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大脑行为免疫。作者手稿；PMC 2008年1月1日提供。
以最终编辑形式发布为：
大脑行为免疫。2007年1月；21(1): 9–19.
2006年10月27日在线发布。 数字对象标识：10.1016/j.bbi.2006.08.009
预防性维修识别码：下午1820632
NIHMSID公司：美国国立卫生研究院16167
PMID：17070667

细胞因子对糖皮质激素受体功能的影响：与糖皮质激素抵抗及抑郁症的病理生理学和治疗相关

Thaddeus W.W.步调，博士。，方虎博士和安德鲁·米勒，医学博士。
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

糖皮质激素在应对环境压力源中起着至关重要的作用，最初用于动员身体对挑战的反应，最终用于抑制神经内分泌和免疫反应。许多疾病，包括自身免疫性、感染性和炎症性疾病，以及某些神经精神疾病，如抑郁症，都与糖皮质激素反应性降低（糖皮质激素抵抗）有关，这被认为部分与糖皮质素受体（GR）功能受损有关糖皮质激素抵抗反过来可能会导致过度炎症以及促肾上腺皮质激素释放激素和交感神经系统通路的过度活跃，而这些都会导致各种疾病和行为改变。最近的数据表明，糖皮质激素抵抗可能是慢性疾病或慢性应激期间慢性接触炎症细胞因子继发GR功能受损的结果。事实上，炎症细胞因子及其信号通路，包括有丝分裂原活化蛋白激酶、核因子kB、信号转导子和转录激活子，以及环氧合酶，已被发现可抑制GR功能。其机制包括通过炎症介质与GR本身或相关类固醇受体辅因子的蛋白-蛋白相互作用破坏GR易位和/或GR-DNA结合，以及GR磷酸化状态的改变。有趣的是，cAMP信号转导途径可以增强GR功能并抑制细胞因子信号传导。某些抗抑郁药也有类似的效果。因此，进一步了解细胞因子对GR信号传导的影响及其相关机制可能会揭示新的治疗靶点，以逆转糖皮质激素抵抗，恢复糖皮质激素介导的应激和免疫挑战期间相关身体/免疫反应的抑制。

介绍

糖皮质激素在抑制炎症和神经内分泌反应以应对各种挑战（包括病原体暴露和压力）方面发挥着基本作用(Raison和Miller，2003年). 事实上，糖皮质激素抑制包括核因子-kB（NF-kB）在内的关键炎症信号通路，并抑制包括促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS）在内的应激相关流出途径。因此，糖皮质激素在平衡机体对挑战的反应方面发挥着关键作用，有助于恢复和维持体内平衡。

糖皮质激素抑制炎症反应和神经内分泌反应的失败可能导致疾病的发展(Raison和Miller，2003年). 例如，最近的数据表明，过度炎症可能在包括心血管疾病、糖尿病和癌症在内的许多医学疾病中扮演重要角色(Raison等人，2006年). 此外，过度的HPA轴反应，包括CRH的产生和释放增加，以及SNS过度活跃，都是抑郁症的特征。鉴于糖皮质激素及其信号通路在维持健康和预防疾病中的核心作用，许多以过度炎症反应为特征的疾病，包括类风湿性关节炎、哮喘、，炎症性肠病和抑郁症与糖皮质激素抑制作用的抵抗有关(Pariante和Miller，2001年;Raison和Miller，2003年). 重度抑郁症是一种以情绪、神经营养功能和认知功能显著改变为特征的临床疾病，糖皮质激素抵抗是该病中最具重现性的生物学发现之一，发生在高达80%的患者中（见下文）(Holsboer，2000年;Pariante和Miller，2001年;Heuser等人，1994年).

炎症和神经精神疾病中糖皮质激素抵抗的病因尚不清楚，可能涉及包括遗传影响在内的多种因素。然而，越来越多的数据表明炎症本身可能导致糖皮质激素敏感性降低。例如，数据已经证实，细胞因子信号通路可以与糖皮质激素受体（GR）信号通路相互作用，从而干扰糖皮质激素的作用(Miller等人，1999年). 细胞因子及其信号通路对激素受体的这种影响已在许多其他具有病理生理相关性的疾病中得到证实，包括TNF-α和NF-kB对维生素D受体信号的影响及其与骨质疏松症的相关性(Nanes，2003年); TNF-α对胰岛素受体信号转导的影响及其与糖尿病的相关性(Hotamisligil，1999年); IL-1和TNF-α对胰岛素样生长因子受体信号传导的影响及其与获得性免疫缺陷综合征等疾病中肌肉萎缩的相关性(Broussard等人，2004年;凯利，2004). 因此，细胞因子及其信号通路对激素信号的影响，尤其是GR信号，是炎症和神经精神疾病的病理生理学和治疗研究的一个重要领域。在这篇综述中，我们将重点关注炎症和细胞因子信号通路激活对糖皮质激素抵抗的潜在贡献及其与抑郁症的相关性。

糖皮质激素抵抗与抑郁症的病理生理

据报道，重度抑郁症中最可靠的神经生物学改变之一是HPA轴多动和HPA轴糖皮质激素反馈敏感性受损。抑郁症患者的血浆、尿液和脑脊液（CSF）中HPA轴激素、皮质醇的浓度增加(Pariante和Miller，2001年). 此外，研究发现抑郁症患者对促肾上腺皮质激素（ACTH）的皮质醇反应过度(Holsboer，2000年;内默洛夫，1996年;Pariante和Miller，2001年). 值得注意的是，HPA轴活动的增加在年龄较大和/或更严重抑郁的个体中尤其明显(Pariante，2004年).

