胃癌是可以预防的吗？

摘要

总结

胃癌是全世界的主要健康负担。常规治疗对生存率没有重大影响。预防是控制这种疾病最有希望的策略。有很长的潜伏期的记录。在这篇文章中，胃粘膜中的序贯前体病变已被确定（“癌前级联”）。慢性感染幽门螺杆菌是推动癌前进程的主要力量。抗氧化微量营养素也可能起主要的致病作用。最近在哥伦比亚、中国和墨西哥完成的随机试验表明幽门螺杆菌感染导致癌前病变进程缓慢，但并不能预防所有癌症。高危个体可通过组织学、免疫学和分子标记物进行识别。他们应该治愈感染，并通过内窥镜检查发现异型增生和“早期”癌症，并接受成功的治疗。

简介

尽管胃癌发病率持续下降，但它仍是一个主要的健康负担。它是世界上第二大致命恶性肿瘤。每年约有876000人被诊断患有此病，约649000人死于此病。¹在大多数国家，该病主要是在侵犯固有肌层后被诊断出来的。此类患者的五年生存率不到20%。大多数情况下，手术和化疗对预后影响不大。因此，预防是控制这种疾病的最大希望。有可能吗？本文将根据最近的发展来研究这个问题。

潜伏时间

对预防胃癌持乐观态度的一个主要原因是，它之前的潜伏期非常长。自1994年以来，IARC已达成共识，²感染了幽门螺杆菌是该病的主要病因。这种感染通常始于婴儿期或儿童早期，并以慢性胃炎的形式持续存在，这意味着在大多数患者中，接触这种主要致病因素会持续50年或更长时间。

“对预防胃癌持乐观态度的一个主要原因是，它之前的潜伏期非常长”

假设这为干预提供了充足的机会，以阻止逐渐累积的细胞损伤。因此，我们必须了解癌前过程。

先前的级联

胃癌前病变过程最终导致非贲门腺癌，有时与“级联”相比较，至少一个世纪以来一直是病理学家关注的焦点^3–6并于1975年作为模型提出。⁷其基本步骤被确定为组织病理学模式：胃炎→ 萎缩（腺体丧失）→ 肠化生→ 发育不良。如同级联一样，根据所涉及的粘膜表面的延伸以及表型和基因型上皮特征，每个步骤都可以分解为较小的步骤。来自不同国家的多份出版物支持该模型，特别是在高危人群中，肠型腺癌占主导地位。在最近的一份出版物中，对4655名健康受试者的队列进行了7.7年的血胃蛋白酶原水平（萎缩标志物）和抗胃蛋白酶原抗体水平监测，得到了大力支持-幽门螺杆菌抗体。⁸在这个模型中，癌症风险随着癌前标志物的逐步增加而增加，并且处于最晚期（胃蛋白酶原水平低和活性丧失幽门螺杆菌感染）的相对风险为61.85（置信区间5.6-682.6）。中间终点有助于评估癌症风险。胃癌作为终点的使用造成了重大的后勤障碍。考虑到以每10万人口中的病例数衡量的发病率，需要对数万名受试者的队列进行几十年的随访，以获得足够多的病例。

虽然致癌的最终机制尚不清楚，但似乎很明显感染幽门螺杆菌是这一进程的主要推动力。因此，根除感染是一项良好的预防战略。

“虽然致癌的最终机制尚不清楚，但似乎很明显幽门螺杆菌是这一进程的主要推动力”

如Uemura所示，最近对这一战略的支持正在积累等世卫组织在对253名接受治疗并治愈感染的患者进行7.8年随访后未能发现癌症，而971名持续感染患者中发现36例癌症。⁹

随机试验

按照惯例，干预效果的石蕊试验是一项双盲、安慰剂对照、随机试验。这些都是在后勤上费时费力的工作。这些研究中的一些最近已经完成，期待已久的结果现在正在进入医学文献。哥伦比亚完成了一项此类试验，并报告了抗-H（H）肠化生和非化生性多灶性萎缩消退几率增加的治疗（比值比（OR）3.1（CI 1.0–9.3））。治愈感染增加了萎缩消退的几率（OR 8.7（CI 2.7-28.2））。¹⁰当用形态计量学技术评估萎缩改变的范围时，在抗肿瘤治疗后，萎缩评分显著降低-幽门螺杆菌治疗（每×40个显微镜视野的腺体数量：未治疗组8.50个，治疗组9.74个；p = 0.01）。¹¹

