当前药物目标。作者手稿；PMC 2007年4月10日发布。
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糖原合成酶激酶-3（GSK3）在精神疾病和治疗干预中的作用
美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学斯帕克斯中心1057精神病学和行为神经生物学系，邮编：35294-0017
*地址：美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学斯帕克斯中心1057号南第七大道1720号精神病学和行为神经生物学系，邮编：35294-0017，电话：205934-7023；传真：205934-3709；电子邮件：ude.bau@epoj 摘要
糖原合成酶激酶-3（GSK3）最近与情绪障碍和精神分裂症以及与这些疾病相关的神经递质系统和治疗有关。GSK3是一种影响广泛的酶，能够磷酸化，从而调节40多种已知底物。调控GSK3的四种机制（磷酸化、蛋白复合物、定位和底物磷酸化）结合起来，对GSK3作用进行底物特异性调控。几个细胞内信号级联汇聚在GSK3上以调节其活性，几个神经递质系统也调节GSK3，包括血清素能系统、多巴胺能系统、胆碱能系统和谷氨酸能系统。由于这些神经递质系统的变化和治疗药物的作用，GSK3与情绪障碍、双相情感障碍和抑郁症以及精神分裂症有关。抑制GSK3可能是情绪稳定剂的一个重要治疗靶点，GSK3的调节可能与精神科其他药物的治疗效果有关。双相情感障碍、抑郁症和精神分裂症患者的GSK3失调可能具有多种影响，可能损害神经可塑性，例如调节神经元结构、神经发生、基因表达和神经元对压力、潜在致命条件的反应能力。部分由于GSK3的这些关键作用及其与情绪障碍和精神分裂症的关联，目前许多研究都致力于鉴定GSK3的新的选择性抑制剂。
关键词：GSK3、双相情感障碍、抑郁症、精神分裂症、Akt、血清素、多巴胺
引言
糖原合成酶激酶-3（GSK3）与精神疾病的关联是一个相对较新的概念，1996年才首次提出。当时发现GSK3是情绪稳定剂锂的靶点[1]，双相情感障碍的主要治疗方法[2]这种疾病也被称为躁郁症。在接下来的十年里，各种类型的研究促成了这样一种假设，即锂对GSK3的抑制对锂的情绪稳定能力有重要贡献[三]. 这些最新发现不仅支持了抑制GSK3是情绪稳定剂的重要治疗靶点这一观点，而且还表明GSK3的调节可能参与了精神科其他药物的治疗效果。因此，越来越多的证据表明，GSK3的失调可能发生在抑郁症、精神分裂症以及双相情感障碍中。神经递质系统参与情绪障碍和精神分裂症的病理生理学，有助于调节大脑中的GSK3，这一证据尤其支持了这些联系体内对证实GSK3与精神疾病之间的联系同样重要的是最近对GSK3功能的研究。这些研究为神经可塑性和功能如何被精神疾病中异常调节的GSK3损害提供了强有力的机制假设。本综述总结并评估了GSK3与精神疾病相关的这些不同发现。
GSK3的规定
调节GSK3活性的主要生理机制是GSK3 N末端丝氨酸的磷酸化（Ser9-GSK3β，主要的脑亚型，或Ser21-GSK3α）。这种丝氨酸磷酸化抑制GSK3的活性，并且可以被几种激酶催化，例如Akt(). 因此，许多激活与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和Akt的顺序激活耦合的受体的生长因子通过增加Akt介导的GSK3调节丝氨酸磷酸化来抑制GSK3活性。如所示，其他重要的细胞内信号传导途径，包括那些激活蛋白激酶A或蛋白激酶C的途径，也会聚集在GSK3上抑制它通过N-末端丝氨酸的磷酸化。GSK3的酪氨酸磷酸化（Tyr216-GSK3β；Tyr279-GSK3α）也有助于以激活方式调节其活性，但介导激酶仍有待明确鉴定，这种修饰可能通过自磷酸化进行，因此其在原位调节GSK3活性方面的重要性仍存在争议[4].
GSK3抑制性丝氨酸磷酸化的调控GSK3β的Ser-9磷酸化抑制其活性。据报道，GSK3β上磷酸化该位点的一些激酶包括Akt、蛋白激酶A（PKA；也称为环腺苷酸依赖性蛋白激酶）、蛋白激酶C（PKC）和p90核糖体S6激酶（p90RSK）。描述了从生长因子受体到Akt激活的信号。生长因子受体的刺激导致受体的酪氨酸磷酸化（pY），该受体与各种衔接蛋白相互作用，启动导致Akt激活的信号级联通过苏氨酸-308和丝氨酸-473的双重磷酸化导致Akt诱导的丝氨酸磷酸化和GSK3β失活。ILK，整合素连接激酶；磷酸肌醇依赖性激酶；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；项目实施计划2磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸；项目实施计划三，磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。
此外，还需要对GSK3的作用进行底物选择性调节，因为GSK3磷酸化了40多个底物[5]. 大量底物使GSK3能够影响许多关键的细胞功能，例如基因表达、细胞结构、神经可塑性和存活，因此必须调用调控机制来选择性地改变GSK3活性，以限制其磷酸化的底物。GSK3结合蛋白提供了一种细胞对GSK3进行底物选择性调控的方法(). 例如，在Wnt信号通路中，axin和其他蛋白质结合GSK3，将其作用导向特定底物β-连环蛋白[6,7]. 最近已经鉴定了几种额外的GSK3结合蛋白，这似乎是一种常见的机制，GSK3的作用是针对特定的底物[5].
