Neth Heart杂志。2007年3月；15(3): 100–108.
血管平滑肌细胞表型多样性的调控及其特征
,1 ,2和1
S.S.M.伦森
1荷兰马斯特里赫特大学马斯特里赫特心血管研究所遗传学和细胞生物学系
P.A.F.M.多文丹
2荷兰大学间心脏病学研究所乌得勒支心肺中心心脏病学系
G.J.J.M.van Eys先生
1荷兰马斯特里赫特大学马斯特里赫特心血管研究所遗传学和细胞生物学系
1荷兰马斯特里赫特大学马斯特里赫特心血管研究所遗传学和细胞生物学系
2荷兰大学间心脏病学研究所乌得勒支心肺中心心内科
通信地址：S.S.M.Rensen荷兰马斯特里赫特大学马斯特里赫斯特心血管研究所遗传学和细胞生物学系，邮政信箱616，邮编6200萨阿米努哈内斯内斯 版权©Bohn Stafleu van Loghum版权所有 摘要
血管平滑肌细胞可以执行收缩和合成功能，这些功能与形态、增殖和迁移速度的变化以及不同标记蛋白的表达有关，并以这些变化为特征。由此产生的平滑肌细胞表型多样性似乎是先天遗传程序和环境线索的作用，其中包括生化因子、细胞外基质成分以及拉伸和剪切应力等物理因素。由于平滑肌细胞之间的多样性，血管获得了在不同生理和病理条件下高效运行所必需的灵活性。在这篇综述中，我们讨论了证明血管壁平滑肌细胞多样性的范围和性质的最新文献，并讨论了影响平滑肌细胞表型的因素。(Neth Heart J公司2007;15:100-8.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者])
关键词：肌肉（平滑肌）、肌肉（血管）、细胞分化、表型、多样性、合成、收缩
平滑肌细胞（SMC）对血管系统的良好性能至关重要。通过收缩和放松，它们改变管腔直径，使血管保持适当的血压。然而，血管平滑肌细胞还具有其他功能，在生理条件下（如妊娠和运动）或血管损伤后的血管重塑过程中，这些功能变得越来越重要。1在这些情况下，SMC合成大量细胞外基质（ECM）成分，并增加增殖和迁移。由于这些特性，SMC不仅适用于血管直径的短期调节，还适用于通过改变细胞数量和结缔组织组成进行结构重塑的长期适应。
SMC可以发挥的不同功能转化为SMC表型的多样性，从收缩型到合成型。在形态、SMC标记基因的表达水平、增殖潜能和迁移特性方面，差异变得明显。不同血管的SMC之间以及同一血管内SMC之间存在这些差异。经Gittenberger-de Groot等人的审查，SMC种群的部分变异可以通过SMC的不同胚胎起源来解释。2然而，SMC在不同表型之间穿梭的显著能力，被称为表型调制，三可能更重要，因为它叠加在原始相关表型上。
SMC获得特定表型的机制是深入研究的主题。这篇综述将关注血管壁中SMC表型的多样性以及控制它的因素和条件。我们首先简要描述了不同血管SMC表型特征，并讨论了这些表型定义的缺乏。随后，在描述控制SMC多样性的因素和条件之前，将讨论容器壁中SMC多样的性质。
血管平滑肌细胞多样性特征
收缩型和合成型SMC代表具有中间表型的SMC谱的两端，具有明显不同的形态。因此，形态学仍然是SMC表型定义的一个重要参数，尽管为此目的使用标记蛋白已成为习惯。收缩性平滑肌细胞是细长的纺锤形细胞，而合成的平滑肌细胞则不太细长，具有鹅卵石状形态，被称为上皮样细胞或菱形细胞().3,4合成SMC含有大量参与蛋白质合成的细胞器，而这些细胞器在很大程度上被可收缩SMC中的可收缩丝所取代。此外，合成和收缩SMC具有不同的增殖和迁移特征。一般来说，合成SMC比收缩SMC具有更高的生长速率和迁移活性。三
血管平滑肌细胞表型的蛋白质标记