抑郁症患者中观察到的HPA轴过度活动主要被认为是促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌过多所致。事实上，抑郁症患者脑脊液中CRH浓度增加，下丘脑室旁核（尸检样本）中CRH mRNA和蛋白增加，ACTH对CRH激发的反应减弱（可能反映垂体CRH受体的下调）(内默洛夫，1996年;Pariante和Miller，2001年). 此外，自杀受害者（其中许多人可能患有抑郁症）额叶皮层CRH受体的下调也有描述(内默洛夫，1996年). CRH的分泌过多可能导致严重抑郁症的行为特征，因为对实验动物施用CRH已被证明会导致一系列与抑郁症类似的行为改变，包括情绪、食欲、睡眠、运动活动和认知的改变(Nemeroff，1996年).

抑郁症患者的CRH多动被认为与皮质醇未能通过负反馈调节抑制CRH生成有关(Holsboer，2000年;Pariante和Miller，2001年)这种现象被称为糖皮质激素抵抗。地塞米松抑制试验（DST）和最近开发的地塞米森-促肾上腺皮质激素释放激素（DEX-CRH）试验证明，在情绪障碍中存在糖皮质激素抵抗(Holsboer，2000年). 值得注意的是，DEX-CRH测试已被证明比DST更敏感，在重度抑郁症患者中的灵敏度高达80%，而DST的灵敏度为25%(Heuser等人，1994年). 地塞米松抑制HPA轴反应的失败也被证明可以预测抗抑郁药物治疗期间的临床结果，并且在抑郁症患者的一级亲属中发现(Ising等人，2005年). 除了对地塞米松的体内异常反应外，抑郁症患者的糖皮质激素抵抗也在体外得到证实。例如，与健康对照组相比，体外糖皮质激素暴露后，抑郁症患者的外周血免疫细胞表现出地塞米松诱导的免疫细胞反应抑制减少，尤其是有丝分裂诱导的淋巴细胞增殖和NK细胞活性(Pariante，2004年;Pariante和Miller，2001年). 结合体内糖皮质激素敏感性测量的观察结果，这些数据表明，糖皮质激素抵抗（糖皮质激素敏感度受损）在神经内分泌和免疫组织中普遍存在于全身，并不仅仅是体内地塞米松生物利用度的作用。此外，抑郁症患者体内和体外的糖皮质激素抵抗指标表明，体外糖皮质激素敏感性试验可能是中枢糖皮质激素耐药的有用生物标志物(Pariante，2004年).

虽然糖皮质激素抵抗的机制尚不清楚，但糖皮质激素受体（GR）被认为与此有关。已知许多核因子和信号转导途径调节GR功能；然而，这些通路对抑郁症GR功能障碍的相对贡献尚未确定。促炎细胞因子是一组可能在抑郁症患者GR功能改变中起作用的因素。除了急性刺激CRH和激活HPA轴外，人们越来越认识到一些细胞因子，包括白介素-1、白介素-2、IL-4、肿瘤坏死因子（TNF）α和干扰素（IFN）α及其信号通路，可能通过损害GR功能影响神经内分泌功能(Miller等人，1999年;Raison等人，2006年).