促进GSK3底物选择性调节的机制A.GSK3-结合蛋白。GSK3结合蛋白调节GSK3在Wnt信号通路中的作用。Axin作为支架，将底物β-连环蛋白与APC、启动激酶、酪蛋白激酶1（CK1）和GSK3结合在一起。在缺乏Wnt的情况下，CK1和GSK3对β-catenin的磷酸化以其降解为目标。Wnt激活导致蓬乱（dvl）和FRAT与GSK3结合，抑制其β-catenin磷酸化。这导致β-catenin的稳定和积累，其向细胞核的移位，以及TCF/LEF介导的转录的促进。
APC，大肠腺瘤性息肉病基因产物；FRAT，在晚期T细胞淋巴瘤中频繁重排；LEF，淋巴增强因子；TCF，T细胞因子。
B.亚细胞分布。GSK3主要是一种细胞溶质蛋白，可以通过几种激酶（如Akt）进行的丝氨酸磷酸化进行调节。GSK3可逆地转位到细胞核，在细胞周期的s期和某些类型的凋亡期间，GSK3水平在细胞核中增加。GSK3的核积累促进其对核底物的作用，例如转录因子环AMP反应元件结合蛋白（CREB），该蛋白在GSK3磷酸化后受到抑制。线粒体也含有GSK3。虽然没有研究报告线粒体GSK3水平的改变，但其活性可以通过丝氨酸磷酸化进行调节。例如，细胞溶质Akt的激活可以导致其进入线粒体，在线粒体中可以对线粒体GSK3进行丝氨酸磷酸化以抑制其活性。
C.启动GSK3底物的磷酸化。GSK3的许多底物必须被“引物化”，这意味着它们在被GSK3磷酸化的丝氨酸/苏氨酸四个残基中被预先磷酸化。因此，GSK3启动底物磷酸化的共识位点是S/T-X-X-X-S/T（p）。这提供了一种控制GSK3作用的重要调节机制，因为在GSK3对底物产生任何影响之前，磷酸化其底物的信号通路必须是活跃的。GSK3对已预磷酸化（或“预处理”）4氨基酸C末端至目标Ser/Tr的磷酸化底物的偏好是由于GSK3中存在磷酸结合囊。底漆底物的磷酸盐位于该囊中，并定位磷酸盐受体位置，以使GSK3能够有效磷酸化。
另一种限制GSK3与底物相互作用能力的方法是通过调节其亚细胞定位(). 例如，GSK3的核水平受到动态调节，核GSK3水平的变化在几种条件下都很明显，这会影响其磷酸化核底物（如某些转录因子）的能力[8–10]. GSK3的抑制性丝氨酸似乎也存在亚细胞室选择性磷酸化，以局部调节其活性，例如激活线粒体的信号，以靶向线粒体GSK3[11]. 因此，GSK3定位和磷酸化中的亚细胞选择性变化可用于调节其对这些隔室中底物的作用。
最后，GSK3的作用通常由其底物的磷酸化状态调节，因为大多数GSK3底物必须“启动”，在从GSK3磷酸化位点移除的四个氨基酸残基处预先磷酸化(). 因此，导致底物引物位点磷酸化的信号通路的活性调节GSK3磷酸化引物底物的能力。这与其他三种调节机制（磷酸化、蛋白复合物、定位）结合起来，提供了一种综合控制，以实现GSK3作用的局部和底物特异性调节[5]. 换句话说，GSK3需要在正确的位置处于正确的磷酸化状态，并与正确的蛋白质伙伴结合，同时底物由另一个信号通路共同定位和启动。由于这些多重调节机制，许多蛋白质可以选择性地成为GSK3磷酸化的靶点。
GSK3的活性也可以通过药理学来调节。由于GSK3是许多基本神经元过程的关键组成部分，正如本文后面所讨论的，当Klein和Melton[1]发现治疗剂锂是GSK3的直接抑制剂。这提出了一个假设，即抑制GSK3在锂的治疗作用中很重要，如下一节所述，并提供了GSK3的第一个选择性抑制剂，极大地促进了对GSK3作用的研究。由于锂对GSK3的抑制作用在治疗双相情感障碍中可能很重要，并且由于GSK3可能参与其他流行疾病，包括阿尔茨海默病和糖尿病，在过去几年中，许多努力都集中在发现新的GSK3抑制剂上，其中几个已经确定[12–14]. 因此，现在有几种选择性GSK3抑制剂可用，目前正在进行大量努力，以寻找GSK3抑制剂的潜在治疗效果。
由于GSK3具有多种底物和作用，并且与中枢神经系统的几种疾病相关，因此必须严格控制其活性[15]对GSK3激活状态的研究引起了很大兴趣体内，如以下章节所述。然而，在进行和评估体内GSK3的激活状态。首先是考虑GSK3磷酸化状态的死后稳定性。在小鼠大脑中，死后GSK3两种亚型的调节丝氨酸都会迅速去磷酸化，在死后2分钟内损失约90%[16]. 因此，在实验上，在确定GSK3的磷酸化状态时，最小化死后伪影至关重要。此外，这一限制表明，由于这类组织的死后时间延长（包括数小时），对死后人脑中GSK3丝氨酸磷酸化状态的测量可能没有意义。任何对死后人脑的此类研究都必须包括对免疫反应性物种身份的更详细验证，而不仅仅依赖凝胶中的迁移率。GSK3磷酸化在其他组织中发生类似死后快速变化的可能性尚未见报道。第二个考虑涉及体内对哺乳动物大脑中GSK3激活状态的研究表明，麻醉剂可以引起巨大的人为变化。已发现几种常用麻醉剂可以改变小鼠脑内GSK3的丝氨酸磷酸化状态[16,17]. 例如，戊巴比妥诱导麻醉期间，小鼠大脑中GSK3的丝氨酸磷酸化增加了大约五倍。因此，在评估脑组织和其他组织中GSK3的测量值时，麻醉剂的存在和组织的死后处理是重要的考虑因素。
情绪障碍和GSK3
双相情感障碍患者有躁狂发作史，常伴有抑郁症，而重度抑郁症通常被称为情绪障碍。这些是使人衰弱的疾病，终生患病率约为20%，并且由于自杀和其他原因而危及生命[18–21]. 双相情感障碍和抑郁症的病理生理学基础尚不清楚。由于缺乏这些疾病的适当动物模型，对其发病机制的研究受到极大阻碍[22]. 然而，对治疗药物作用机制的研究为可能的病理机制提供了线索，最近的发现揭示了GSK3与病因，特别是与治疗药物在这些疾病中的作用之间的一些联系。
近五十年来，药物锂一直是治疗双相情感障碍的主要药物，在大约60-80%的患者中经常观察到有益效果，并且在多年的治疗过程中没有出现耐受性或敏感性[2,23]. 1996年，由于发现锂是GSK3的直接抑制剂，GSK3首次与双相情感障碍联系在一起[1]. 他们发现，锂抑制GSK3的IC50约为2 mM，略高于血清中锂的治疗浓度范围，约为0.5–1.5 mM[1]. 此后不久，GSK3在完整细胞中均被锂抑制[24]在哺乳动物的大脑中体内[25]. 这些以及随后对许多激酶的检查证实，锂的抑制作用是针对GSK3的相对选择性作用[26].
锂直接抑制GSK3的发现[1]介绍了这样一个概念，即这种作用可能有助于锂对情绪障碍的治疗作用，因此，GSK3可能在情绪障碍中失调。然而，由于血清中锂的治疗有效浓度低于抑制GSK3的锂的IC50，因此锂在治疗水平上对GSK3抑制作用似乎太小，无法显著促进情绪稳定。通过发现体内锂对GSK3抑制的放大机制[27]. 我们发现慢性（4周）体内采用治疗相关的锂给药方案治疗后，小鼠脑区GSK3β丝氨酸-9的磷酸化增加了几倍[27]. 锂给药后GSK3的丝氨酸磷酸化增加表明锂对GSK3的适度直接抑制作用被这种磷酸化机制放大，在与治疗相关的锂浓度下对GSK3的抑制作用比仅通过锂的直接抑制作用更大。这些观察结果提出了一个令人兴奋的前景，即锂通过放大介导的选择性抑制GSK3的抑制程度[如28].
