乳腺基底样III级浸润性导管癌：转移模式和长期生存率
,
1,2 ,1 ,三 ,4 ,三 ,5 ,6和1,7 劳拉·富尔福德
1突破性乳腺癌研究中心，英国伦敦富勒姆路癌症研究所，SW3 6JB
2路德维希癌症研究所，91 Riding House Street，London W1W 7BS，UK
豪尔赫·雷斯·菲略
1突破性乳腺癌研究中心，英国伦敦富勒姆路癌症研究所，SW3 6JB
肯·莱德
三Hedley Atkins/皇家癌症研究基金会乳腺病理实验室，盖伊医院，伦敦，SE1 9RT，英国
克里斯·琼斯
4英国SW3 6JB伦敦富勒姆路癌症研究所
谢丽尔·吉列
三Hedley Atkins/帝国癌症研究基金乳腺病理学实验室，盖伊医院，伦敦，SE1 9RT，英国
安德鲁·汉比
5英国利兹LS9 7TF利兹贝克特街圣詹姆斯大学医院转交利兹大学病理学学术部
道格拉斯·伊斯顿
6英国剑桥大学沃茨堤道奇威斯研究实验室癌症研究运动遗传流行病学室
苏尼尔·拉哈尼
1突破性乳腺癌研究中心，英国伦敦富勒姆路癌症研究所，SW3 6JB
7昆士兰大学医学院分子和细胞病理学与昆士兰医学研究所，澳大利亚布里斯班赫斯顿赫斯顿路300号，邮编：4006
1突破性乳腺癌研究中心，英国伦敦富勒姆路癌症研究所，SW3 6JB
2路德维希癌症研究所，英国伦敦里丁豪斯街91号W1W 7BS
三Hedley Atkins/皇家癌症研究基金会乳腺病理实验室，盖伊医院，伦敦，SE1 9RT，英国
4英国SW3 6JB伦敦富勒姆路癌症研究所
5英国利兹LS9 7TF利兹贝克特街圣詹姆斯大学医院转交利兹大学病理学学术部
6英国剑桥大学沃茨堤道奇威斯研究实验室癌症研究运动遗传流行病学室
7昆士兰大学医学院分子和细胞病理学与昆士兰医学研究所，澳大利亚布里斯班赫斯顿赫斯顿路300号，邮编：4006
通讯作者。 2006年10月6日收到；2006年11月14日要求的修订；2006年12月8日修订；2007年1月11日接受。
版权©2007 Fulford等人。；被许可方BioMed Central Ltd。 摘要
介绍
细胞角蛋白（CK）14是在正常肌上皮/基底细胞中表达的几种标志物之一，也在一定比例的乳腺癌中表达。以前的研究表明，这种“基础”标记物的表达预示着不同的生物学行为，与其他癌症相比，肺和脑转移更频繁，预后较差。
方法
我们对443例III级浸润性导管癌进行了CK14免疫组化，并延长了临床随访（平均116个月），我们将CK14免疫阳性（基底样表型）与临床病理标准相关联。
结果
443例肿瘤中有88例（20%）显示CK14表达。CK14阳性肿瘤更可能是雌激素受体阴性肿瘤(第页<0.0001）和腋窝淋巴结阴性(第页=0.001）。CK14阳性病例发生较少的骨和肝转移（危险比[HR]0.49，第页=0.01和HR 0.53，第页分别=0.035），但更常见的脑转移（HR 1.92，第页= 0.051). 在无转移性疾病的患者中，CK14阳性患者的无病生存率显著高于CK14阴性患者（HR 0.65，第页= 0.005). 然而，在转移性疾病患者中，CK14阳性与较差的预后相关（HR 1.84，第页=0.001）。CK14阳性和阴性患者的5年总生存率相似（分别为60%和59%），但CK14阳性患者的长期生存率更好（HR 0.69，第页= 0.02).