SMC标记蛋白通常用于定义SMC表型，最近已被广泛综述。1,5与本综述最相关的标记物（α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、平滑肌肌球蛋白重链（SM-MHC）、平滑蛋白-A/B、SMemb/非肌肉MHC异构体-B和细胞视黄醇结合蛋白（CRBP）-1）以及一些常用的其他标记物在这些蛋白质中的许多参与SMC收缩，作为收缩器的结构成分或收缩调节器。
表1
| 标记蛋白 | SMC特异性 | 表型特异性 | 亚细胞定位 | 表达的开始 | 功能 |
|---|
| α-平滑肌肌动蛋白平滑肌肌球蛋白重链 | 胚胎-成人+/-胚胎+成人+ | c> s SM1 c>s SM2 c | 收缩丝收缩丝 | E9心脏/体液/SMC E10.5 SMC | 收缩收缩 |
| SM22α | 胚胎-成年+ | c> 秒 | 肌动蛋白相关 | E8心脏/E9.5 SMC | 监管收缩 |
| SM-钙调素H-钙调素 | 胚胎-成人+胚胎+成人+ | c> s c公司 | 肌动蛋白相关/细胞骨架肌动蛋白关联 | E8.5心脏/E13.5 SMCs WK 10人类 | 调节收缩/信号转导调节收缩 |
| 平滑蛋白 | 胚胎-成人+ | c（c） | 肌动蛋白相关 | 第13页 | 监管收缩 |
| Telokin公司 | 胚胎+/？成人+ | c> 秒 | 细胞质/膜 | E11.5肠 | 监管收缩 |
| Meta-vinculin公司 | 胚胎-成人- | c> 秒 | 细胞骨架 | WK 24人 | 锚定室-ECM |
| Desmin CRBP-1公司 | 胚胎-成人-胚胎-成人- | c> s s>c | 细胞骨架细胞质 | E9.5肌节E10 | 结构力学完整性维甲酸的运输和代谢 |
| Smemb公司 | 胚胎-成人- | s> c（c） | 收缩纤维 | ND（无损检测） | 收缩 |
培养SMC时，这些收缩标记蛋白的表达水平逐渐降低，尽管其表达下调的程度因标记而异。6在合成表型中上调的标记是罕见的。相反，与收缩表型相关的蛋白质的消失通常被视为合成表型的特征(). 不同表型的SMC表达不同水平的标记蛋白，而不是完全不同的标记蛋白。因此，需要至少两种与特定表型相关的蛋白质表达的信息来区分收缩性SMC和合成SMC，最好辅以形态学、增殖和迁移特征的数据。
与特定SMC表型相关的基因表达水平的示意图。请注意，所示的大多数蛋白质都不是SMC特异性的。
目前，提供成熟收缩SMC表型最佳定义的两种标记蛋白是SM-MHC和Smoothlin。SM-MHC在体内从未在非SMC中检测到表达，它是唯一在胚胎发生过程中也是SMC特异性的标记蛋白。7Smoothelin作为收缩性SMC标志物补充SM-MHC，因为它看起来更敏感。在培养的血管平滑肌细胞中，其表达更均匀、更快速地下调，向合成表型调节。6在动脉损伤模型中，SMMHC和Smoothlin在肌成纤维细胞中均不存在。8
SMemb/非肌肉MHC同种型-B和在啮齿类动物中，CRBP-1代表合适的合成SMC标记物，因为这些蛋白质在增殖的SMC中快速显著上调。9,10此外，收缩蛋白（h-caldesmon、meta-vinculin）特异剪接变异体比率的变化可用于指示合成表型。11
血管平滑肌细胞多样性的发生
收缩SMC表型标记的免疫组织化学染色模式很好地说明了血管壁SMC多样性的性质。这些几乎无一例外地揭示了相邻SMC之间高度异质的染色模式和强度。6,12血管损伤后，这些差异变得更加明显。虽然血管损伤后收缩性SMC表型标记的整体表达水平最初下降，但血管壁中不同SMC之间的反应明显不均匀。8此外，收缩性SMCs标记在以后的时间点的重新表达并不一致，而是，首先是细胞亚群。13通过对原始文化的分析，获得了更多关于SMC多样性性质的详细信息。6,14,15这些研究表明，在酶消化后，SMC不仅含有不同数量的收缩蛋白，而且一些SMC根本不表达特定的收缩标记物。