用于情绪障碍的其他治疗方法也与抑制GSK3活性有关。丙戊酸最初用作抗惊厥药，现在也被广泛用作双相情感障碍的情绪稳定剂，据一些研究人员报道，它可以直接抑制GSK3活性[29–31]但其他人没有[32]. 丙戊酸处理也增加了人神经母细胞瘤细胞中GSK3的抑制性丝氨酸磷酸化[27]. 尽管体内丙戊酸钠治疗并没有增加GSK3的丝氨酸磷酸化，丙戊酸钾治疗确实减少了GSK3两种亚型的病理生理诱导的去磷酸化[17]. 因此，与锂一样，丙戊酸似乎有助于抑制哺乳动物大脑中GSK3的分泌体内小鼠电惊厥发作治疗也可诱导小鼠脑内GSK3β丝氨酸磷酸化增加，这是另一种有效且广泛应用的双相情感障碍治疗干预[33]. 因此，有趣的是，发现三种不同的情绪稳定疗法，锂、丙戊酸和电惊厥发作，都具有抑制GSK3的共同作用。这些发现支持抑制GSK3有助于情绪稳定剂的治疗作用的假设。
总之，GSK3的作用参与双相情感障碍的病理生理学的证据来源于对GSK3治疗干预措施的抑制作用。这种联系不应被过度解释为GSK3本身在双相情感障碍中过度活跃。尽管这是一种可能性，但与GSK3相关的上游或下游信号在双相情感障碍中也可能发生改变。例如，GSK3上游的信号活动可能是主要的缺陷，导致这些信号通路对GSK3的抑制控制不足，而这些抑制GSK3治疗将增强这些信号通路的抑制控制。或者，GSK3下游的靶点可能功能失调，因此这些治疗可能通过抑制GSK3来增强。因此，GSK3本身或与GSK3偶联的信号中间体在双相障碍中可能异常，因此抑制GSK3可能有助于这些靶点的正常化。
功能失调的GSK3或与GSK3相关的分子也可能导致抑郁症。抑郁症病理原因最流行的模型是单胺类假说，它表明抑郁症源于血清素（5HT）和/或去甲肾上腺素神经传递不足。大多数抗抑郁药促进单胺能神经传递，特别是5-羟色胺能作用的研究结果支持了这一假设，尽管这种疾病显然更复杂[19–21]. 因此，许多研究集中于识别与5HT受体偶联的细胞内信号通路，这些通路可能与情绪障碍有关，并可能为治疗药物提供新的靶点。如果可以确定受体下游的关键信号转导结果，那么针对这些信号转导途径的药物可能会提供一种治疗方法，作为经典抗抑郁药的替代或补充。最近的证据表明，锂对GSK3的抑制可能起到这样的作用，因为最近发现GSK3是5HT受体介导的信号通路中的下游靶点，在抑郁症中可能没有得到充分抑制（下文讨论），GSK3抑制剂锂可以作为抗抑郁难治性抑郁症的有效添加剂[34,35].
抑郁症患者5-羟色胺能活性的缺乏使得最近的研究发现，5-羟色酮能活性有助于抑制哺乳动物大脑中GSK3的控制体内，因此5-羟色胺能缺乏会导致GSK3异常活化[36]. 在这项研究中，5-羟色胺能活性增加体内通过给小鼠注射d-芬氟拉明和氯霉素。D-芬氟拉明诱导5HT释放并抑制5HT再摄取，而氯霉素是一种单胺氧化酶抑制剂，可抑制5HT。因此，服用d-芬氟拉明和氯喹可以增加5HT水平，这可以增加小鼠额叶前皮质、海马和纹状体中GSK3β的抑制性丝氨酸-9磷酸化[36]. 通过使用抗抑郁药氟西汀或丙咪嗪抑制单胺类再摄取来增加5HT水平也会增加小鼠脑内GSK3β的丝氨酸-9磷酸化。这些结果表明，服用抗抑郁药后血清酮活性增加会抑制大脑中的GSK3β。
对5HT受体亚型的检测表明，刺激5HT1A受体体内导致GSK3β丝氨酸-9磷酸化增加[36]. 相反，通过施用选择性拮抗剂阻断5HT2受体可增加GSK3β的丝氨酸-9磷酸化，表明5HT2接收器通常会导致磷酸化-Ser9-GSK3(). 5HT1A和5HT2受体在调节GSK3磷酸化方面的这种平衡是一个有趣的发现，因为许多以前的证据表明，5HT1A与5HT2之间的失衡与抑郁症有关[37–39]. 先前的研究已经提供证据表明，5HT1A受体在重度抑郁症中缺乏，5HT2受体在抑郁症中上调，尽管这仍然是一个深入研究的主题[回顾于40]. 因此，这些改变将导致抑郁症中GSK3的抑制性丝氨酸磷酸化降低。据推测，抗抑郁药通过恢复这两种受体亚型之间的平衡发挥其治疗作用[39,41]，可将磷酸化-Ser9-GSK3β恢复至正常水平。不幸的是，由于GSK3在死后迅速去磷酸化，因此不可能在死后的人脑中直接测试这一假设[16].
