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内脏。2003年10月；52(10): 1487–1493.
数字对象标识：10.1136/肠52.10.1487
预防性维修识别码：项目经理1773818
PMID：12970143

激活素A是大鼠胰腺星状细胞的自分泌激活物：卵泡抑素对胰腺纤维化的潜在治疗作用

N Ohnishi公司,1,* T宫田,1,* H Ohnishi公司,1 H安田,2 K Tamada公司,1 N Ueda公司,三 H Mashima先生,三和K Sugano公司1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

背景和目的：本研究旨在研究激活素A对大鼠胰腺星状细胞（PSCs）活化的影响。

方法：采用胶原酶消化和Nycodenz梯度离心法从大鼠胰腺制备PSC。通过western blotting测定平滑肌肌动蛋白表达来检测PSC的激活。通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、免疫印迹和免疫细胞化学研究PSC中激活素A受体的存在。RT-PCR检测激活素A和转化生长因子β（TGF-β）mRNA的表达。用ELISA检测激活素A和TGF-β肽的浓度。用免疫细胞化学方法研究PSC中激活素A肽的存在。通过天狼星红染料结合测定胶原蛋白分泌。

结果：PSC中存在激活素A受体I和IIa。PSCs表达激活素A mRNA和分泌激活素A.激活素甲以剂量依赖性方式增强PSC活化和胶原分泌。TGF-β和激活素A相互促进PSCs的分泌和mRNA表达。卵泡抑素降低PSC的TGF-βmRNA表达和TGF-α分泌，抑制PSC活化和胶原分泌。

结论：激活素A是PSC的自分泌激活剂。卵泡抑素通过阻断自分泌激活素A和降低转化生长因子β的表达和分泌，抑制PSC的活化和胶原分泌。

关键词：胰腺星状细胞、激活素A、卵泡抑素、胰腺纤维化

激活素A是一种分子量为25kDa的同二聚体蛋白，最初从卵巢液中分离出来，作为促卵泡激素分泌的刺激物。1根据其分子结构，激活素A被认为是转化生长因子β（TGF-β）超家族的成员。2随后的研究揭示了激活素A在不同类型细胞中对细胞生长和分化的不同作用。激活素A增加垂体前叶培养物中促性腺激素的数量三并调节卵巢颗粒细胞的分化。4激活素A还诱导红细胞分化5和巨核细胞，6抑制肝细胞增殖。7在胰腺中，激活素A存在于胰岛A和D细胞中8并调节B细胞分化。9卵泡抑素是一种内源性激活素A结合蛋白，可以阻断激活素A的作用。10例如，卵泡抑素在体外保护激活素对肝细胞增殖的抑制作用，7转基因小鼠表皮中卵泡抑素的过度表达损害了由激活素A控制的伤口愈合。11因此，卵泡抑素在体内外均可作为一种有效的激活素a阻滞剂。

胰腺星状细胞（PSCs）最近被鉴定、分离和鉴定。12,13在正常胰腺中，PSC含有含有维生素A的脂肪滴，呈静止状态，由结蛋白阳性而α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阴性染色定义。12体外培养时，PSC被自动激活（自动转化），改变其形态和功能特征。13PSC开始丢失含有维生素A的脂滴，高度增殖，α-SMA表达增加，并产生和分泌细胞外基质成分，如胶原蛋白和纤维连接蛋白。也就是说，PSC自动转化为肌纤维母细胞样细胞。在体内，PSC在人类和实验性胰腺纤维化期间也被激活。14因此，PSC被认为在胰腺纤维化形成中起着重要作用。

TGF-β是多种组织中的主要促纤维化细胞因子之一。最近，TGF-β参与胰腺纤维化的证据被发现。在胰岛细胞中过度表达TGF-β的转基因小鼠会导致外分泌胰腺纤维化。此外，抗TGF-β抗体抑制TGF-。15TGF-β也被证明以自分泌方式促进PSC活化和细胞外基质的生成。由培养的PSC分泌的TGF-β控制PSC的生长，并促进其活化和细胞外基质的产生。16,17在人类慢性胰腺炎组织中，TGF-β在纤维化区域附近的腺泡细胞和纤维化带中的梭形细胞中表达。14因此，TGF-β被认为通过激活PSC和增强其细胞外基质的生成，促进胰腺纤维化。虽然激活素A也是TGF-β家族的成员，其在胰腺细胞分化中的生理作用已经被很好地描述，9,18其在胰腺疾病中的病理生理作用尚不清楚。由于激活素A调节各种器官中各种细胞的生长和分化，因此激活素A也可能改变PSC功能并参与胰腺纤维化。