最近在墨西哥恰帕斯进行的一项随机试验对受试者进行了一年的随访。它使用指数评分，为胃活检中癌前病变的严重程度和范围分配权重。¹²六周后和一年后活检得分的平均降低幽门螺杆菌安慰剂组根除率为-0.07，治疗组根除率为-0.84（p = 0.02).

两组香港研究人员在中国进行了随机试验。一组研究了福建省长乐县的人口。他们报告了五年随访后的治疗结果。¹³治疗组（29%）的胃窦萎缩进展率明显低于安慰剂组（50%）（p = 0.01). 以癌症发病率作为终点，在接受治疗的患者之间没有发现显著差异（n = 7） 和那些未经治疗的（n = 11).¹⁴在试验开始时没有癌前病变的亚组患者中，与安慰剂组的6例患者相比，在7.5年的观察期内，没有一例患者发展为胃癌（p = 0.02).

“治愈成人肠化生感染不应被期望能预防所有癌症”

另一组香港调查人员一直在研究山东省烟台市的人口。利用癌前终点，在一年的观察后，他们如预期的那样报告了治疗组的炎症评分下降。¹⁵梁和同事介绍了五年观察后的结果¹⁶在本期肠子（参见第页1244)一些显著的发现说明了使用中间终点的随机试验的价值和局限性。干预措施成功治愈了74.5%的患者的感染，表明三联疗法可以在低社会经济阶层的高危人群中取得成功。在观察期间，治疗组发生了四种癌症，安慰剂组发生了六种癌症，这是一个非统计显著的结果，正如在使用癌症终点时所预期的那样。这一发现也说明了一点，即治愈成人肠上皮化生感染不应该预防所有癌症。然而，治愈感染确实降低了癌前病变进展的风险：与安慰剂组相比，治疗组肠化生进展的OR为0.63（CI 0.43–0.93）。与安慰剂组相比，持续感染患者发生化生进展的风险为2.14（CI 1.45-3.16）。该研究确定广泛胃窦萎缩患者为最高风险组。这一发现在一定程度上与欧洲人群的报告形成了对比，在欧洲人群中，语料库萎缩被强调为一个高风险因素。¹⁷在大多数高危人群中，胃窦萎缩是主要的癌前病变，而非北欧血统。

后记

现有的科学证据表明幽门螺杆菌感染会导致癌前进程适度延迟。所有可用的试验均在萎缩和肠化生相当晚期的成年人中进行。研究对象很可能已经感染了50年或更长时间。感染导致胃癌的机制大多尚不清楚。有人提出可能与炎症过程引起的氧化损伤有关。¹⁸如果是这样的话，那么这种氧化损伤可能已经在胃粘膜中存在了几十年了-幽门螺杆菌在治疗和预防试验中，最终导致肿瘤发生的分子事件可能已经到了无可挽回的地步。在萎缩和化生发生之前，对高危人群进行早期治疗，可能比迄今为止进行的试验中报告的更显著地降低癌症风险。正如一些试验结果所表明的那样，提供足够的抗氧化剂也有可能在癌症预防中发挥作用。¹⁰

“感染诱发胃癌的机制大多未知”

鉴于幽门螺杆菌感染（约占全球人口的50%）是最有希望的预防策略，应该将重点放在组织病理学、胃蛋白酶原水平和分子生物学定义的高危人群上。结合人类易感性多态性¹⁹和细菌毒性²⁰可以进一步确定风险最高的群体。针对年轻人的癌前进程的早期阶段可能会增加癌症预防的可能性。随着老年人进入癌前级联，治愈感染并不能保证100%的预防。必须对已确定的高危人群进行内镜监测。

参考文献