5HT1A和5HT2受体对GSK3的调节以及可能与抑郁症相关的变化的示意图丝氨酸-9磷酸化抑制GSK3β。5HT1A受体的激活促进了这种抑制性磷酸化。然而，抑郁症患者的5HT1A受体减少，因此可能没有足够的信号导致抑郁症患者GSK3β的抑制。相反，5HT2受体的激活通过促进其去磷酸化而引起GSK3β的激活。抑郁症患者5HT2受体增加，提示GSK3β活化增加。总的来说，5HT1A和5HT2受体之间的平衡有助于维持GSK3β的正常活性水平，与抑郁症相关的每个受体的变化破坏了正常控制GSK3？的5HT受体介导的抑制信号，表明严重抑郁症中GSK3的活性没有得到充分控制。
脑内5-羟色胺能活性与磷酸化-Ser-GSK3调节相关的信号通路体内由于许多途径都集中在GSK3上，因此尚不清楚，并且很难根据体内许多信号通路在GSK3上聚合的研究。大多数5-羟色胺能受体通过三种异源三聚体G蛋白之一与经典的第二信使途径偶联，Gq将受体偶联到磷脂酰肌醇第二信令系统，Gi或Gs将受体分别偶联到抑制或激活环AMP生成。Gq偶联的5-羟色胺能受体激活蛋白激酶C，蛋白激酶C反过来磷酸化GSK3的调节丝氨酸[42,43]. 我们尚不清楚有任何报告直接证明蛋白激酶C介导的GSK3丝氨酸磷酸化在5-羟色胺受体激活后发生，尽管这种联系似乎可能发生。已知Gi-coupled受体激活PI3K/Akt信号通路，因此以这种方式激活的Akt可以解释GSK3的丝氨酸磷酸化通过增加血清素能活性。与Gi偶联的5HT1A受体被证明能激活PI3K[44]和Akt[45]. 此外，抑郁自杀受害者大脑样本中Akt的活性低于匹配的对照组[45]. 这表明抑郁症可能与PI3K/Akt信号通路活性降低有关，PI3K/Akt信号途径通常会导致GSK3β的抑制，支持GSK3α在抑郁症中可能未被充分抑制的可能性。
GSK3抑制剂对小鼠的作用研究进一步支持了过度激活GSK3可能部分导致抑郁或与抑郁相关的行为的假说。这些研究中最有趣的方面是使用强迫游泳试验的结果，强迫游泳试验是一种广泛使用的模型，用于评估抑郁行为和抗抑郁药物的效果，以大多数抗抑郁药物减少的制动时间来衡量。Kaidanovich Beilin公司等。[46]发现服用GSK3β肽抑制剂可快速诱导抗抑郁类行为效应，特别是减少强迫游泳试验中的制动。最近的研究进一步支持了GSK3对抑郁相关行为的调节[47,48]. 古尔德等. [48]据报道，在强迫游泳试验中，服用一种ATP竞争性GSK3抑制剂可以适度减少制动。奥布莱恩等. [47]在强迫游泳试验中更直接地显示了GSK3β与制动的关系。他们发现，不仅通过给锂抑制GSK3β诱导了固定时间的大幅缩短，而且还降低了杂合子GSK3+/−在强迫游泳测试中，小鼠的固定能力大大降低。综上所述，这三份报告令人信服地证明，GSK3在这一广泛使用的评估抑郁活动和抗抑郁药的抵消作用的范式中发挥着关键作用。
综上所述，对5HT受体信号和GSK3β的研究表明，5HT的受体作用，特别是5HT1A和5HT2受体亚型之间的活性平衡，可以调节大脑中的GSK3α。此外，抑郁症患者还观察到5HT受体功能障碍和PI3K/Akt信号减少，每一种都可能导致GSK3β活化。此外，增强5HT受体信号传导的抗抑郁药会增加GSK3的丝氨酸磷酸化。这些发现巩固了以下假设，即由于5HT受体信号功能障碍导致的异常活性GSK3可能有助于抑郁症的病理生理学，并且抗抑郁药增加5-羟色胺活性的部分治疗效果是通过GSK3抑制介导的。GSK3的下游底物可能有助于抗抑郁作用，例如强迫游泳试验中的静止性降低，尚待确定。GSK3磷酸化许多蛋白质，包括结构蛋白、转录因子、代谢蛋白等。本文后面的部分描述了GSK3的一些作用，这些作用可能与它在精神疾病中的作用有关。
精神分裂症和GSK3
几项研究的结果与GSK3的改变与精神分裂症有关的假设一致。然而，这种联系并没有像在情绪障碍中那样受到严格的审查，而且也有报道称存在矛盾的发现，因此，GSK3与精神分裂症的联系虽然诱人，但仍有待更彻底的评估。
精神分裂症是一种普遍且严重的精神病性疾病，个体之间在与思想内容、知觉、认知和情感相关的症状上存在很大差异[49,50]. 精神分裂症的病因尚不清楚，但多巴胺神经传递失调可能是精神分裂症病理生理学研究最广泛的假设。传统抗精神病药物（多巴胺D2受体拮抗剂）对精神分裂症的治疗效果以及多巴胺增强药物的致精神病作用支持了精神分裂症病理学的经典高多巴胺能假说。然而，尽管传统的抗精神病药物可以减轻一些患者的症状，但很明显，精神分裂症的病理生理学比仅由皮层下多巴胺能活动增加引起的更复杂、更多样[49–51]. 精神分裂症的一些症状，如认知障碍，对传统的抗精神病药物有抵抗力，精神分裂症中的认知缺陷被认为部分是由于额叶前皮质多巴胺D1受体的低多巴胺能神经传递引起的[52]. 临床研究表明，非典型抗精神病药物可以增加多巴胺D1受体的多巴胺神经传递，这一点得到了支持[53]，改善精神分裂症患者的认知症状[54,55]. 特别有趣的是，有证据表明，额叶前皮质多巴胺D1受体活性低下可导致纹状体多巴胺D2受体活性亢进。前额叶皮层多巴胺D1受体功能的影像学研究[56–58]纹状体多巴胺D2受体[51,52]精神分裂症患者的大脑皮层/皮层下多巴胺能功能失衡可能是精神分裂症病理学的核心观点得到了进一步支持[51]. 因此，关于多巴胺能神经递质，多巴胺D1和D2受体的平衡活性似乎至关重要，精神分裂症似乎与多巴胺D1-低和/或多巴胺D2受体功能高有关。除了多巴胺能系统外，精神分裂症病理学的许多其他理论也已被公布。其中一个被广泛考虑的是神经发育异常的证据，支持精神分裂症是一系列多因素疾病的概念[49]. 虽然将GSK3与精神分裂症联系起来的研究很少，但他们已经确定了GSK3和这两个主要假设、多巴胺能活动改变和神经发育中断之间的联系。
阿甘及其同事报道的一系列研究首次将GSK3异常与精神分裂症联系起来[59–63]. 他们发现，与对照组相比，精神分裂症患者死后额叶皮质样本中的GSK3βmRNA水平、GSK3蛋白水平和GSK3激酶活性降低了约40%，脑脊液中的GSKβ蛋白水平降低了30%。然而，除了GSK3 mRNA水平较低外，这些差异并没有被同一研究人员在不同脑标本中检测到[63]. 另一组也遇到了大脑采集之间的这种差异，他们发现精神分裂症患者的GSK3β蛋白水平在一个大脑采集中与对照样本相比存在差异，但在另一个大脑采集中没有[64,65]. 如本综述前面所述，GSK3水平缺乏变化并不排除GSK3作用的变化，因为调节其活性的细胞内机制，如丝氨酸磷酸化的抑制作用，但这不能在人脑样本中进行研究，因为GSK3的丝氨酸磷酸化在死后大量丢失。有必要对更多样本进行进一步研究，以得出关于GSK3表达或蛋白水平是否在精神分裂症患者中重复发生改变的具体结论。
确定精神分裂症和失调GSK3之间潜在联系的另一种方法是检查被认为与疾病有关的神经递质系统的调节影响，如前一节关于情绪障碍中血清素能系统的研究所述。因此，由于有证据表明精神分裂症患者存在多巴胺能失调，因此有必要考虑多巴胺能活性是否在调节GSK3中发挥作用。这是首次在大脑中进行检查体内作者：Gil等. [66]世卫组织发现，多巴胺D1受体激动剂的给药抑制了兔额叶皮层和海马中的GSK3活性，而在产前可卡因暴露后，这一活性减弱，可卡因本身导致GSK3β活性的抑制。因此，这项研究首次表明多巴胺能活动对大脑中的GSK3具有调节作用体内多巴胺能系统的长期变化可以调节GSK3。从这份初步报告中，特别值得注意的是，精神分裂症患者多巴胺D1受体的低激活可能与GSK3抑制控制受损有关().
