《维罗尔杂志》。1996年9月；70(9): 6370–6377.
CD40配体功能的短暂颠覆降低了小鼠肝和肺组织中对腺病毒载体的免疫反应。
美国费城宾夕法尼亚大学健康系统人类基因治疗研究所。
摘要
由于破坏性的宿主免疫反应，第一代腺病毒载体在慢性病基因治疗中的应用有限。重要的免疫效应物包括CD8+T细胞，其介导靶细胞破坏和清除转基因表达，以及B细胞，其产生中和抗体，阻止载体的有效再给药。以往的研究表明，病毒衣壳蛋白激活CD4+T细胞是充分实现CD8+T细胞和B细胞效应功能所必需的。本文提出了一种通过腺病毒载体传递到小鼠肝和肺组织防止CD4+T细胞激活的策略，该策略基于通过CD40配体与CD40相互作用干扰T细胞启动。腺病毒转基因表达在CD40配体（CD40L）基因缺陷小鼠中得到稳定，并且没有产生腺病毒的中和抗体，因此可以有效地重新给药载体。腺病毒载体介导的基因转移时，将CD40L抗体注入动物体内，暂时阻断T细胞活化，从而稳定转基因表达并减少中和抗体的产生，从而允许再次给药载体。体外T细胞试验表明，CD4+T细胞的初级激活受阻是导致缺乏B细胞和细胞毒性T细胞依赖性反应的原因。这表明了一种提高腺病毒载体潜力的策略，该策略基于在载体给药时给药CD40L抗体。
全文
本文全文可作为PDF格式（130万）。
选定的引用
这些参考文献在PubMed中。这可能不是本文的完整参考文献列表。
- Allen RC、Armitage RJ、Conley ME、Rosenblatt H、Jenkins NA、Copeland NG、Bedell MA、Edelhoff S、Disteche CM、Simoneaux DK等。导致X连锁高IgM综合征的CD40配体基因缺陷。科学。1993年2月12日；259(5097):990–993.[公共医学][谷歌学者]
- Aruffo A、Farrington M、Hollenbaugh D、Li X、Milatovich A、Nonoyama S、Bajorath J、Grosmaire LS、Stenkamp R、Neubauer M等。X连锁高IgM综合征患者活化T细胞中的CD40配体gp39有缺陷。单元格。1993年1月29日；72(2):291–300.[公共医学][谷歌学者]
- Dai Y、Schwarz EM、Gu D、Zhang WW、Sarvetnick N、Verma IM。对含有因子IX基因的腺病毒载体的细胞和体液免疫反应：因子IX和载体抗原的耐受性允许长期表达。美国国家科学院院刊。1995年2月28日；92(5):1401–1405. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- DiSanto JP、Bonnefoy JY、Gauchat JF、Fischer A、de Saint Basile G.高IgM x连锁免疫缺陷CD40配体突变。自然。1993年2月11日；361(6412):541–543.[公共医学][谷歌学者]
- Durie FH、Fava RA、Foy TM、Aruffo A、Ledbetter JA、Noelle RJ。抗CD40配体gp39抗体预防胶原蛋白诱导的关节炎。科学。1993年9月3日；261(5126):1328–1330.[公共医学][谷歌学者]
- Durie FH、Foy TM、Masters SR、Laman JD、Noelle RJ。CD40在体液和细胞介导免疫调节中的作用。今日免疫学。1994年9月；15(9):406–411.[公共医学][谷歌学者]
- Engelhardt JF，Ye X，Doranz B，Wilson JM。重组腺病毒中E2A的消融可提高转基因的持久性并降低小鼠肝脏的炎症反应。美国国家科学院院刊。1994年6月21日；91(13):6196–6200. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- Fang B、Eisensmith RC、Wang H、Kay MA、Cross RE、Landen CN、Gordon G、Bellinger DA、Read MS、Hu PC等。血友病B的基因治疗：宿主免疫抑制延长腺病毒介导的因子IX表达的治疗效果。Hum基因治疗。1995年8月；6(8):1039–1044.[公共医学][谷歌学者]
- Foy TM、Laman JD、Ledbetter JA、Aruffo A、Claassen E、Noelle RJ。gp39-CD40相互作用对生发中心的形成和B细胞记忆的发展至关重要。《实验医学杂志》。1994年7月1日；180(1):157–163. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- Grewal IS、Xu J、Flavell RA。缺乏CD40配体的小鼠抗原特异性T细胞启动障碍。自然。1995年12月7日；378(6557):617–620.[公共医学][谷歌学者]
- Jenkins MK。T细胞协同刺激的起起落落。免疫。1994年9月；1(6):443–446.[公共医学][谷歌学者]
- Kawabe T、Naka T、Yoshida K、Tanaka T、Fujiwara H、Suematsu S、Yoshinda N、Kishimoto T、Kikutani H。CD40缺陷小鼠的免疫反应：免疫球蛋白类转换受损和生发中心形成。免疫。1994年6月；1(3):167–178.[公共医学][谷歌学者]
- Kay MA、Holterman AX、Meuse L、Gown A、Ochs HD、Linsley PS、Wilson CB。CTLA4Ig给药后小鼠的长期肝腺病毒介导的基因表达。自然遗传学。1995年10月；11(2):191–197.[公共医学][谷歌学者]
- Korthäuer U、Graf D、Mages HW、Brière F、Padayachee M、Malcolm S、Ugazio AG、Notarangelo LD、Levinsky RJ、Kroczek RA。T细胞CD40配体的缺陷表达导致X连锁免疫缺陷伴高IgM。自然。1993年2月11日；361(6412):539–541.[公共医学][谷歌学者]