细胞因子与抑郁症

数据表明，抑郁症与免疫激活有关，表现为多种细胞因子及其受体（包括IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α）的血浆和脑脊液浓度增加，以及急性期反应物（反映促炎细胞因子对肝脏的影响）、趋化因子和细胞粘附分子的血浆浓度增加(Raison等人，2006年). 抑郁症患者免疫激活的最具重复性的发现可能是血浆IL-6及其肝脏下游产物C-反应蛋白（CRP）水平升高。值得注意的是，免疫激活与抑郁症患者的治疗反应相关，初步证据表明相关细胞因子基因的多态性可以预测抗抑郁治疗反应(Raison等人，2006年). 除了有证据表明在基线条件下免疫激活增强外，最近的数据表明抑郁患者应激诱导的炎症反应激活被夸大了（Pace，In Press）。例如，与健康对照组相比，患有公共演讲和金属算术应激的抑郁症患者表现出应激诱导的IL-6水平和炎症信号分子NF-kB的激活水平显著升高。NF-kB是对挑战的炎症反应的关键，当其长期激活时，被认为是炎症与包括心血管疾病、糖尿病、癌症和骨质疏松症在内的多种疾病之间联系的主要因素(Raison等人，2006年). 事实上，抑郁症与这些疾病之间的高共病率可能部分是抑郁症与免疫激活相关的结果(Evans等人，1999年). 与抑郁症和免疫激活之间的联系进一步相关的是，发现许多细胞因子，特别是包括IFN-α在内的先天免疫细胞因子，以及促炎细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α，已被证明会导致一种被称为“疾病行为”的综合征在实验动物和人类中。该综合征与抑郁症有许多共同特征，包括情绪、神经营养功能和认知的改变(Dantzer，2004年). 事实上，接受干扰素-α治疗以对抗癌症和某些传染病（如丙型肝炎）的患者通常会发展出许多重大抑郁症的关键诊断标准，包括情绪低落、易怒/焦虑、快感减退、睡眠受损、食欲减退、精神运动迟缓、疲劳和认知功能障碍(Raison等人，2006年). 抑郁症的个体症状，尤其是疲劳和认知功能障碍，也与癌症患者血浆中促炎细胞因子和/或其受体的浓度有关(Bower等人，2002年;Meyers等人，2005年). 有趣的是，也描述了细胞因子对信息处理的影响，可能导致抑郁症。例如，我们的研究小组最近报告称，接受IFN-α治疗的丙型肝炎患者在视觉空间注意任务期间，通过功能磁共振成像测量，其背侧前扣带回皮质（dACC）的活动增加。dACC在性能监控和错误处理中发挥着重要作用。当性能下降（错误增加）时，dACC被激活，通过自主神经系统的激活增加唤醒，并重新分配认知资源以提高性能(Critchley等人，2005年;Holroyd等人，2004年). 值得注意的是，在易患情绪和焦虑障碍的个体中观察到dACC活动增加，包括高特质焦虑症、神经质和强迫症患者(Chang等人，2004年). 因此，细胞因子诱导的dACC活性增加可能反映了对错误（和/或负面感知的内部或外部事件）的敏感性增加，因此可能代表了细胞因子暴露期间心理病理学的认知途径。

细胞因子对行为的影响机制被认为部分与它们对神经递质和神经肽功能、突触可塑性和神经内分泌功能的影响有关(Raison等人，2006年). 细胞因子对抑郁症神经内分泌功能的影响可能部分与它们对GR及其导致糖皮质激素抵抗的信号通路的影响有关。事实上，在重度抑郁症患者中，发现外周血单个核细胞（PBMC）有丝分裂原诱导的IL-1反应增加与DST后血浆皮质醇水平呈正相关，表明DST非抑制可能与促炎细胞因子对GR信号的影响有关(Maes等人，1993年). 有趣的是，在人类和实验动物中，应激源暴露是一种众所周知的抑郁沉淀剂，它可以激活促炎细胞因子和炎症信号通路（例如NF-kB）(Bierhaus等人，2003年). 此外，应激暴露也能诱导小鼠神经内分泌和免疫组织中的糖皮质激素抵抗。例如，Avitsur及其同事利用一种社会干扰范式观察到，失败而非胜利的小鼠表现出免疫系统对糖皮质激素介导的抑制的敏感性降低(Avitsur等人，2002年). 更仔细的检查显示，糖皮质激素抵抗与失败后的从属行为模式假设以及与攻击性入侵小鼠战斗时受伤的数量相关。研究人员提出，由于顺从行为与受伤增加有关，糖皮质激素抵抗的发展可能是一种适应机制，尽管应激相关的糖皮质激素增加，但仍能发生炎症愈合。综上所述，这些数据表明，糖皮质激素抵抗不仅在抑郁和压力的情况下与促炎细胞因子相关，而且在慢性炎症性疾病患者的亚群中也与促炎因子相关，这些患者也表现出较高的共病情绪障碍发生率(Evans等人，1999年;兰伯特，1996年).

细胞因子与糖皮质激素抵抗

考虑到GR信号传导的多个步骤，细胞因子及其信号通路可能在许多方面影响GR功能(Holsboer，2000年;Pariante和Miller，2001年). 在细胞内，GR主要位于细胞质中，通过与含有热休克蛋白的伴侣蛋白复合体结合而稳定在非激活状态。在配体结合和激活后，GR从伴侣蛋白复合物中解离，变得过度磷酸化，经历构象变化并易位到细胞核。一旦发生核内二聚体化，GR同型二聚体通过与其他核转录因子的相互作用或与相关基因的糖皮质激素应答启动子区（糖皮质激素反应元件；GRE）结合来影响细胞功能。GR-DNA结合需要一些类固醇受体辅因子来启动启动子活性。GR与NF-kB和GR-GRE结合的蛋白-蛋白质相互作用导致IkB的诱导（稳定胞浆中非激活的NF-kB）是GR调节炎症反应的主要机制(McKay和Cidlowski，1999年). 然而，有趣的是，最近的一份报告显示，糖皮质激素对NF-kB活性的抑制发生在缺乏GR-DNA结合的情况下（在携带DNA结合缺陷GR的转基因小鼠中(Reichardt等人，2001年)表明蛋白质-蛋白质相互作用（GR-NF-kB）可能是糖皮质激素抑制NF-kB的主要因素，而不是诱导IkB。此外，GR的过度表达导致NF-kB活性的显著抑制，即使在没有类固醇的情况下(Raddatz等人，2001年)进一步支持NF-kB-GR相互作用在平衡应激反应和炎症反应中发挥重要作用的观点。