多巴胺D1和多巴胺D2受体对GSK3的调节及与精神分裂症相关的变化的示意图丝氨酸-9磷酸化抑制GSK3β。多巴胺D1受体的激活促进了这种抑制性磷酸化。然而，精神分裂症患者多巴胺D1受体激活降低，因此可能没有足够的信号导致GSK3β在精神分裂症中受到抑制。相反，多巴胺D2受体的激活通过促进其去磷酸化而引起GSK3β的激活。精神分裂症患者多巴胺D2受体激活增加，部分原因是多巴胺D1受体的抑制输入不足，这表明GSK3β的激活增加。总的来说，多巴胺D1和D2受体之间的平衡有助于维持GSK3β的正常活性水平，与精神分裂症相关的每个受体的变化破坏了GSK3？的控制。
随后，更广泛体内本文报道了哺乳动物脑内多巴胺能系统与GSK3的相互作用。在最近的一项权威研究中，Beaulieu等. [67]发现间接多巴胺兴奋剂苯丙胺或多巴胺转运体敲除小鼠（DAT-KO）中存在的多巴胺能增强对纹状体多巴胺D2受体的刺激，导致小鼠纹状体GSK3α和GSK3β的激活。这似乎是因为Akt活性降低，导致GSK3的丝氨酸磷酸化降低。高活性GSK3被证明有助于行为表型，因为服用GSK3抑制剂，包括锂，可以对抗DAT-KO小鼠的多巴胺依赖性多动和定型，而苯丙胺诱导的多动在GSK3β+/-小鼠中较低[67]. 这些发现清楚地证明了GSK3是多巴胺D2受体介导信号传导的下游靶点体内GSK3介导多巴胺的一些行为效应，支持GSK3活性的改变可能与精神分裂症和其他多巴胺相关疾病有关[67]. 这项研究显著提高了精神分裂症患者GSK3异常激活的可能性，因为多巴胺D2受体激活升高，这与受损的多巴胺D1受体介导的GSK3抑制可能协同促进GSK3过度激活().
最近报道了精神分裂症患者Akt/GSK3β信号受损的更直接证据。埃米亚语等。[68]研究发现，与对照组相比，精神分裂症患者额叶皮质和淋巴细胞中一种叫做Akt1的亚型Akt的蛋白质水平下降了约50%。给小鼠服用氟哌啶醇（一种典型的抗精神病药，是多巴胺D2受体的拮抗剂）可增加大脑中Akt的活化磷酸化和GSK3β的抑制性丝氨酸磷酸化。精神分裂症患者对GSK3β的Akt信号减少以及多巴胺能拮抗剂的纠正性调节支持了对Akt和GSK3α的多巴胺受体偶联信号在精神分裂症发病机制中的潜在作用。本研究还报告了通过免疫印迹分析测定的精神分裂症患者与对照组相比，其样本中磷酸化Ser9-GSK3β水平较低[68]. 然而，最近报道的GSK3β死后快速丝氨酸去磷酸化[16]提示有必要对免疫反应带进行更彻底的检查，以明确确定尸检样本中磷酸丝氨酸-GSK3的水平。最有趣的是，埃米安等。[68]发现Akt1单倍型最好传递给精神分裂症先证者与Akt1蛋白水平较低有关，并且Akt1缺失小鼠服用苯丙胺后，其脉冲前抑制被破坏，这是精神分裂症感觉运动门控受损的典型模型。最近的一份报告证实，在一项大规模人群研究中，Akt1是精神分裂症的易感基因[69]但在另一项研究中没有得到证实[70]. 这一发现表明，Akt1降低可能导致精神分裂症，支持GSK3控制受损与精神分裂症之间的联系。
GSK3β在Wnt信号通路中的作用()是一个众所周知的调节中枢神经系统发育的因素[6,7]因此，精神分裂症患者大脑中GSK3β信号的改变也可能导致与精神分裂症相关的神经发育异常。有几篇关于Wnt信号通路改变的报道，Wnt信号通路调节GSK3的作用，与精神分裂症有关[71–74]. 由于Wnt信号是神经发育的关键组成部分，许多证据表明精神分裂症的神经发育异常[75–77]这些都是引人入胜的报道，但这些发现对精神分裂症的病理生理学意义仍有待更详细的研究。
除了多巴胺能活性外，胆碱能和谷氨酸能神经递质的改变也与精神分裂症的病理学有关，因此最近发现这些神经递质系统中的每一个都会影响大脑GSK3的调节，这很有趣体内在几项研究中，精神分裂症与胆碱能神经传递失调有关，尤其有力的证据表明精神分裂症与认知障碍有关[78,79]. 认知障碍在精神分裂症中通常很明显，据报道，精神分裂症与胆碱乙酰转移酶减少有关，胆碱乙酰转移酶类是合成乙酰胆碱的酶，乙酰胆碱是认知的关键神经递质，据报道，胆碱乙酰转移酶活性与精神分裂症患者的认知功能障碍呈负相关[80–82]. 已有多篇报道称，精神分裂症患者特定脑区，包括额叶皮层，毒蕈碱受体水平降低[83–85]，前扣带回[86]，海马[87]，布罗德曼地区9[88]和尾状肽[85,89]. 综上所述，这些和其他研究结果表明，精神分裂症患者的毒蕈碱受体刺激可能在乙酰胆碱合成或受体激活水平上受损。因此，有趣的是胆碱能活性调节大脑GSK3磷酸化的调节作用体内最近被发现。德萨诺等。[90]发现用毒蕈碱受体选择性激动剂匹罗卡品或乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱刺激胆碱能后，小鼠三个脑区的GSK3α和GSK3β的丝氨酸磷酸化迅速增加了几倍。这一发现增加了功能失调的胆碱能活动可能导致GSK3抑制控制不足的可能性，GSK3可通过刺激毒蕈碱受体恢复。
许多研究表明谷氨酸能神经递质的改变与精神分裂症有关[91]. 最广泛使用的精神分裂症模型之一涉及将谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂应用于动物，因为在健康的人类受试者中，这些药物可以诱发与精神分裂症相似的症状[92]. 因此，服用非竞争性NMDA受体拮抗剂苯环利定或氯胺酮可在正常对照个体中诱发几种精神分裂症症状，并可加重精神分裂症受试者的症状[见51]. 相反，据报道，服用NMDA受体激动剂作为辅助治疗可以改善精神分裂症的精神症状[93]. 这些发现支持了精神分裂症患者NMDA受体激活可能受损的假设[93].