结论
这些结果表明，基底样肿瘤的生物学行为与其他肿瘤不同，具有明显的转移扩散模式。与其他III级肿瘤相比，基底样肿瘤似乎具有相对较好的长期生存率，但转移后的生存率较差。
介绍
乳腺癌是一种常见但非常多样化的疾病，具有相当大的生存异质性[1-5]. 目前的一个挑战是寻找更好的方法来识别和分类具有不同生物行为或对特定治疗反应性的肿瘤组。表达谱分析正在重塑我们对乳腺癌的理解，并为现代乳腺癌分类提供了一个工作模型[6-8]. 这些开创性研究系统地鉴定了一组乳腺肿瘤，其特征是正常乳腺基底/肌上皮细胞中正常表达的基因的表达，包括高分子量细胞角蛋白（CKs）和P-钙粘蛋白（P-cadherin）[6-10]. 这些发现证实并扩展了早在1967年就首次描述的概念[11]尤其是过去十年所描述的[12]常规组织病理学和免疫组织化学检查。研究表明，虽然大多数乳腺肿瘤表现出纯粹的管腔表型，但少数导管肿瘤（4%至22%）会表现出超微结构特征，并共同表达正常乳腺外肌上皮或基底区的标志物[11-35].
形态学上，这些肿瘤主要是高级别的[9,19,23-26,29,35]更常见的表现为髓样特征[30,31]和化塑性元素[19,20,32,33,36-39]（图). 免疫组织化学上，它们主要是雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）和C-erb B2受体（HER2）阴性[19,22,24,25,32]. 这些特征在生殖系患者的肿瘤中也占主导地位巴西航空公司1（乳腺癌1，早发）突变[40,41]. 最近的研究表明，家族性乳腺和/或卵巢肿瘤患者的“基础”标记物阳性染色强烈预示着携带巴西航空公司1突变[27,34,41]; 然而，有几条证据表明，散发性基底样导管癌并不隐匿巴西航空公司1体细胞突变[42].
基底部肿瘤的组织学表现和CK14表达模式。（a）基底部乳腺癌的典型组织学表现（苏木精和伊红）。（b）CK14表达：几乎每个肿瘤细胞中都有基底角蛋白表达的基底肿瘤（弥散染色模式）。（c）另一个基底部肿瘤，只有少数肿瘤细胞表现出表达（局部染色模式）。
尽管有这些形态学、免疫组织化学和分子特征，但目前的常规诊断实践并不能单独识别这些肿瘤，并且处理方法与其他分级和分期匹配的乳腺肿瘤相同。然而，重要的是，有证据表明这些肿瘤具有转移性播散模式和临床行为，与未显示基础标记物表达的可比导管癌不同。津田等. [19]和希克斯等. [43]据报道，与CK14、平滑肌肌动蛋白或S100蛋白表达定义的肌上皮表型相关的肺和脑转移发生率较高。此外，基于人群的回顾性研究表明，与具有管腔表型的肿瘤相比，表达这些基础标记的肿瘤具有更具侵略性的临床行为，并且“基础”状态可能是一个独立的预后因素。相比之下，我们的机构进行了比较基因组杂交（CGH）分析[28]86例无特殊类型（IDC-NST）的浸润性导管癌（50%CK14阳性，分期和年龄相匹配）均为III级，并不表明基底样（CK14阳性）肿瘤的预后较差。相反，CGH分析显示，与其他III级组和预后相对较差的基底样亚组相比，基底样III级肿瘤的不同亚组在延长临床随访（>10年）后表现出相对良好的预后。事实上，与“泛级别”研究相比，CK14阳性肿瘤的总体结果似乎比该组其他肿瘤要好[28].