在本研究中，我们检测了激活素A对PSC功能的影响。我们在此报告激活素A激活PSC和胶原蛋白分泌。此外，激活素A从PSCs中释放，激活素A和TGF-β相互促进PSCs的分泌和mRNA表达。最后，卵泡抑素通过阻断激活素A、减少转化生长因子β的释放和PSCs的mRNA表达来阻断PSC激活和胶原分泌。因此激活素A是PSC的自分泌激活剂，卵泡抑素可能用于治疗胰腺纤维化。

方法

材料

重组人激活素A和兔抗激活素A多克隆抗体由Yuzuru Eto博士（日本味之素公司）提供。Pronase、Nycodenz和抗SMA抗体购自Sigma（美国密苏里州圣路易斯）。DNase I来自罗氏（瑞士巴塞尔）。胶原酶P来自Boehringer Mannheim（德国曼海姆）。Follistatin来自R&D Systems（英国阿宾顿）。抗激活素受体I型和IIa型抗体来自圣克鲁斯（美国加利福尼亚州圣克鲁斯）。辣根结合驴抗鼠IgG、Cy3结合驴抗兔IgG，Cy3连接驴抗原IgG和FITC连接驴抗鼠抗体来自Jackson Immunor Research（美国宾夕法尼亚州西格罗夫）。

大鼠胰腺星状细胞的分离培养

如前所述制备大鼠胰腺星状细胞。12简单地说，在Gey的平衡盐溶液中消化大鼠胰腺，补充0.05%胶原酶P、0.02%蛋白酶和0.1%脱氧核糖核酸酶I。通过尼龙网过滤后，在13.2%Nycodenz梯度下于1400℃离心细胞克持续20分钟。收集、清洗Nycodenz溶液和水溶液界面上方带中的PSC，并将其重新悬浮在含有10%胎牛血清、100 U/ml青霉素和100 mg/ml链霉素的Iscove改良Dulbecco培养基中。PSC在5%CO中培养2大气温度为37°C。所有实验都是在通道一和通道二之间使用PSC进行的。

蛋白质印迹

如前所述进行蛋白质印迹，19用增强化学发光试剂对二级抗体进行可视化。对于凝胶电泳，在10%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶的每条通道上加载10µg蛋白质。

免疫荧光显微镜

如前所述进行免疫荧光显微镜检查20使用奥林巴斯BX51显微镜（日本东京奥林巴斯公司）。图像被数字化，然后使用Photoshop 5.0软件进行处理（Adobe Systems Inc.，Mountain View，California，USA）。

激活素A和转化生长因子β的定量

根据制造商的说明，分别使用R&D Systems和DRG International（Mountainside，New Jersey，USA）的商用试剂盒测定PSC培养基中激活素A和TGF-β的浓度。

胶原蛋白分泌定量

如前所述，使用Sircol Sirius红色染料（英国Newtownabey Biocolor有限公司）测定PSCs分泌到培养基中的胶原蛋白。21在540 nm处用分光光度法测定胶原蛋白。

逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）

使用TRIzol试剂从PSC中分离出总RNA（美国纽约州格兰德岛生命科技BRL）。第一链cDNA是根据制造商的说明，使用ReverTra-Ace系统（Toyobo，Tokyo，Japan）从总RNA中提取的。使用大鼠TGF-βPCR试剂盒（美国加利福尼亚州旧金山Maximbio）对TGF-？进行PCR。大鼠激活素Aβ的PCRA类用以下引物对亚单位、大鼠激活素I型受体、大鼠激活素IIa型受体和大鼠甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）进行检测：

  • 大鼠激活素AβA类亚基：有义5′-GGACCTAACTCTCAGCCAGAGATG-3′，反义5′-TCTCAAA-ATGCAGTGTCTTCCTGG-3′；
  • 大鼠激活素I型受体：5′-GGTCTA-GAGCAGAGAGAGAAGATGAC-3′，反义5′-ACATTTTCGCCGCCAGC-3′；
  • 大鼠激活素Ⅱa型受体：感觉5′-AGATGGAAGTCACACACACCCCAC-3′，反义5′-CAACACGTGGCCTTTTCTG-3′；
  • 大鼠GAPDH：感觉5′-CATGACCACATCCATGCCATC-3′，反义5′-CACCCTGTTGCTGTA-GCCATATTC-3′。