NMDA受体活性与精神分裂症之间的这种联系提出了一个问题，即这是否有助于调节GSK3，最近的几项研究为这种调节相互作用提供了支持。NMDA对培养的海马神经元的处理导致磷酸化-Ser9-GSK3β的快速且几乎完全的去磷酸化，表明GSK3α被NMDA受体信号激活[94]. 根据这一结论，体内通过服用拮抗剂苯环利定阻断NMDA受体增加小鼠脑内GSK3的丝氨酸磷酸化[95]，在小鼠大脑中施用美金刚胺（一种批准用于人类的NMDA拮抗剂）后也观察到一种反应[90]. 一份相互矛盾的报告显示，在幼年大鼠中，NMDA受体被体内服用拮抗剂MK-801可暂时降低GSK3的丝氨酸磷酸化[96]，与其他报道的差异可能是由于对NMDA受体调节反应的年龄依赖性差异或NMDA拮抗剂之间的差异。因此，尽管仍然很少，但大多数研究表明NMDA受体刺激使GSK3去磷酸化，并阻断NMDA受体体内足以导致丝氨酸磷酸化GSK3水平升高。
总的来说，GSK3和精神分裂症之间有很多联系，但这一数据中也存在严重的矛盾。因此，一些数据表明GSK3的作用减弱，而另一些数据表明其作用增强，与精神分裂症相关。尸检脑样本的测量结果以及NMDA拮抗剂苯环利定和美金刚的抑制作用表明，精神分裂症相关的GSK3降低。尸检测量是确定疾病相关联系的最直接方法，但该策略在使用尸检组织和研究这种异质样本人群时也存在固有的困难。不同样本集的混合结果证明了这些困难。与GSK3减少的迹象相反，有大量证据表明GSK3在精神分裂症中的作用增加。这一证据来自于研究表明精神分裂症患者的Akt降低以及神经递质对GSK3调节作用的研究。这两项涉及精神分裂症Akt缺陷的研究提供了强有力的证据，证明GSK3的这种抑制性调节因子功能失调，从而导致GSK3过度激活。精神分裂症患者中抑制GSK3的低多巴胺D1受体和激活GSK3、高多巴胺D2受体，以及典型的抗精神病药物阻断D2受体会导致GSK3抑制的迹象都证实了这一点。D1和D2受体平衡的改变，以及胆碱能神经传递的可能缺陷，导致了GSK3在精神分裂症中控制不足的预测。然而，GSK3抑制剂锂对精神分裂症的治疗效果非常有限，这表明如果GSK3活性在精神分裂症中异常，则可能只会导致部分症状。因此，虽然精神分裂症和GSK3改变之间的有趣联系已经被确定，但还需要更多的研究来整合GSK3在死后组织中的研究结果，GSK3对发育的影响，以及神经递质系统对GSK3的调节作用，这些系统已被证明与精神分裂症有关。
GSK3调节的神经功能可能是精神病的病理和治疗机制的基础
将GSK3与情绪障碍和精神分裂症的病理学和治疗联系起来的证据提出了一个关键问题，即失调的GSK3如何导致这些疾病。随着对GSK3作用的理解在过去几年中得到了极大的扩展，GSK3的一些作用被确定为可能将其失调与这些疾病联系在一起的强有力的候选者。这些行动以神经可塑性为中心，下文将从结构效应、神经发生、基因表达和压力反应的角度来考虑这一点。
可塑性：细胞结构和重塑
也许情绪障碍最为广泛接受的概念基础，也是精神分裂症研究中考虑的基础，是假设这些疾病的病理生理学相关的神经可塑性受损。这一概念被广泛接受的一个原因是，它几乎可以应用于神经元功能的各个方面，因此，将其应用于情绪障碍对准确、具体地定义这些疾病中失调的关键功能几乎没有帮助。因此，在本综述中，我们将神经可塑性定义为神经元对波动输入做出适当反应的能力，如神经传递、压力或细胞损伤的变化。换言之，这些代表着适应变化，促进神经元功能对外部输入变化的响应，这些输入可能是神经传递或压力暴露的正常波动。在这种情况下，许多证据证明了GSK3在神经元可塑性中的关键作用，在这里，我们特别考虑将结构可塑性作为GSK3对神经可塑性的众多影响之一。
最近的综述表明，GSK3对细胞生物学和结构有许多影响[5]. 简言之，GSK3磷酸化几种可与微管结合的蛋白质，微管是为神经元提供结构稳定性但必须保持可塑性的蛋白质复合体，以便神经元形状和接触不断发生动态变化。GSK3的底物包括微管相关蛋白（MAP）tau、MAP1β、APC、CRMP-2等。GSK3通过磷酸化微管相关蛋白调节微管动力学，这在神经元重塑、突起生长和塌陷以及轴突发生中非常重要[97–104]. 这些都是结构神经可塑性的关键过程，强调了GSK3的广泛影响和严格控制GSK3活性的重要性。GSK3还磷酸化蛋白运动驱动蛋白，从而调节多种货物的细胞内运输[105]，调节生长锥的延伸[106,107]，调节细胞运动[108]. 因此，GSK3活性的波动调节神经元的许多细胞内结构动力学。GSK3也是几个重要的发育信号通路（在成人大脑中也有功能）的重要组成部分，包括Wnt[6,7]、刺猬[109,110]、Reelin[111]、和凹口[112]信号传递，每个信号都控制着神经元结构的各个方面。与这些发育系统相关的GSK3失调可能与精神分裂症特别相关，因为有大量证据表明精神分裂症存在发育缺陷。因此，GSK3对细胞生物学、结构和重塑有许多影响，当其未得到适当调节时，这些行为可能是其对精神疾病有害影响的基础。例如，情绪障碍中可能出现的血清素活性不足会导致大脑中的GSK3异常活跃。这可能通过GSK3对这些动态结构靶点的作用而损害神经可塑性，现在已知抗抑郁药增强5-羟色胺活性可以加强大脑中GSK3的抑制控制，从而通过调节这些结构动力学潜在地促进神经可塑。
神经发生