为了进一步研究这些观察结果，并探讨以下假设：基底样肿瘤在生物学上与其他导管癌不同，并且它们本身可能有不同的亚群，我们评估了一个大的III级IDC-NST队列中CK14的表达，并将其与长期生存率和转移性疾病模式相关联。
材料和方法
1975年至1991年间诊断的470例III级IDC-NST患者来自Hedley Atkins/皇家癌症研究基金会盖伊医院乳腺病理实验室（英国伦敦）的患者数据库，所有病例均在该实验室进行处理。根据改良的Bloom和Richardson系统对肿瘤进行分级[2]并且之前已经发布过[44]. 如前所述，对CK14的单个肿瘤块进行免疫组织化学[28,29]. 简单地说，在pH 6.0下进行2分钟的压力烹饪，用于CK14克隆LL002（1:50）的抗原检索（BioGenex Inc.，加利福尼亚州圣拉蒙，美国）。在回顾中，443例患者含有肿瘤。
CK14的表达由两位病理学家（LGF和JSR-F）独立评估。如果认为至少1%的真正侵袭性肿瘤细胞表达CK标记物，则肿瘤被指定为CK14阳性。根据我们以前的经验[28,29]Laakso最近证明了这一点等. [25,26]很明显，虽然在一些肿瘤中几乎每个细胞都表达基础标记物（本例中为CK14），但其他肿瘤中可能显示局部或可变百分比的阳性细胞（图). 因此，我们将CK14阳性肿瘤细分为表现出“弥漫性表达”的肿瘤（定义为90%以上的肿瘤细胞呈阳性；图)以及那些显示“局部表达”的细胞（1%至90%的细胞呈阳性；图). 观察者之间的差异在多头显微镜上得到解决。为了便于阅读，CK14阳性肿瘤在下文中称为“基底”，CK14阴性肿瘤称为“非基底”。98%、98%、93%和100%的患者可获得肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、ER和初级治疗的数据。1975年至1991年期间，随着新试剂的出现，ER测量方法发生了变化。最初，通过胞浆配体结合分析确定ER状态[45]，然后被雅培酶免疫分析（EIA）取代（美国伊利诺伊州雅培公园雅培实验室）[46]. 在转入后一种方法之前，在配体结合试验和EIA之间进行了成功的比较研究。
在分析时，所有ER数据均记录在前瞻性采集和验证的临床病理数据库中。所有病例都有完整的临床随访数据，包括转移性疾病的部位。
统计分析
CK14免疫反应性与临床病理参数之间的关系，包括肿瘤大小（根据TMN[肿瘤-肿瘤间转移]分期定义，5第个版本），肿瘤分级（修改的Bloom-Richardson分级）[2]采用Fisher精确检验或χ2根据需要进行测试。使用t吨测试。
对总生存率（OS）、无病生存率（DFS）、特定部位转移的生存率以及首次复发至死亡的时间进行生存分析。DFS被定义为任何类型复发、远处转移或任何原因死亡的时间。使用Kaplan-Meier方法计算生存曲线。使用对数秩检验对各组之间的存活率差异进行检验，并将其表示为危险比（HRs），使用Cox回归进行估计。Cox回归分析也用于评估预后因素对DFS、OS和复发生存率的任何独立影响。重要因素第页生存分析中小于0.05的值以及CK14作为主要利益因素被纳入回归分析。所有测试都是双尾的，在适当的情况下给出了95%的置信区间。所有分析均使用Stata（美国德克萨斯州StataCorp LP 7.0版）进行。
结果
临床病理特征的分布详见表简单地说，诊断时的年龄在21至85岁之间（平均53.2岁）。57%的肿瘤有腋窝淋巴结转移，46%为ER阳性。52%的病例没有接受任何形式的辅助治疗。随访时间为3.2至333.5个月，平均随访116.4个月。
表1
470例非特殊类型III级浸润性导管癌的临床病理特征
| 参数 | 编号 |
| 年龄（年） | |
| 范围 | 21–85（平均53.2） |
| <35 | 36 (8%) |
| 35–50 | 142 (32%) |
| 51–65 | 189 (43%) |
| >65 | 76 (17%) |
| 更年期状态 | |
| 绝经前 | 175 (40%) |
| 围绝经期 | 64 (15%) |
| 绝经后 | 195 (45%) |