细胞因子与GR

细胞因子对GR表达的影响

许多研究使用放射配体结合技术检测了细胞因子对各种细胞类型中全细胞和胞质GR蛋白表达的影响。结果喜忧参半，有证据表明细胞因子诱导的GR增加和减少，部分与实验条件和检测策略有关(Miller等人，1999年;Miller等人，2001年). 总的来说，使用全细胞放射配体结合技术的研究发现，在主要使用包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α和IFN-α在内的多种细胞因子进行体外治疗后，GR数量增加，然而，大多数使用细胞溶质放射性配体结合试验测量GR的研究发现，在使用相同组细胞因子治疗后，GR降低(Miller等人，1999年;Miller等人，2001年).

研究还集中于炎症细胞因子对GR亚型表达的影响。已知人类中存在两种GR亚型：人类（h）GRα和hGRβ(刘易斯·图芬和奇德洛夫斯基，2006年). 虽然hGRα含有配体结合所需的全套12个α螺旋，但hGRβ缺乏第12个螺旋，并含有修饰的第11个螺旋，使其既不能结合糖皮质激素，也不能激活糖皮质激素反应基因。此外，已经发现hGRβ可以限制糖皮质激素敏感基因的hGRα依赖性激活(刘易斯·图芬和奇德洛夫斯基，2006年). 有趣的是，最近的一项研究表明，用TNF-α或IL-1治疗HeLaS3和CEMC7细胞可使hGRβ表达增加2倍，而hGRα仅增加1.5倍。这些细胞因子的作用依赖于GR启动子上游的NF-kB DNA结合位点(Webster等人，2001年). 因此，GRα和GRβ的相对表达被认为与糖皮质激素耐药哮喘、白血病和溃疡性结肠炎等疾病的糖皮质激素抵抗状态有关(刘易斯·图芬和奇德洛夫斯基，2006年). 然而，hGRβ在抑郁症中的作用尚未确定。事实上，Matsubara及其同事最近的一份报告表明，重度抑郁症患者中hGRβ的表达没有改变，而hGRα的表达降低(Matsubara等人，2006年). 值得注意的是，在其他物种中，包括小鼠和大鼠中，还没有发现hGRβ的等效物(de Kloet等人，1998年;Otto等人，1997年).

细胞因子对GR功能的影响

细胞因子对GR功能影响的研究一致表明，多种细胞因子可以抑制GR信号传导，表现为GR易位减少和相关GR诱导酶或报告基因结构的激活减少(Miller等人，1999年;Miller等人，2001年;Wang等人，2004年). 多种炎症和免疫调节信号通路可能在破坏GR易位和功能中发挥作用，从而导致糖皮质激素抵抗。最受关注的途径包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-kB和Januskinase（Jak）信号转导子和转录激活子（STAT）(图1). 虽然想象GR调控可能涉及多条途径有些令人畏惧，但每一条途径都是逆转GR抵抗的潜在治疗靶点，因此将在下文中进行讨论。

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细胞因子与糖皮质激素受体信号通路的相互作用

选定的细胞因子及其信号转导途径以简化的方式描述，以说明细胞因子和糖皮质激素受体（GR）信号事件之间的典型交互作用。皮质醇与GR结合，导致热休克蛋白（HSP）复合物的分离和随后的磷酸化。然后GR转移到细胞核，在那里它二聚体化并与其他转录因子相互作用，或与GR调节基因上游的糖皮质激素反应元件（GRE）结合（例如抑制剂κ-B或IκB）。TNF-α与其受体结合，导致IκB激酶β（IKKβ）活化，IκB磷酸化，使NF-κB（此处显示为p65和p50 Rel亚单位）转位到细胞核。通过蛋白质相互作用，活化的NF-κB与GR相关，从而干扰GR-DNA结合。IL-1与其受体结合，启动a）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激酶（MKK）4/7，最终激活Jun氨基末端激酶（JNK），b）MKK3/6，最终激活p38，c）Ras，最终激活细胞外信号相关激酶（Erk）1/2。值得注意的是，JNK的MKK4/7活化也可以通过TNF-α受体结合发生。如虚线所示，p38和JNK均可磷酸化关键GR残基，从而干扰GR的核转位。干扰素（IFN）-α与其受体结合，导致Janus激酶（Jak）磷酸化，表现为Jak1和酪氨酸激酶（Tyk）2。Jak1磷酸化转录（STAT）蛋白的信号转导子和激活子，包括STAT1、STAT3和STAT5。Tyk2还可以激活Ras信号通路的元件，从而激活Erk1/2。活化的STAT转移到细胞核，在那里它们可以通过蛋白-蛋白质相互作用与GR相互作用，从而干扰GR-DNA结合。磷脂被磷脂酶A2（PLA2）水解形成花生四烯酸，花生四烯醇酸被环氧合酶（COX）2代谢生成前列腺素D2（PGD2）。刺激5-羟色胺能受体4、6或7（5-HT4、6、7）和β肾上腺素能受体（β1）诱导G刺激（Gs）蛋白的构象变化，然后激活腺苷酸环化酶（AC）。AC反过来将三磷酸腺苷（ATP）转化为环磷酸腺苷（cAMP）。cAMP随后诱导蛋白激酶a（PKA）的构象变化，PKA易位到细胞核，从而能够增强GR DNA的结合。此外，PKA的催化亚单位（PKAc）与p65相互作用，从而抑制NF-κB核转位。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）