抑郁症动物模型中的神经发生受损，以及抗抑郁药对其的纠正，最近使这一过程成为抑郁症和其他精神疾病的潜在关键机制。在这种情况下，神经发生涉及成年大脑中新神经元的产生、存活或整合。简单地说，这一理论认为抑郁症可能与神经发生受损有因果关系，抗抑郁药会增加神经发生的一个或多个成分[113–115]. 因此，令人感兴趣的是，GSK3也是一种著名的神经发生调节因子。通过使用各种实验系统，几项早期研究几乎同时报告了在动物或细胞中使用包括抗抑郁药在内的治疗情绪障碍的药物进行不同治疗后，神经发生标记物的增加[116–118]、电休克[119,120]、和锂[121–124]. 这些关于锂的研究都没有研究出促进神经发生的机制，但对GSK3的研究使其成为值得研究的目标。例如，除了众所周知的Wnt信号通路（其激活抑制GSK3）在神经元发育中的作用外[125]，几项研究报告了GSK3抑制剂对胚胎干细胞神经发生的影响[126–128]. 因此，锂和其他治疗药物对GSK3的抑制可能会削弱情绪障碍患者的情绪，可能会促进神经发生，这一作用可能有助于治疗结果。关于抑郁症，桑塔雷利最近的报告尤其引人注目等。[118]这为慢性抗抑郁药的行为效应可能通过刺激海马神经发生而介导提供了有力证据。由于抑郁症患者的5-羟色胺能活性降低，一些研究发现5HT1A受体激活也很有趣，我们发现[36]导致GSK3磷酸化（失活），增强神经发生[113,129,130]. 总之，有越来越多但仍不完整的数据表明神经发生与情绪障碍和治疗药物之间的联系，GSK3可能有助于这些调节机制。
基因表达
在GSK3磷酸化的许多底物中，最大的一类包括转录因子，即基因表达的关键调节蛋白，还有十几种已知的转录因子是GSK3底物[5]. 这些包括一些最广泛研究的转录因子，如AP-1、NFκB、HSF-1、CREB、p53、共激活物β-连环蛋白以及其他。这使GSK3能够对基因表达产生巨大影响，从而调节许多细胞功能。
GSK3磷酸化通过多种机制调节这些转录因子，其中包括以下示例。这类中研究最广泛的GSK3β底物是β-catenin，它是Wnt信号通路的一种成分[6,7]. GSK3对β-catenin的磷酸化促进其蛋白水解，而GSK3的抑制允许β-caterin的积累，β-catelin与转录因子一起作用于细胞核以控制基因表达。因此，GSK3通过促进β-catenin的降解来控制其水平。GSK3还可以调节转录因子的核定位，如活化T细胞核因子（NFAT）。在细胞核中，GSK3磷酸化NFAT，向胞浆发送输出信号，终止其作为转录因子的作用[131]. 除了控制稳定性和亚细胞定位外，GSK3还调节转录因子的转录活性，如热休克因子-1（HSF-1）和p53。GSK3磷酸化有助于HSF-1的失活[132]而抑制GSK3可抵消HSF-1的负面影响，使热休克蛋白表达增加，从而促进细胞可塑性和存活[133]. 虽然核GSK3下调HSF-1的促生存作用，但核GSK2也通过促进p53的活化促进细胞凋亡[10,134,135]. 相反，抑制GSK3会大大减弱p53的作用。因此，GSK3以多种方式降低或增强转录因子活性。
综上所述，GSK3显然使用多种手段来调节广谱转录因子的活性，使其能够调节许多基因的表达，从而调节许多细胞功能。因此，这些底物的磷酸化可能通过调节基因表达来影响神经元的可塑性，而精神疾病中失调的GSK3可以很容易地被认为对这些转录因子的正常调节具有有害影响。
CREB和BDNF
在情绪障碍和精神分裂症的研究中，最常检测的转录因子之一是环腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）。刺激5-羟色胺能或多巴胺能受体均可激活CREB，因此CREB的改变已分别与这些神经递质、情绪障碍和精神分裂症相关的精神疾病有关。CREB在丝氨酸-133上磷酸化时被激活。磷酸Ser133-CREB是GSK3的底物，GSK3随后可以磷酸化丝氨酸-129以使CREB失活（30136）。因此，抑制GSK3可以促进CREB活性（30）。关键神经营养素脑源性神经营养因子（BDNF）的表达受CREB调节[137,138]. 最近，许多证据表明，BDNF的产生和/或作用可能在抑郁症中缺乏[139,140]. 应激性抑郁症动物模型中BDNF表达降低[141,142]服用抗抑郁药或电休克可以增加BDNF的表达，并抵消应激诱导的BDNF减少[143–145]. 特别有说服力的是，中央管理的BDNF产生了抗抑郁样行为[146,147]. 对重度抑郁症受试者的研究也支持BDNF在重度抑郁症中耗尽的假设，因为与对照受试者相比，重度抑郁症受试者的BDNF血清水平降低[148,149]和脑BDNF免疫反应的尸检结果显示，抗抑郁药物治疗的重度抑郁症患者的脑BDNF-免疫反应水平高于未治疗的重度抑郁患者[150]. 因此，许多研究将CREB调节的BDNF表达与情绪障碍和治疗药物的作用联系起来，但正如Jacobsen和Mork（151）所回顾的那样，也有相互矛盾的发现。随着CREB由GSK3调节，而CREB调节BDNF，BDNF和GSK3之间的联系已经建立起来，这很有趣。锂处理[151–153]或丙戊酸钠[152]GSK3抑制剂增加了大鼠脑中BDNF蛋白的水平，尽管也有报道称存在张力依赖性效应[154]. 然而，情绪稳定剂对BDNF表达的这些作用在多大程度上是由于GSK3的抑制，尚待证明。抗抑郁药的最新研究结果[36]和电休克治疗[33]可以抑制GSK3，表明这种作用可能有助于这些治疗引起的CREB和随后BDNF表达的增加。除了损害BDNF的表达外，GSK3还可以阻止BDNF诱导的细胞内信号活动[155]. 因此，在情绪障碍中，GSK3抑制控制受损可能会降低CREB活性、BDNF的表达以及BDNF诱导的信号传导，从而导致BDNF活性不足，治疗对GSK3的抑制作用可能有助于促进CREB活性和BDNF表达，以及BDNF诱导的细胞内信号通路的激活。
压力与细胞存活
神经可塑性包括细胞对压力事件或因素（包括可能致命的事件或因素）作出适当反应的能力。在实验上，这可以通过评估应激诱导细胞凋亡的最终结果来衡量。因此，尽管细胞凋亡可能不是情绪障碍或精神分裂症的致病因素，但细胞凋亡的测量是神经可塑性、应对和适应应激性侮辱的能力的直接指标，并可以表明酶和治疗剂在这些可塑性反应中的作用。在这种情况下，大量证据证明GSK3对神经可塑性有害，因为GSK3最重复的作用之一是其活性阻碍了暴露于多种可导致线粒体介导的细胞凋亡和最终细胞死亡的损伤后的存活。