| 未知 | 9 |
| 肿瘤大小 | |
| 范围 | 0.5–10.5厘米（平均3.4厘米） |
| 第1页 | 27 (6%) |
| 第2页 | 313 (72%) |
| 第3页 | 93 (21%) |
| 腋窝节点 | |
| 积极的 | 251 (57%) |
| 否定 | 184 (42%) |
| 雌激素受体 | |
| 积极的 | 191 (46%) |
| 否定 | 222（54%） |
| 无法使用的 | 30 |
| 手术管理 | |
| 无 | 2 (1%) |
| 乳房切除术 | 318 (72%) |
| 肿瘤切除术 | 123（28%） |
| 助剂处理 | |
| 无 | 229 (52%) |
| 他莫昔芬/卵巢扁桃体 | 103 (22%) |
| 化疗和三苯氧胺 | 5 (1%) |
| 化疗 | 112 (25%) |
| 随访时间（月） | 3.2–333.5（平均116.4） |
整个队列中的OS和DFS
潜在预后因素与OS、DFS和首次复发生存率的关系如表所示正如预期的那样，OS和无复发生存率与腋窝淋巴结转移呈负相关(第页<0.0001）和原发肿瘤大小(第页= 0.003). 诊断时35岁以下或65岁以上女性肿瘤的OS和DFS较35至65岁女性差(第页=0.002和第页分别为0.01）。ER和PR阴性肿瘤首次复发后的生存率明显较低（HR 2.10，第页<0.0001，HR 1.51，第页分别为0.005）。这些特征与此类III级乳腺肿瘤的随访结果完全一致。
表2
| 参数 | 总体生存率 | 无病生存 | 复发生存率 |
|
|
| 5年 | 危害比（95%CI） | 第页价值 | 5年 | 危害比（95%CI） | 第页价值 | 危害比（95%CI） | 第页价值 |
| 腋窝转移 | | | | | | | | |
| 不 | 71% | 1 | <0.0001 | 65% | 1 | <0.0001 | 1 | 0.32 |
| 是的 | 51% | 1.83 (1.44–2.33) | | 41% | 1.83（1.45–2.32） | | 1.17 (0.86–1.57) | |
| 肿瘤大小 | | | | | | | | |
| 第1页 | 89% | 1 | 0.002 | 70% | 1 | 0.0005 | 1 | 0.26 |
| 第2页 | 61% | 1.54 (0.92–2.62) | | 54% | 1.49 (0.90–2.48) | | 1.09 (0.60–1.96) | |
| 第3页 | 46% | 2.18（1.25–3.82） | | 35% | 2.20 (1.28–3.79) | | 1.29 (0.69–2.41) | |
| 急诊室 | | | | | | | | |
| 积极的 | 64% | 1 | 0.68 | 52% | 1 | 0.74 | 1 | <0.0001 |
| 否定 | 52% | 1.05 (0.83–1.33) | | 48% | 0.96 (0.76–1.21) | | 2.1 (1.59–2.79) | |
| 公共关系 | | | | | | | | |
| 积极的 | 64% | 1 | 0.82 | 49% | 1 | 0.55 | 1 | 0.005 |
| 否定 | 56% | 1.03 (0.80–1.33) | | 52% | 0.93 (0.72–1.19) | | 1.51 (1.13–2.02) | |
| 年龄（年） | | | | | | | | |
| <35 | 53% | 1 | 0.002 | 39% | 1 | 0.01 | 1 | 0.96 |
| 35–50 | 58% | 0.90 (0.57–1.41) | | 50% | 0.99 (0.63–1.55) | | 0.89 (0.57–1.39) | |
| 50–65 | 64% | 0.81 (0.52–1.26) | | 57% | 0.85（0.55–1.31） | | 0.89 (0.57–1.38) | |