收缩性SMC标记蛋白不仅反映动脉壁中SMC的多样性。缝隙连接蛋白和粘附分子也有差异表达。已描述了不同SMC亚群中整合素亚基的复杂差异表达。16Ncadherin和T-cadherin在主动脉平滑肌细胞层也有差异表达，在内皮细胞附近的平滑肌细胞中表达较高。此外，与肌肉动脉的SMC相比，弹性神经嵴衍生动脉的SMCs表达连接蛋白43。
人体内乳动脉既有弹性段又有肌肉段，其不同部位SMC中的连接蛋白43和结蛋白水平呈负相关。17
特定血管内SMC之间在标记基因表达以及功能和形态特征方面的差异表明，SMC多样性可能有遗传基础。毕竟，这些SMC具有相似的胚胎起源，并经历了类似的当地条件。这一概念得到了几项研究的证实，这些研究报告了尽管条件发生了变化，但体内表型在培养中的持久性。例如，在牛肺动脉中，已经描述了具有不同标记蛋白表达谱和不同形态的四种SMC表型。18大鼠同一动脉内存在不同的SMC群，14猪，6,15在人类身上。19在所有这些研究中，体外保持了体内差异。从人体内胸动脉分离的SMC是一个特别说明性的例子。19这些SMC在酶消化后被克隆，产生上皮样细胞和纺锤形细胞类型。两者都有收缩基因表达谱，但只有纺锤形细胞表达meta-vinculin。他们还具有较高的SM-MHC和SM-calponin水平以及较高的h-caldesmon/lcaldesmon比率。除了这些差异外，这两种克隆在增殖率、ECM积累以及对各种生长因子和激素的反应方面也存在差异。一个典型的纺锤形克隆，命名为HITB5，能够根据血清浓度采用合成或收缩表型。20这表明，尽管SMC表型在培养中可以稳定，但它们也可以被操纵以采用某种表型，从而允许研究调节表型的因子。能够可逆调节表型谱两端的SMC克隆也来源于猪冠状动脉SMC。15在接受成纤维细胞生长因子（FGF）-2或血小板衍生生长因子（PDGF）-B治疗或停药后，这些细胞表现出表型调制。PDGF-B将纺锤形SMC克隆推向菱形表型。同时，增殖和迁移增加，SM-MHC和smoothlin的表达大大减少。
以上总结的研究表明，尽管SMC表型似乎是遗传程序化的，但局部环境线索仍然可以调节SMC的特征。这就提出了当地环境相对于遗传编程的相对重要性的问题。一项优雅的研究表明，将不同表型的培养动脉平滑肌细胞植入大鼠颈动脉，基因编程至少与局部环境同等重要。21植入的细胞，无论是新生大鼠的纺锤形细胞还是老年大鼠的上皮样细胞，在体内保留了α-SMA和SM-MHC的特异表达模式。此外，上皮样SMCs保持CRBP-1表达至少20天。因此，体内也有证据表明，多样性是SMC的固有特性。
不同SMC群体的表观遗传程序不同，可能决定特定SMC可以采用的表型范围的极端值。表型的调节只能在这些表型边界之间进行，并受环境条件的控制(). 未来研究的挑战将是显示这些条件在多大程度上可以导致基因重编程，从而改变表型边界。
虽然血管中的SMC可以共同覆盖整个表型谱，但给定的SMC群体（分别由a到f表示）只能覆盖该谱的有限区域。任何给定SMC群体的光谱边界由（epi）遗传程序定义。SMC可以在边界内调节其表型，这一过程受环境因素的整合控制。
血管平滑肌细胞多样性的决定因素
近年来，在识别调节SMC分化和表型的转录因子方面取得了很大进展。最近综述了血清反应因子（SRF）及其共激活物心肌蛋白在这方面的重要作用1,5这里不再讨论。与本综述相关的是，SRF的浓度梯度和选择性剪接异构体对SMC基因转录有特定影响，因此可能有助于SMC多样性。22此外，肌钙蛋白在不同组织的SMC中有不同的表达模式，23这可能导致标记基因表达的变化，从而导致SMC功能的变化。尽管调节SMC表型的转录因子越来越明确，但可以激活或抑制它们的因子列表仍在不断扩大。这些因素构成了局部环境线索，在遗传易感性范围内，这些线索决定了特定SMC的表型。它们在性质上非常多样化，包括各种可溶性生物复合物、ECM蛋白质以及物理参数().