因此，利用细胞凋亡的证据作为神经可塑性受损的指标，GSK3已被证明会损害存活率并促进多种不同条件或因素引起的细胞凋亡。在GSK3促进凋亡的众多条件中，生长因子的退出和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信号通路的抑制[156]、线粒体毒素[157]，缺氧/缺血[158]，谷氨酸兴奋毒性[159]，内质网应激[160]，DNA损伤[10]，神经酰胺[161]，氧化应激[162]、阿尔茨海默病相关淀粉样β肽[163]，朊病毒肽[164]，聚谷氨酰胺毒性[165]HIV相关条件[166]、高渗压力[167]以及各种其他条件。GSK3损害生存并促进凋亡的大量和多样的条件坚定地证明了这样一个结论：如果GSK3的活性没有得到充分控制，那么它可能会严重损害神经可塑性。GSK3在可能导致细胞死亡的条件下损害神经可塑性的这种既定作用可以直接推断为可能发生在精神疾病中的非致命但关键的应激条件。因此，GSK3控制不足被认为会在致死和非致死条件下损害神经可塑性，导致对应激条件的反应受损，并通过抑制GSK3为锂和其他治疗剂提供靶点，以增强神经可塑性能。
GSK3损伤神经可塑性的机制，在细胞暴露于潜在致死条件后，可促进细胞凋亡，尚待完全阐明，但已经提出了几种可能性。我们总结了基于亚细胞定位，考虑核、线粒体和细胞溶质作用的这些机制。
Pap和Cooper清楚地证明了GSK3可以促进细胞凋亡[156]他发现GSK3的过度表达足以诱导细胞凋亡。关于这种作用的机制，他们表明这被显性负性p53的表达所阻断，这表明p53的激活对GSK3诱导的凋亡有重要贡献[156]. 随后，p53以相互协同的方式与GSK3结合，p53激活GSK3，GSK3促进p53诱导的凋亡[10,134,135]. 如上所述，通过GSK3对许多转录因子的调节作用调节基因表达，可能导致神经可塑性受损，也可能是其促凋亡作用的基础。例如，GSK3β磷酸化CREB以抑制其活性[15]大量证据表明CREB促进细胞存活[168]. 因此，GSK3抑制CREB可阻断CREB的抗凋亡作用。同样的情况也适用于HSF-1，HSF-1通过诱导热休克蛋白的表达来促进细胞存活，而热休克蛋白被GSK3阻断[133]. 有趣的是，锂对缺血提供了巨大的神经保护作用[169]与HSF-1激活增加有关体内[170]. 转录因子NFAT3最近被确定为GSK3促进小脑颗粒神经元凋亡的关键靶点[171]. 因此，作为GSK3靶点的许多转录因子中的几个可能通过调节基因表达促进凋亡，值得注意的是，凋亡可以将GSK3放在正确的位置来调节转录因子，因为一些凋亡条件会导致GSK3在细胞核中快速积累[9].
GSK3也存在于线粒体中，这一点值得注意，因为线粒体在细胞应激反应中起着中心作用，并且在细胞凋亡中起着核心作用。虽然线粒体也可能直接参与GSK3的凋亡作用的可能性知之甚少，但值得注意的是，线粒体中的GSK3被一些凋亡刺激物激活，例如DNA损伤和内质网应激[11]. 已知GSK3的凋亡作用是caspase-3的上游[172]，半胱氨酸蛋白酶-9的[172]线粒体释放细胞色素c[134]线粒体通透性转换孔复合体[173]以及靶向线粒体的促凋亡bcl2-家族成员Bax的激活[174,175]. 因此，线粒体中的GSK3，或作用于线粒体的靶蛋白，如Bax[175]可能有助于GSK3促进细胞凋亡。
最后，细胞溶质靶点也可能在GSK3损害神经可塑性的作用中起重要作用，在致命条件下可通过凋亡导致细胞死亡。巴普和库珀[176]表明GSK3通过磷酸化和抑制eIF2B实现的蛋白质合成抑制是GSK3促凋亡作用的重要组成部分。GSK3还可以促进凋亡信号通路，如c-Jun NH2末端激酶通路的激活[177,178]. 如前所述，GSK3调节微管动力学和驱动蛋白介导的细胞内转运的作用会以促进细胞死亡的方式损害神经可塑性。
总的来说，很明显，在应激条件下暴露GSK3会产生多种影响，可能损害神经可塑性，在潜在的致命条件下可能促进凋亡过程。这些包括GSK3促进凋亡的作用和阻断抗凋亡过程的作用。因此，大量证据表明，GSK3可促进由多种损伤诱导的线粒体介导的凋亡的信号活动。这一假设的一个重要推论是，正如已经证明的那样，锂的神经保护特性可能源于其对GSK3的抑制[172]，使锂具有已观察到的广泛神经保护性能。虽然GSK3的单一特异性靶点可以解释其促进细胞凋亡的作用，但目前看来GSK3具有多种作用，共同促进细胞凋亡。这些作用包括在细胞核中抑制抗凋亡蛋白的表达并促进p53依赖性凋亡，在线粒体中损害线粒体功能并阻碍能量生成，在细胞质中抑制蛋白质合成并破坏微管和其他细胞骨架结构的稳定性，。总之，这些作用使GSK3成为导致神经可塑性受损的强效药物，在极端条件下，神经可塑性受损可以促进细胞凋亡过程。
结论
GSK3对神经元功能有广泛的影响，影响结构、重塑、基因表达、存活和细胞操作的许多其他方面。因此，GSK3的活性以底物特异性的方式受到严格控制，以允许通过汇聚在GSK3上的许多信号通路调节GSK3选择性作用，最近的研究发现，一些神经递质系统的活动以受体亚型选择性的方式调节大脑中的GSK3。例如，5HT1A受体刺激促进GSK3的抑制性丝氨酸磷酸化，而5HT2受体的刺激则相反，促进GSK3的去磷酸化和活化。参与情绪障碍和精神分裂症的神经递质系统，特别是5-羟色胺能系统和多巴胺能系统，对GSK3产生强烈的调节作用，支持这样的假设，即这些疾病中神经递质活动的异常可能与GSK3的异常控制有关。结合强有力的证据表明，治疗药物（尤其用于情绪障碍，也用于精神分裂症）调节GSK3，越来越多的证据支持这样的结论，即异常调节的GSK3与情绪障碍，可能与精神分裂症有关。因此，GSK3及其信号转导伙伴（GSK3的上游和下游）为新的治疗药物提供了潜在靶点。
致谢
我们感谢实验室成员的研究和讨论，以及国家卫生研究院（MH38752，AG021045）对作者实验室研究的支持。
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