细胞因子暴露后可能导致糖皮质激素抵抗的一些主要途径是与MAPK激活相关的途径（参见图1). MAPK级联通常分为四组：细胞外信号相关激酶（ERK）-1/2、jun氨基末端激酶（JNK1/2/3）、p38蛋白（p38α/β/γ/δ）和ERK5。每组MAPK被不同的MAPK激酶（MAPKK）磷酸化：MEK1/2激活ERK1/2，MKK4/7（JNKK1/2）激活JNKs，MKK1/6激活p38，MEK5激活ERK5(Chang和Karin，2001年). 作为对应激、感染或其他环境刺激的反应，MAPK如ERK、JNK和p38激活核转录因子并促进增殖和炎症反应。例如，ERK途径通过Ras激活来刺激生长因子(Johnson等人，2005年). JNK被紫外线照射、TNF-α和其他促炎细胞因子以及脂多糖（LPS）激活(Chang和Karin，2001年;Johnson等人，2005年). JNK磷酸化转录因子c-Jun的N末端，从而增强其激活转录的能力(Chang和Karin，2001年;Johnson等人，2005年;苏和卡琳，1996年). p38受到应激（如渗透性休克）、LPS和炎性细胞因子的刺激(苏和卡琳，1996年). p38的底物包括转录因子ATF-2和CHOP(Kyriakis和Avruch，2001年). 因此，MAPK被多种细胞外刺激激活，并作用于多种靶点(Chang和Karin，2001年;Johnson等人，2005年;Kyriakis和Avruch，2001年;Su和Karin，1996年).

与GR功能相关的是，多种MAPK通路与GR失调有关。ERK或JNK的激活已被证明通过直接磷酸化Ser-246（JNK）的GR和通过ERK间接磷酸化GR辅因子来抑制GR功能(Rogatsky等人，1998年). 此外，ERK已被证明在人类T细胞中介导超抗原诱导的皮质类固醇抵抗(Li等人，2004年). 我们的团队和其他人已经证明p38在介导IL-1以及IL-2和IL-4诱导的GR功能抑制中起着关键作用(Goleva等人，2002年;Irusen等人，2002年;Kam等人，1993年;Wang等人，2004年). 事实上，研究表明，IL-1α（和β）能够阻止GR从细胞质向细胞核的移位，并降低地塞米松诱导的GR-DNA结合和GR介导的地塞米森诱导的报告基因活性(Pariante等人，1999年). IL-1受体拮抗剂以及p38和p38反义寡核苷酸的药物抑制剂可逆转IL-1的作用(Wang等人，2004年). 研究表明，p38磷酸化GR，这可能解释其对GR易位/DNA结合的影响(Irusen等人，2002年). 有趣的是，IL-1α与GR mRNA和蛋白的增加相关，可能继发于受体表达的自动调节减少(Pariante等人，1999年;Wang等人，2004年). JNK通路还通过与AP1的相互拮抗/抑制，参与调节GR介导的基因转录。JNK的激活导致c-Jun的磷酸化，进而与c-Fos二聚形成AP-1，然后通过蛋白质-蛋白质相互作用与GR相互作用(图1) (Smoak和Cidlowski，2004年). 有趣的是，JNK激活也被证明可以增加GR的核输出(Itoh等人，2002年). 我们小组的最新数据表明，JNK可能通过GR和c-Jun之间相互抑制的蛋白质相互作用，在静息状态下的GR调节中发挥重要作用(Wang等人，2005年). 使用药物抑制剂抑制JNK导致地塞米松诱导的GR-GRE结合以及GR介导的地塞米森诱导的小鼠海马HT22细胞和小鼠成纤维细胞报告基因活性显著增加。用JNK特异性反义寡核苷酸处理细胞后也观察到类似的效果。JNK抑制与GR核转位的变化无关。最后，p38和JNK通路都与TNF-α对GR功能的抑制作用有关(Szatmary等人，2004年).