| >65 | 54% | 1.44 (0.90–2.30) | | 44% | 1.39 (0.87–2.23) | | 0.89 (0.52–1.50) | |
| CK14型 | | | | | | | | |
| 否定 | 59% | 1 | 0.02 | 49% | 1 | 0.005 | 1 | 0.001 |
| 积极的 | 60% | 0.69（0.50–0.94） | | 56% | 0.65 (0.48–0.88) | | 1.84 (1.27–2.65) | |
| CK14图案 | | | | | | | | |
| 否定 | 59% | 1 | 0.005 | 49% | 1 | 0.003 | 1 | 0.002 |
| 焦点的 | 50% | 0.92 (0.65–1.28) | | 48% | 0.83 (0.59–1.16) | | 2.31 (1.54–3.45) | |
| 弥漫的 | 88% | 0.31（0.15–0.63） | | 79% | 0.32 (0.17–0.63) | | 0.84 (0.35–2.06) | |
CK14表达
在443例患者中，88例（20%）显示CK14表达，被认为是“基底”肿瘤。与其他III级肿瘤相比，它们发生的年龄稍小，但明显较年轻（平均49.9岁，而53.9岁，第页= 0.0065; 表). 他们更有可能是ER和PR阴性（优势比[OR]10.9，第页<0.0001，或11.9，第页分别<0.0001），腋窝淋巴结转移的可能性较小（OR 0.44，第页= 0.0023). 与肿瘤大小或绝经状态无明显相关性。
表3
| 参数 | 基础 | 非碱性 | 调整后的赔率 | 第页价值 |
| 雌激素受体 | | | | |
| 积极的 | 8（9%） | 183 (52%) | | <0.0001 |
| 否定 | 72 (81%) | 150 (42%) | 10.9 (5.08–23.2) | |
| 孕酮受体 | | | | |
| 积极的 | 4 (5%) | 122 (33%) | | <0.0001 |
| 否定 | 75 (85%) | 206 (58%) | 11.9 (4.2–33.6) | |
| 腋窝节点 | | | | |
| 积极的 | 37 (42%) | 214（60%） | | 0.0023 |
| 否定 | 49 (55%) | 135 (38%) | 0.44 (0.27–0.72) | |
| 肿瘤大小 | | | | |
| 第1页 | 5 (6%) | 22 (6%) | 1 | 0.92 |
| 第2页 | 66 (75%) | 247 (70%) | 1.41 (0.50–3.97) | |
| 第3页 | 17 (19%) | 76 (21%) | 1.19 (0.38–3.7) | |
| 更年期状态 | | | | |
| 绝经前 | 42 (47%) | 133 (37%) | 1 | |
| 围绝经期 | 15 (17%) | 49 (14%) | 1.91 (0.71–5.19) | |
| 绝经后 | 33（38%） | 164 (46%) | 1.31 (3.80) | |
| 平均年龄（年） | 49.9（东南1.30） | 53.9（东南0.65） | | 0.0065 |
基本表型和对生存的影响
基底部肿瘤的OS和DFS明显优于非基底部肿瘤（HR 0.69，第页=0.02，HR 0.65，第页分别=0.005；表，图). 在诊断后的前5年，基础和非基础患者的DFS相似（基础患者为56%，非基础患者为49%），但随后出现差异（52%对10年时的38%）。同样，前5年的OS几乎相同（60%对59%），但随后出现差异，基底部肿瘤患者的生存期显著延长（10年生存率为54%对43%）。当分析仅限于ER阴性肿瘤时，生存率差异仍然存在（HR 0.62，第页=0.01，对于OS；HR 0.63，第页=0.01，对于DFS）。在调整年龄、肿瘤大小和淋巴结转移后，基础病例的DFS仍显著好转（HR 0.72，第页=0.05）但对OS的影响不再显著（HR 0.78，第页= 0.14; 表).