生物化学因素
据报道，许多生物复合物影响SMC表型标记的表达，其中一些甚至具有表型依赖性效应。在这篇综述中，我们将重点关注一些因素，这些因素得到了大量实验数据的支持。这些因子包括PDGF、转化生长因子（TGF-β）、激活素A、维甲酸、血管紧张素II和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。除此之外，FGF、胰岛素生长因子（IGF）-I和-II、内皮素-1、一氧化氮（NO）、活性氧物种、过氧化物酶体增殖物受体γ配体和补体3蛋白等化合物已被证明会影响SMC表型。
两种PDGF分子，PDGF-A和PDGF-B，对于血管发育过程中SMC分化的初始阶段很重要，其特征是间充质细胞的募集和随后的增殖。24,25在成人SMCs中，这些PDGF亚型通常诱导一种更为合成的表型。例如，PDGF-B下调大鼠主动脉平滑肌细胞中α-SMA的表达。26同样，PDGF-B治疗使收缩猪冠状动脉SMC克隆采用菱形形态，并增加增殖和迁移率。15体内研究证实了这些体外结果，研究表明，PDGF-A或PDGF-B的抑制可降低成人动脉损伤后SMC的增殖和迁移，从而减少新生内膜的形成。27、28
另一方面，TGF-β亚型似乎对SMC收缩表型的诱导至关重要。正如TGF-β基因敲除小鼠所揭示的那样，与PDGF亚型一样，它们在SMC前体向内皮细胞的迁移以及它们之间随后的相互作用中发挥作用。29经TGF-β处理后，培养的神经嵴细胞向纺锤状SMC分化。30此外，最近研究表明，类胚体中SMC特异性基因的表达需要TGF-β1信号。31与PDGF相比，TGF-β亚型明显促进成人SMC的收缩表型。例如，TGF-β1增加培养的SMC中的α-SMA、SM-MHC和SM-calponin水平，32TGF-β2增加培养猪SMC中的α-SMA和结蛋白水平。15与此一致，TGF-β诱导细胞周期蛋白，如p21，抑制细胞分裂，并抑制基质蛋白的降解，如其他文献所述。33,34然而，TGF-β2并不影响SM-MHC和Smoothlin等更高级收缩表型标记的表达。15TGF-β样因子激活素A也刺激收缩标记蛋白的表达，如α-SMA和SM22α。35
正如PDGF和TGF-β一样，维甲酸（RA）是SMC早期分化所必需的，尤其是神经嵴衍生SMC。36RA治疗胚胎干细胞可促进其向SMC分化。37有趣的是，在成人SMC中，RA可以促进SMC的合成表型或收缩表型，尽管其收缩表型促进效应占主导地位。38例如，RA治疗后，收缩性SMC标记物（包括Smoothlin和SM-MHC）的表达增加，6大多数研究表明，维甲酸可降低SMC增殖。39此外，RA通过诱导特定ECM蛋白降低SMC迁移。40然而，CRBP-1是合成SMC的最佳标记物之一，在RA治疗后也增加，据报道，维甲酸类药物刺激SMC增殖。10,39 RA对SMC表型的差异影响可能与受试SMC的初始表型有关。
据报道，其他几种蛋白质对SMC表型有不同的影响，这取决于最初的表型。这导致了相互矛盾的发现，例如TNF-α治疗对SMC增殖的影响。最近，TNF-α对从人类隐静脉分离的梭形SMC和上皮样SMC具有不同的作用。41然而，经TNF-α治疗后，纺锤形SMCs的增殖增加，上皮样SMCs被诱导凋亡。同样，血管紧张素II已被证明可诱导上皮样细胞凋亡，但在从大鼠主动脉分离的纺锤状SMC中不诱导凋亡。42此外，IGF-I似乎对SMC增殖和分化有不同的影响，这取决于SMC表型。43梭形SMCs需要IGF-I信号来维持收缩表型，而上皮样SMCs在IGF-I治疗后增加迁移和增殖。因此，除RA外，TNF-α、血管紧张素II和IGF-I也有助于SMC的多样性。