核因子-kB

NF-kB是一种重要的核转录因子，在介导炎症反应和对炎症前细胞因子（如IL-1、IL-6和TNF-α）的免疫反应中发挥关键作用(McKay和Cidlowski，1999年). 如上所述，失活NF-kB是一种异二聚体，由p65（Rel a）和p50亚单位组成，与胞浆中的抑制因子IkB相关(图1). 在对压力、炎症或感染的反应中，IkB激酶被激活，磷酸化的IkB与NF-kB解离，导致NF-kB活化。活化的NF-kB转位到细胞核并与其反应元件结合，从而诱导其靶基因，包括促炎细胞因子。长期以来，NF-kB被认为在多个层面上与GR相互作用(McKay和Cidlowski，1999年). NF-kB通过物理结合与核内GR直接相互作用，导致GR和NF-κB功能的相互抑制(McKay和Cidlowski，1999年). 此外，NF-kB和GR被证明与细胞核中的辅活化因子CREB-结合蛋白（CBP）和类固醇受体辅活化因子-1（SRC-1）竞争(Sheppard等人，1998年). 事实上，CBP的过度表达减弱了NF-kB介导的GR活性抑制（反之亦然），SRC-1的过度表达也一样(Sheppard等人，1998年).

信号转导子和转录激活子（STAT）

刺激I型（如IL-2、IL-4、IL-6和IL-12）和II型（IFN-α/β、IFN-γ和IL-10）细胞因子受体会激活Jak-STAT通路。已知只存在四种哺乳动物Jak（Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2），而已鉴定出6种STAT蛋白（STAT1-6）。Jaks是整合在I型和II型细胞因子受体细胞质部分的蛋白酪氨酸激酶，而非活性STAT作为单体存在于细胞质中。在细胞因子结合后，两个I型或两个II型受体在脂质双层内二聚，允许受体发生转磷酸化。这导致Jak中关键酪氨酸残基的磷酸化。这些磷酸化的酪氨酸部分随后被不活跃的STAT单体看到，它们从细胞质被招募到受体。然后，STAT被Jaks磷酸化，导致STAT二聚化和随后的核移位，这些复合物与它们的反应元件结合。虽然已知与I型和II型受体结合的各种细胞因子可选择性激活特定Jak，但通过Jak的各种细胞素具有激活六种STAT中任何一种的能力。然而，已知大多数细胞因子优先激活特定STAT。例如，IL-6优先激活STAT3，而IFN-alpha激活STAT5。有关Jak-STAT信号的最新综述，请参阅(罗加茨基和伊瓦什基夫，2006年).

GR和Jak-STAT途径已被证明通过GR-STATs蛋白与蛋白质的直接相互作用以及通过各种辅因子（例如CBP/p300 HAT）相互作用(Rogatsky和Ivashkiv，2006年). Jak-STAT和GR信号通路之间的相互作用研究最多的是GR和STAT5之间的蛋白质相互作用。免疫沉淀研究表明STAT5和GR形成复合物。研究GR-STAT5相互作用的研究更多地集中在GR如何与STAT5协同作用上。例如，GR已被证明可以增强STAT5对牛奶蛋白β-酪蛋白的促进作用(Stocklin等人，1996年). 当GR增强STAT5功能时，IL-2诱导的STAT5被证明抑制GR功能(Biola等人，2001年). STAT5诱导的GR功能抑制可能涉及的机制包括GR易位的中断(Goleva等人，2002年)GR-GRE结合的破坏和/或GR从细胞核的出口的破坏（Hu等人，提交）。其他STAT蛋白如何与GR相互作用尚不清楚。STAT6的选择性激活已被证明可以抑制GR功能，但尚不清楚这是否涉及直接的蛋白质相互作用(Biola等人，2000年). STAT3和GR已从细胞提取物中联合免疫沉淀，证明了它们的蛋白质相互作用。但与其他STAT不同，STAT3似乎增强了GR功能；GR和STAT3可以稳定彼此与DNA的相互作用，从而增强两者正常发挥的转录作用(勒纳等人，2003年). 目前的证据表明，GR和STAT1并不直接相互作用，尽管GR已被证明通过一个未知的辅激活子增强STAT1的功能(Aittomaki等人，2000年). STAT4、STAT2和GR之间的蛋白质相互作用尚待探索。

其他炎症信号途径：磷脂酶/COX/前列腺素途径

另一种据报道与GR功能相互作用并调节GR功能的炎症信号途径是磷脂酶/COX/前列腺素途径。在对促炎或促有丝分裂刺激的反应中，细胞膜磷脂（如磷脂酰胆碱）被磷脂酶A2（PLA2）水解形成花生四烯酸（AA）(Tanabe和Tohnai，2002年) (图1). 同工酶环氧化酶1和2（COX-1和COX-2）是从AA前体合成前列腺素的酶(Tanabe和Tohnai，2002年). 这两种COX酶在包括中枢神经系统在内的多种组织/细胞类型中广泛表达。COX-1是组成性存在的，而COX-2是一种速率调节酶，容易被许多炎症因子诱导，包括IL-1、TNF-α和LPS。据报道，三条MAPK通路（ERK1/2、JNK和p38）有助于COX-2的诱导(苏和卡琳，1996年).