基底部与非基底部肿瘤的长期生存率。（a-c）基底（虚线）与非基底（实线）肿瘤的Kaplan-Meier生存曲线。（a）总体生存率，（b）无病生存期，以及（c）转移生存。（d-f）弥漫性基底部（短划线）、局灶性基底部肿瘤（长划线）和非基底部肿瘤的Kaplan-Meier生存曲线。（d）总体生存率，（e）无病生存期，以及（f）转移生存。
表4
| | 总体生存率 | 无病生存 |
| 预后因素 | 水平 | 危害比（95%CI） | 第页价值 | 危害比（95%CI） | 第页价值 |
|
| 基础 | CK14阳性 | 0.78 (0.56–1.08) | 0.14 | 0.72 (0.52–0.99) | 0.05 |
| 年龄组（年） | <35 | 1 | 0.0005 | 1 | 0.005 |
| 35–49 | 0.86（0.54–1.37） | | 0.96 (0.60–1.52) | |
| 50–64 | 0.77 (0.49–1.22) | | 0.80 (0.51–1.26) | |
| 65+ | 1.50（0.91–2.46） | | 1.43 (0.87–2.36) | |
| 肿瘤大小 | 第1页 | 1 | 0.052 | 1 | 0.042 |
| 第2页 | 1.45 (0.84–2.48) | | 1.40 (0.83–2.36) | |
| 第3页 | 1.87 (1.06–3.31) | | 1.92（1.10–3.33） | |
| 淋巴结转移 | 积极的 | 1.83 (1.42–2.35) | <0.0001 | 1.81 (1.42–2.32) | <0.0001 |
重要的是，仅考虑复发的乳腺肿瘤，基础标记物的表达与预后显著较差相关。基底部肿瘤首次复发后的生存期明显缩短（HR 1.84，第页= 0.001; 图). 有趣的是，大多数基底部肿瘤患者的复发发生在随访的前5年。
CK14表达模式
在88例基础病例中，24例（27%）属于弥漫染色类型，其余64例（73%）表现为局灶性CK14表达（其中一半肿瘤细胞表达低于50%，其余在50%至90%之间）。OS和DFS的弥漫染色效果明显好于CK14局部染色(第页=0.012和第页分别为0.02）。局灶阳性肿瘤的OS和DFS与非基底部肿瘤相似，而弥漫染色的预后明显更好（图). 转移存活率在染色模式上没有差异(第页=0.14），但这种比较的效果非常有限，因为扩散染色组只有9次复发（图). 统计分析显示，显示两种不同染色模式的肿瘤在激素状态、肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、绝经状态、年龄或局部复发方面没有差异（数据未显示）。
治疗效果
因为这些肿瘤可追溯到20世纪70年代，所以治疗方法有很大差异。一些患者接受了三苯氧胺和/或化疗，而大多数患者没有接受当时标准的全身治疗。为了研究基底部肿瘤生存率的差异是否与引入辅助治疗有关，我们还分析了229名未接受辅助化疗、激素治疗或卵巢切除的患者。在这个亚群中，基底肿瘤(n个=52，23%）仍与OS显著改善相关（HR 0.50，第页=0.018）和DFS（HR 0.48，第页= 0.001); 然而，这种影响并不独立于淋巴结状态，因为基底部肿瘤在表现上往往是淋巴结阴性的。这些HR大于整个队列的HR（交互作用测试，第页=0.01（对于OS和第页=0.017（对于DFS）。在接受辅助激素治疗的患者中，基底部肿瘤患者的生存率较低（HR 1.76，95%可信区间0.94至3.29）。这可能反映了基础标志物和激素受体的表达与激素治疗对受体阳性乳腺癌患者生存的影响之间的负相关。
基底部肿瘤和转移部位
基底部和非基底部肿瘤向特定部位转移的发展存在明显差异（表). 基底部肿瘤发展成骨的可能性显著降低(第页=0.01）或肝脏(第页=0.035）转移或涉及非区域淋巴结(第页=0.008），但更有可能发生脑转移(第页= 0.051). 两组之间的肺和胸膜转移率无差异。
表5
“基底”与“非基底”肿瘤的转移数量和部位以及转移发生的时间
| 转移部位 | 编号 | 5年无转移比例 | 危险比 | 第页价值 |
|
|
| 基础 | 非碱性 | 基础 | 非碱性 | （95%置信区间） | |
| 所有站点 | | | | | | |
| 不 | 51 | 169 | 59% | 55% | 0.65 (0.48–0.88) | 0.005 |
| 是的 | 37 | 186 | | | | |
| 骨骼 | | | | | | |
| 不 | 74 | 245 | 85% | 73% | 0.49 (0.28–0.86) | 0.01 |
| 是的 | 14 | 109 | | | | |
| 肝脏 | | | | | | |