细胞外基质成分
尽管可溶性（生长）因子对SMC表型调控的影响一直是过去大多数研究的重点，但现在似乎嵌入SMC的ECM至少同样重要。ECM成分对SMC表型的调节被认为是通过其与特定整合素受体的结合来介导的。Moiseeva审查了在这方面重要的特定整合素组合。16
大多数内侧ECM由胶原蛋白亚型（主要是I型和III型）、弹性蛋白和蛋白聚糖组成。其中，蛋白多糖肝素已被证明是调节SMC表型的重要ECM成分。肝素通常促进收缩表型的维持并减缓SMC的增殖。例如，肝素治疗猪SMC可抑制增殖，而不管其表型如何，并增加纺锤形猪SMC的结蛋白水平。15然而，肝素仅降低牛菱形SMC的增殖，18提示其作用可能受固有SMC表型特征的影响。另一种蛋白聚糖Perlecan似乎通过其硫酸乙酰肝素侧链抑制SMC增殖，这被认为可以隔离FGF-2。44有趣的是，perlecan的表达受到PDGF亚型的负调控，PDGF亚型影响SMC的迁移。45
其他ECM成分也提供了ECM成分和SMC表型之间复杂关系的良好示例。研究表明，I型纤维性胶原可促进SMC的收缩表型，而I型单体胶原可激活SMC的增殖。当比较在单体或聚合胶原蛋白上培养的SMC时，观察到完全不同的基因表达谱。46许多差异表达的基因编码ECM或细胞骨架蛋白，其中一些基因在大鼠颈动脉球囊损伤后也上调或下调。此外，I型胶原的不同形式调节SMC对PDGF-B的反应性。47此外，胶原原纤维的组成影响SMC的迁移特性，这与不同的黏附成分和整合素功能有关。48
正如I型胶原、IV型胶原和层粘连蛋白可以促进收缩表型。49然而，据报道，层粘连蛋白-5也能增强PDGF-B刺激的SMC增殖和迁移，50提供了对SMC表型影响不明确的蛋白质的另一个例子。有趣的是，TGF-β和PDGF-B上调了该蛋白的表达，50这可以解释其可变效应。
虽然大多数ECM蛋白似乎是诱导或维持收缩表型所必需的，但另一种主要ECM蛋白纤维连接蛋白刺激对合成表型的调节。51透明质酸是一种存在于内侧ECM中的糖胺聚糖，也被证明可以促进SMC的增殖和迁移。52此外，小鼠SMC过度表达透明质酸可加速动脉粥样硬化的进展，53这与SMC表型对合成表型的调节有关。
ECM的组成和组织不仅调节SMC表型。这在3D培养系统中变得很清楚，与传统的2D系统相比，3D培养系统更能代表体内情况。与培养在2D胶原基质上的SMC相比，3D胶原基质中的SMC增殖较少，并且TGF-β1表达增加。54另一方面，在3D系统中，α-SMA水平略有降低，I型胶原表达较高，表明收缩表型较低，说明ECM对SMC表型影响的复杂性。此外，SMC对PDGF-B、TGF-β1和肝素的反应受ECM组织的影响。55
总之，总结的研究表明，ECM的组成和组织都对SMC表型有重大影响。由于大量ECM化合物和各种整合素组合介导表型变化，要了解ECM对体内SMC表型的复杂影响还有很多工作要做。此外，应该考虑到ECM是细胞因子和生长因子的储存库，它们与特定ECM成分结合。因此，ECM成分或体积的变化直接影响这些因子的生物利用度，并为生物化学和细胞外基质成分之间在SMC表型调节中的相互作用增加了另一个维度。
物理因素
血管平滑肌细胞不断受到对其表型有重要影响的机械刺激，例如通过改变细胞间相互作用的性质。压力引起拉伸（拉应力），流动引起剪切应力，这两者都通过改变SMC特性而导致容器壁重塑。