据报道，COX可以调节GR功能。例如，最近的一份报告显示，COX-2抑制剂尼美舒利在培养的人骨关节炎滑膜成纤维细胞中诱导GR-DNA结合、GR介导的MMTV-核糖核酸酶活性和GR磷酸化(Di Battista等人，1999年). 然而，尼美舒利也抑制四型磷酸二酯酶（PDE），这一事实削弱了这种作用仅仅是COX-2抑制作用的结论。PDE IV抑制剂，如罗利普兰，已被证明可以增强GR功能(Bevilacqua等人，1994年;Miller等人，2002年)（见下文）。然而，我们实验室的结果表明，使用广泛使用的非甾体抗炎药（NSAIDs）布洛芬（COX-1和COX-2抑制剂）或塞来昔布（选择性COX-2抑制物）治疗大鼠PC12细胞可显著诱导GR介导的MMTV-核糖核酸酶活性，而选择性COX-1抑制剂、，戊基水杨酸对GR介导的基因转录没有影响(Hu等人，2005年). 布洛芬和其他几种非甾体抗炎药已被证明抑制Jurkat T细胞中p38 MAPK活性(Paccani等人，2002年;Paccani等人，2005年). 因此，我们给大鼠PC12细胞注射茴香霉素（一种有效的p38激活剂）和塞来昔布。发现用茴香霉素处理细胞可以剂量依赖性地逆转塞来昔布诱导的GR介导的基因转录增强，表明COX-2抑制剂对GR的作用可能与其抑制p38的能力有关(胡等，2005). 最近的数据也表明茴香霉素是JNK信号通路的有效激活剂(Paccani等人，2005年)，这反过来又被证明抑制了GR功能（见上文）。总之，这些结果表明MAPK信号通路（包括p38和JNK）可能参与COX-2抑制对GR功能的影响，并可能代表GR调节的最终共同目标，因为它与炎症和应激相关的神经内分泌通路有关。

细胞因子-GR相互作用的治疗意义

鉴于细胞因子及其信号通路对GR功能的潜在影响，应考虑可能解决细胞因子-GR相互作用及其与重度抑郁症糖皮质激素抵抗的相关性的治疗策略。有几种策略立即显现出来，并与已发现影响GR的药物和信号通路以及细胞因子及其信号通路有关。其中包括抗抑郁药、环腺苷酸和蛋白激酶A（PKA）信号通路以及COX-2抑制剂（如上所述）。

抗抑郁药、GR和细胞因子

许多研究已经证实，各种抗抑郁药在体内和体外都有增强GR易位和功能的能力。事实上，使用抗抑郁药地昔帕明（DMI）的早期研究表明，DMI能够增加地塞米松诱导的GR介导的基因转录和增加GR易位（即使在没有地塞米森的情况下）(Pariante等人，1997年). 其他抗抑郁药，包括氯丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀和西酞普兰，也表现出这些对GR的影响(Pariante和Miller，2001年). 已经证明，抗抑郁作用对GR功能的机制部分与它们对多药耐药泵的抑制作用有关（使更多的激素可用于GR激活），然而，包括c-AMP在内的其他抗抑郁诱导的信号转导途径似乎也参与其中（见下文）。与细胞因子和GR之间的相互作用相关的数据还表明，抗抑郁药在体内外均表现出抑制细胞因子生成的能力(Kenis和Maes，2002年). 例如，混合胶质细胞培养物暴露于阿米替林导致LPS刺激的IL-1β和TNF-α释放减少(Obuchowicz等人，2006年). 然而，抗抑郁药对细胞因子的这些影响是否与其对GR的影响有关尚待确定。

cAMP和PKA调节GR功能并与细胞因子及其信号通路相互作用

环腺苷酸依赖性蛋白激酶A（PKA）信号转导途径调节多种生物反应。PKA主要以四聚体（两个调节亚基和两个催化亚基）的形式存在于胞浆中。激活多种神经递质受体（包括5-羟色胺能5-HT4,6,7和肾上腺素能β受体）诱导G蛋白构象变化，随后刺激腺苷酸环化酶，该酶催化ATP合成cAMP(Nibuya等人，1996年;Wilcox等人，1998年). 然后，细胞内cAMP与调节亚单位结合并触发PKA构象变化。催化亚单位与四聚体分离并被激活。活化的PKA转位到不同的细胞隔室，包括细胞核，在那里磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（CREB）并增强CREB-CRE与DNA的结合。这种结合触发cAMP靶基因的转录。