| 不 | 76 | 265 | 86% | 77% | 0.53 (0.29–0.97) | 0.035 |
| 是的 | 12 | 89 | | | | |
| 大脑 | | | | | | |
| 不 | 75 | 327 | 85% | 93% | 1.92 (0.27–1.01) | 0.051 |
| 是的 | 13 | 27 | | | | |
| 肺/胸膜 | | | | | | |
| 不 | 65 | 261 | 73% | 77% | 0.92（0.58–1.46） | 0.72 |
| 是的 | 23 | 93 | | | | |
| 皮肤 | | | | | | |
| 不 | 79 | 316 | 87% | 90% | 0.94 (0.45–1.95) | 0.87 |
| 是的 | 9 | 38 | | | | |
| 心包/纵隔 | | | | | | |
| 不 | 84 | 342 | 94% | 97% | 1.23 (0.39–3.83) | 0.72 |
| 是的 | 4 | 12 | | | | |
| 节点（非区域） | | | | | | |
| 不 | 83 | 293 | 93% | 84% | 0.31（0.13–0.78） | 0.008 |
| 是的 | 5 | 61 | | | | |
讨论
这些数据与最近发表的许多数据形成对比，这些数据显示基底部肿瘤的预后完全较差[7,8,10,17,33]. 与以往的泛谱研究不同，本研究的目的是观察“基础”表型对III级IDC-NST患者长期预后的影响，该亚组是一个传统上预后较差的亚组。我们特别选择了一组历史上诊断为III级导管癌的病例，不包括任何特殊亚型，如化生性乳腺癌或髓样癌，因为这是大多数基础病例出现的肿瘤组[5].
围绕基础肿瘤概念的术语和定义存在争议，临床研究中使用了大量不同的标记物和定义来识别病例。尼尔森及其同事[22]提出了基于ER、HER2、CK5/6和EGFR（表皮生长因子受体）表达的定义；然而，即使是这个定义也没有显示出与微阵列数据的完美相关性。事实上，没有公认的黄金标准来评估任何签名（例如，在最近的一项研究中[9]cDNA微阵列分类为HER2的肿瘤中，只有80%在免疫组化水平上过度表达HER2）。鉴于目前尚无共识术语或国际公认的基底样肿瘤定义（形态学或免疫表型），我们在本研究中仅使用CK14来识别基底肿瘤。我们选择单一标记物的原因是实用的：（a）从这个独特的患者队列中获得的材料有限，（b）CK14是一个标记物，我们对其有相当丰富的经验，并构成了之前实验室研究的基础[28,29,36]. 此外，已经证明CK14的表达与其他“基础”标记物密切相关，并且它确定的基础肿瘤比例与其他研究者的相似（例如，CK5/6、CK17和P-钙粘蛋白）[21-26,32,33,35].
我们的结果突出了CK14表达所确定的基底部肿瘤的几个重要特征。与其他III级肿瘤相比，它们更可能是ER阴性，腋窝淋巴结阳性的可能性较小。它们显示骨和肝的转移率较低，但脑转移率较高。在诊断后的前5年，无复发生存率和OS似乎与其他III级肿瘤相似，但其随后的预后要好得多。鉴于在本研究中，我们仅比较了III级肿瘤，HER2的基底样表型和3+表达在该组中更为普遍，但呈负相关[9,22,39,47]，非基底细胞样肿瘤可能包括HER2扩增肿瘤的高发病率[47]据报道具有攻击性临床行为。进一步研究直接比较基底样和HER2表型对III级导管癌患者生存率的影响是有必要的，但不在本研究范围内。基底部肿瘤的复发模式，几乎所有复发都发生在前5年，也不同于非基底部肿瘤，后者的晚期复发是公认的。先前的研究表明，与I、II和III级基底角蛋白阴性乳腺肿瘤相比，基底部肿瘤的预后通常很差，其中许多研究的中位随访时间比我们的患者队列短[7,8,10,17,32,33]. 这些观察结果并不一定与本研究不一致，因为我们的研究确实表明基底部肿瘤患者在最初5年的随访中生存率很低。
研究结果表明，基底癌存在两个亚组：一组表现出早期复发和侵袭性临床过程，另一组表现为尽管传统上预后指标较差，但不会复发。这与我们之前CGH分析的结果一致[28]这是在本研究中检测的肿瘤子集上进行的，并且能够根据其分子遗传改变和预后将基底部肿瘤分为两组。
我们发现，传统的临床病理参数无法区分“好”和“坏”基底部肿瘤。此外，我们发现没有与基础表型相关的特定形态特征[36]如中央瘢痕、高有丝分裂率、推进生长模式或坏死等，基底层好与坏的病例有显著差异。然而，CK14的表达模式在预后上有明显差异。具有漫射（>90%；图)染色模式似乎主要属于预后良好的肿瘤组。根据基底角蛋白的表达将基底肿瘤分为基底亚型和基底亚型，基底肿瘤的类似亚类化也表明，单纯基底表型的肿瘤预后更好[26].