- Li Q，Kay MA，Finegold M，Stratford-Perricaudet LD，Woo SL.重组腺病毒载体用于肝基因治疗的评估。人类基因治疗。1993年8月；4(4):403–409.[公共医学][谷歌学者]
- Renshaw BR、Fanslow WC、3rd、Armitage RJ、Campbell KA、Liggitt D、Wright B、Davison BL、Maliszewski CR。CD40配体缺乏小鼠的体液免疫反应。《实验医学杂志》。1994年11月1日；180(5):1889–1900. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- Rosenfeld MA、Yoshimura K、Trapnell BC、Yoneyama K、Rosenthal ER、Dalemans W、Fukayama M、Bargon J、Stier LE、Stratford-Perricaudet L等。人体囊性纤维化跨膜电导调节基因向气道上皮的体内转移。单元格。1992年1月10日；68(1):143–155.[公共医学][谷歌学者]
- Stout RD、Suttles J、Xu J、Grewal IS、Flavell RA。CD40配体缺乏小鼠T细胞介导的巨噬细胞活化受损。免疫学杂志。1996年1月1日；156(1):8–11.[公共医学][谷歌学者]
- Tivol EA、Borriello F、Schweitzer AN、Lynch WP、Bluestone JA、Sharpe AH。CTLA-4的缺失导致大量淋巴增殖和致命的多器官组织破坏，揭示了CTLA-4具有重要的负调控作用。免疫。1995年11月；三(5):541–547.[公共医学][谷歌学者]
- van Essen D、Kikutani H、Gray D.CD40配体转导的T细胞共同刺激辅助功能的发育。自然。1995年12月7日；378(6557):620–623.[公共医学][谷歌学者]
- Van Ginkel FW、Liu C、Simecka JW、Dong JY、Greenway T、Frizzell RA、Kiyono H、McGhee JR、Pascual DW。腺病毒载体气管内基因递送诱导腺病毒和β-半乳糖苷酶的全身IgG和粘膜IgA抗体升高。人类基因治疗。1995年7月；6(7):895–903.[公共医学][谷歌学者]
- Waterhouse P、Penninger JM、Timms E、Wakeham A、Shahinian A、Lee KP、Thompson CB、Griesser H、Mak TW。Ctla-4缺乏小鼠早期致死性淋巴增殖性疾病。科学。1995年11月10日；270(5238):985–988.[公共医学][谷歌学者]
- Xu J、Foy TM、Laman JD、Elliott EA、Dunn JJ、Waldschmidt TJ、Elsemore J、Noelle RJ、Flavell RA。CD40配体缺乏的小鼠。免疫。1994年8月；1(5):423–431.[公共医学][谷歌学者]
- Yang Y，Ertl HC，Wilson JM。MHCⅠ类限制性细胞毒性T淋巴细胞对病毒抗原的杀伤作用，可破坏感染E1缺失重组腺病毒小鼠的肝细胞。免疫。1994年8月；1(5):433–442.[公共医学][谷歌学者]
- Yang Y，Greenough K，Wilson JM。瞬时免疫阻断可防止重组腺病毒中和抗体的形成，并允许重复基因转移到小鼠肝脏。基因疗法。1996年5月；三(5):412–420.[公共医学][谷歌学者]
- Yang Y，Li Q，Ertl HC，Wilson JM。对病毒抗原的细胞和体液免疫反应为使用重组腺病毒进行肺部定向基因治疗创造了障碍。《维罗尔杂志》。1995年4月；69(4):2004–2015. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- Yang Y，Nunes FA，Berencsi K，Furth EE，Gönczöl E，Wilson JM。对病毒抗原的细胞免疫限制了E1缺失腺病毒用于基因治疗。美国国家科学院院刊。1994年5月10日；91(10):4407–4411. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- Yang Y，Nunes FA，Berencsi K，Gönczöl E，Engelhardt JF，Wilson JM。重组腺病毒中E2a的失活提高了囊性纤维化基因治疗的前景。自然遗传学。1994年7月；7(3):362–369.[公共医学][谷歌学者]
- Yang Y，Trinchieri G，Wilson JM。重组IL-12可防止重组腺病毒阻断IgA抗体的形成，并允许对小鼠肺进行重复基因治疗。自然医学。1995年9月；1(9):890–893.[公共医学][谷歌学者]
- Yang Y，Xiang Z，Ertl HC，Wilson JM。干扰素γ上调I类主要组织相容性复合物抗原对于T细胞介导的体内消除重组腺病毒感染的肝细胞是必要的。美国国家科学院院刊。1995年8月1日；92(16):7257–7261. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- Yei S、Mittereder N、Tang K、O'Sullivan C、Trannell BC。腺病毒介导的基因转移治疗囊性纤维化：肺部重复体内载体给药的定量评估。基因疗法。1994年5月；1(3):192–200.[公共医学][谷歌学者]
- Zsengeller ZK、Wert SE、Hull WM、Hu X、Yei S、Trannell BC、Whitsett JA。复制缺陷型腺病毒介导的基因转移在免疫缺陷（nu/nu）小鼠肺部的持久性。人类基因治疗。1995年4月；6(4):457–467.[公共医学][谷歌学者]
文章来自病毒学杂志由以下人员提供美国微生物学会（ASM）