大量证据表明，PKA信号通路的完整性是GR功能所必需的。已经证明GR将这两个体内和在体外PKA催化亚单位以配体依赖的方式(Doucas等人，2000年). 此外，PKA可独立于hsp90磷酸化GR，PKA抑制剂H-8可抑制GR的转化状态和PKA对GR的磷酸化(Haske等人，1994年). 几项研究表明，PKA激动剂，包括forskolin和8-Br-cAMP，可以提高GR mRNA的稳定性和GR mRNA水平，并增强GR转录和功能(Dong等人，1989年;Penuelas等人，1998年). 事实上，用β2-肾上腺素能受体激动剂沙丁胺醇或沙美特罗治疗原代人肺成纤维细胞和血管平滑肌细胞，发现可以将GR转移到细胞核，增加GR-GRE结合，并增加GRE驱动的荧光素酶报告基因活性(Eickelberg等人，1999年). 在同一研究中，仅添加cAMP就可以诱导GR-GRE结合，PKA抑制肽可以减少这种作用。PKA也以配体依赖的方式激活GR功能(Eickelberg等人，1999年). 我们实验室的工作也支持cAMP-PKA途径在GR调节中的作用。例如，研究发现，在地塞米松存在和不存在的情况下，磷酸二酯酶（PDE）IV型抑制剂rolipram可对抗cAMP的分解，显著增强LMCAT小鼠成纤维细胞和大鼠C6胶质瘤细胞中GR介导的基因转录(Miller等人，2002年). 除了直接调节GR功能外，还发现增加PKA活性可以逆转GR抗性。Medh及其同事报告称，在GR耐药淋巴细胞（CEM-C1）中，地塞米松（高达1μM）不能导致细胞死亡。然而，当这些细胞与forskolin联合处理时，地塞米松（1 uM）导致90%的细胞死亡(Medh等人，1998年). GR拮抗剂RU486能够阻断这种作用，证明其对GR的依赖性。为了进一步支持cAMP依赖性PKA通路在GR功能中的作用，Gruol及其同事报告称，cAMP耐药细胞系导致糖皮质激素耐药细胞变异的频率显著升高（10−7与10相比−10野生型）(Gruol等人，1986年).

与细胞因子-GR相互作用相关，PKA信号通路也与NF-kB和MAPK信号通路相互作用(Saxena等人，1999年;Takahashi等人，2002年). 事实上，增加的PKA活性已被证明通过PKA催化亚单位与p65的相互作用抑制NF-kB转录，从而阻断p65的反式激活(Takahashi等人，2002年) (图1). 此外，在许多细胞类型中，PKA升高通过raf-1上丝氨酸残基的磷酸化抑制MAPK通路，这导致raf对Ras的亲和力降低(Hafner等人，1994年). PKA还可以下调已经激活的raf的激酶活性。此外，据报道，PKA激活剂forskolin可抑制MAPK诱导的raf-1易位(Melck等人，1999年). Tamir及其同事报告称，forskolin还通过下调MAPK通路抑制T细胞活化(Tamir等人，1996年). 综上所述，这些数据表明，可以激活cAMP-PKA通路的药物，如磷酸二酯酶IV型抑制剂，可能是逆转糖皮质激素抵抗的一种有趣的治疗策略。由于PKA途径既可以增强GR功能，也可以抑制炎症信号，因此针对PKA的药物治疗可能是对糖皮质激素抵抗相关机制的“双重打击”(Miller等人，2002年).

鉴于抑郁症患者的单核细胞G蛋白功能降低，PKA信号通路与a）GR信号通路和b）促炎和免疫调节细胞因子信号通路的相互作用尤其相关(Avissar等人，1997年)培养的成纤维细胞中cAMP依赖性蛋白激酶活性降低(Shelton等人，1996年). 抑郁症患者死后脑组织中的循环AMP/PKA信号转导通路也被证明减少。值得注意的是，关于抗抑郁药作用机制的研究表明，cAMP和PKA通路作为这些药物的精神效应的介质（例如(Nibuya等人，1996年). 因此，抑郁症患者cAMP/PKA通路的中断可能与细胞因子诱导的GR抵抗有关，抗抑郁药和其他可以增强PKA信号的药物可以通过直接影响这些通路之间的串扰来克服GR改变。

COX-2抑制剂

如上所述，通过地塞米松和皮质酮诱导的GR介导的报告基因活性和通过电泳迁移率测定的GR-GRE结合，COX-2抑制剂显示出增强GR功能的能力。此外，COX-2抑制剂导致GR核转位增强。通过注射茴香霉素逆转COX-2抑制剂的作用，茴香霉素可激活p38和JNK信号通路。这些数据表明，通过抑制p38和/或JNK，COX-2抑制剂可能有助于增强GR功能，并可能逆转糖皮质激素抵抗。有趣的是，虽然没有评估神经内分泌参数，但最近发现COX-2抑制剂可以增强抗抑郁药瑞波西汀治疗重度抑郁症的疗效(Muller等人，2006年).

总结和结论

糖皮质激素在调节对各种激发神经内分泌和免疫反应的挑战的反应中起着基本作用，并有助于恢复和维持身体内稳态。糖皮质激素受体是糖皮质激素作用的核心，因此GR信号的完整性对有效的糖皮质激素反应至关重要。越来越多的数据表明，细胞因子可以显著影响GR信号传导，有证据表明，细胞因子信号传导途径的诱导可以抑制GR信号传导，从而导致糖皮质激素抵抗。糖皮质激素抵抗反过来可能会导致神经内分泌和免疫反应过度旺盛，导致潜在的有害后果，包括过度释放潜在的破坏性介质，包括CRH和促炎细胞因子，这两者都与行为改变有关。因此，恢复GR功能完整性的治疗策略可能涉及靶向与GR破坏密切相关的炎症信号分子，包括p38、JNK、STAT 5、NF-kB和COX-2。针对这些分子的未来研究代表了治疗策略演变的一个自然进展，免疫过程是行为改变的病理生理学和包括抑郁症在内的精神疾病发展的相关因素。

脚注

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