因为大多数乳腺肿瘤巴西航空公司1种系突变携带者为基础型[27,34,41]，我们的观察结果也与这些女性的预后有关。预后研究巴西航空公司1种系突变携带者一直不一致；基于高危家庭临床测试确定的携带者的研究显示预后相对较好，而基于人群系列测试的研究则显示预后较差[48]. 这种明显的不一致性可以用我们的结果来解释，因为接受临床测试的病例往往会在诊断后的一段时间内发现，而随后的预后良好。
这些概念对患者管理具有重要意义。本研究证实，有一组侵袭性基底部肿瘤目前尚未在常规诊断实践中确定，但其生物学行为与其他III级IDC-NST不同。它们复发早，随后生存期短，明显具有较高的脑转移风险[19,43]. 这些肿瘤可能需要不同的药物（例如，以铂为基础的药物）[49]化疗方案或更积极的治疗方案，并且可能需要在旨在确定新的治疗靶点的实验室研究中具体确定。
从这些结果中也可以清楚地看出，仅表达基础标记物不能用来指示预后不良的肿瘤。事实上，一些预后较好的基底部肿瘤可能需要较少的积极治疗和随访，尽管患者被诊断为三级癌症，但可以放心他们的长期前景。
结论
这项研究表明，将基底部肿瘤确定为一个独特的组具有实际的临床意义。它们相对常见，大约20%的三级IDC-NST患者和大约10%的乳腺肿瘤患者都会发生。在英国，每年约有50000例新的乳腺肿瘤被诊断出来，我们可能会遗漏约5000例基础肿瘤，这些肿瘤具有不同但复杂的预后影响，并且可能对传统化疗方案产生不同的反应。现在的目标是找到进一步识别、描述和定义“好”和“坏”基础肿瘤的方法，并适当调整管理。此外，这些肿瘤可能为新的治疗方案表达不同的靶点，研究计划应牢记这一点。临床病理学、治疗学和分子遗传学方法几乎肯定都会在这项任务中发挥作用。
缩写
巴西航空公司1=乳腺癌1，早发；CGH=比较基因组杂交；CK=细胞角蛋白；DFS=无病生存率；EIA=酶免疫分析；ER=雌激素受体；HER2=C-erb B2受体；HR=危害比；IDC-NST=无特殊类型的浸润性导管癌；OR=比值比；OS=总生存率；PR=孕酮受体。
作者的贡献
LGF构思了这项研究，分析了免疫组织化学标记物，积累和整理了数据，进行了初步统计分析，监督了统计分析，并起草了手稿。JSR-F分析了免疫组织化学标记物，积累和整理了数据，进行了初步统计分析，并起草了手稿。KR和CEG管理数据。CJ和AH参与了研究设计。DE监督并审查了统计分析。SRL构思了这项研究，监督了统计分析，并起草了手稿。所有作者阅读并批准了最终手稿。
致谢
这项研究得到了突破性乳腺癌研究中心和路德维希癌症研究所的部分支持。在加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华举行的2004年美国和加拿大病理学学会年度会议上，这部原创作品在乳腺癌病理学部分以口头形式发表。
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