剪切应力的影响由内皮细胞介导，内皮细胞协调SMC对这种机械应力的反应。这不仅通过NO释放发生，还可能通过直接的细胞间相互作用发生。研究表明，成年内皮细胞与成年纺锤形猪SMC共培养后，后者向合成表型进行调节。它们获得菱形形态，减少α-SMA和SM-MHC的表达，并失去Smoothlin的表达。15然而，很明显，SMC和内皮细胞之间的正常物理和生化相互作用在培养中很难模拟。
与内皮调节剪切应力相反，拉伸直接作用于SMC。机械力似乎增强了血管壁SMCs中ECM和收缩蛋白的表达。在成人主动脉SMC上施加生理性机械应变后，胶原和纤连蛋白的合成以及基质降解酶水平增加，最终导致ECM的形成。56这表明机械应变是SMC主动重塑血管壁的原因。
很明显，整合素通过其在机械应力转导中的功能，是影响SMC表型的物理因素的重要整合者。考虑到基质整合素相互作用对激活调节SMC表型的信号转导途径的重要性，ECM组成的变化可能对SMC对机械刺激的反应具有重要意义。事实上，对新生大鼠SMC施加循环机械应变对SM-MHC表达有不同的影响，例如，取决于培养SMC的ECM底物类型。57然而，成人SMC的反应并不依赖于基质的类型。在另一项研究中，与生长在I型或IV型胶原上的SMC相比，应用于层粘连蛋白上的SMCs的机械应变导致h-caldesmon的增加更大。58拉伸和剪切应力激活的信号转导途径59也显示增加SM-MHC的表达。60
与SMC标记基因表达的各种效应类似，关于SMC对培养中机械应变的生长反应存在矛盾的数据。据报道，扩散加剧和减弱。61,62这可能是由于拉伸的程度和特征以及细胞的初始表型不同所致。因此，这些矛盾的发现可能实际上反映了SMC固有的多样性以及由不同的当地环境引起的多样性。
总之，机械应力显然对SMC表型有重大影响。似乎生理应激促进收缩性SMC表型，而过压或欠压刺激对合成表型的调节。然而，由于缺乏一个模拟体内拉伸的明确系统，因此需要进行体外研究来验证这一假设。
结论
虽然通常假设SMC一致分化为收缩表型，但上述证据清楚地表明，SMC分化可以产生合成和收缩表型中间的各种表型。虽然收缩性SMC占大多数，但正常血管壁中的合成SMC对于维持和生理重塑是必要的。因此，收缩性和合成性SMC都可以被视为分化细胞，尽管它们具有不同的功能。因此，将SMC分化描述为SMC前体先成为合成SMC，然后再变成收缩SMC的传统模型需要补充。
我们认为，基础分化程序负责形成“原始SMC”，其特征是α-SMA的表达，α-SMA是表型特异性最低的SMC标记。进一步的分化也是（epi）基因编程的，可以产生合成或收缩，以及中间表型(). 这些初始表型受到当地环境的影响（力或因素），然后在初始（epi）遗传编程设定的范围内确定调制().
SMC分化途径。SMC前体首先向具有合成表型的原始SMC分化。尽管收缩分化的程度不同，许多细胞在合成和收缩之间保留表型，但大多数SMC随后获得更具收缩性的表型。分化的合成SMCs和分化的收缩SMCs都可以通过表型调节可逆地改变其表型。
因此，每条血管都有不同的成分，由能够实现不同互补功能的SMC组成。这些SMC通过表型调制改变其特性的能力确保了每条血管能够适应当地条件的慢性变化。因此，SMC多样性不会影响血管的性能，而是赋予其在不同生理或病理情况下所需的灵活性。
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