反应在DNA热循环器（Perkin Elmer Corp.，Norwalk，Connecticut，USA）中进行，循环条件如下：94°C变性1分钟，52°C退火45秒，72°C延伸45秒。大鼠激活素Aβ的周期数为30A类亚单位、TGF-β和大鼠激活素受体，以及GAPDH的18。

统计分析

方差分析用于确定统计显著性。p值<0.05被认为是显著的。

结果

PSC中存在激活素受体I和IIa

作为首次尝试阐明激活素A对PSC的影响，我们检测了PSC中激活素A类受体的存在。由于激活素受体作为I型和II型受体的异二聚体发挥作用，我们检测了激活素Ⅰ型和Ⅱa型受体的存在。如图1A所示▶用大鼠激活素受体I和IIa特异性引物分别扩增480（激活素接收器I）和423（激活素受体IIa）碱基对序列。这些PCR产物通过测序进行验证（数据未显示）。这些数据表明激活素受体I和IIa的mRNA在PSC中表达。为了确认激活素受体I和IIa蛋白的表达，我们使用抗激活素Ⅰ和IIa抗体对PSC裂解物进行了western blotting。如图1B所示▶western blotting显示PSC中激活素受体I和IIa蛋白表达。作为激活素受体存在的独立测试，我们使用抗激活素I受体和IIa抗体进行免疫细胞化学。如图2所示▶免疫细胞化学显示，PSC中同时存在激活素I型和IIa型受体信号。当抗体与每个抗体的竞争肽预先孵育时，这些信号被消除（数据未显示）。这些数据表明，PSC中存在形成功能性激活素受体异二聚体所必需的激活素感受器成分。

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胰腺星状细胞（PSCs）激活素受体I和IIa的表达。（A） 使用PSC总RNA（1µg）作为模板，进行激活素受体I（通道1）和IIa（通道2）的逆转录聚合酶链反应。右车道是一个1 kb DNA阶梯的尺寸标记。测序证实了这些条带。（B） 使用激活素受体I（通道1）和IIa（通道2）的特异性抗体进行免疫印迹。分子标记显示在右侧。

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荧光显微照片显示胰腺星状细胞中（A）激活素受体I型和（B）激活素受体IIa型的免疫反应性，以及相应的Nomarski图像（C，D）。钢筋40µm。

激活素A激活PSC并增加胶原蛋白分泌

接下来我们研究了激活素A对PSC活化和胶原分泌的影响。如图3A所示▶，激活素A以剂量依赖性方式增加PSC中α-SMA的数量。在1 nM时观察到最大增加。激活素A还增强了PSC的胶原蛋白分泌（图3B▶). 这些数据表明激活素A激活PSC并提示激活素A参与胰腺纤维化。

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激活素A对胰腺星状细胞α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达和胶原分泌的影响。（A） 顶面板：在与指定数量的激活素A孵育48小时后，对PSCs总匀浆中的α-SMA进行western blotting。激活素B增加了PSCs的α-STA表达。底部面板：用抗α-微管蛋白抗体重复印迹。作为内部对照，α-微管蛋白的表达未被激活素A改变。结果以对照组胶原蛋白浓度的百分比表示。数值为三个独立实验的平均值（SEM）（*p<0.05）。

激活素A由PSC分泌

由于激活素A在某些细胞类型中以自分泌方式发挥作用，7,22我们检测了激活素A是否由PSC分泌。如图4所示▶在PSC培养基中检测到激活素A肽。特别是，PSC培养基中激活素A的浓度在换成新鲜培养基后的第一天显著增加。新鲜培养基中未检测到激活素A活性。这些数据表明，激活素A是由PSCs分泌的。作为对PSC分泌激活素A的独立测试，我们用免疫细胞化学方法检测了PSC中激活素A-肽的存在。我们使用抗活化素A多克隆抗体和抗α-SMA单克隆抗体（活化PSC的标记物）进行双重染色。如图5所示▶在PSC中观察到激活素A信号为小点，其中α-SMA信号为精细线性结构。这些数据表明，激活素A肽存在于PSC中，证实激活素A是由PSC分泌的。

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胰腺星状细胞分泌的激活素A。在更换培养基后1–4天，测定培养基中激活素A的浓度。结果是三个独立实验的平均值（SEM）。

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荧光显微镜显示胰腺星状细胞（PSC）中激活素A的免疫反应性。用抗激活素A兔多克隆抗体（B，D）和抗α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）小鼠单克隆抗体（A，C）对细胞进行双重染色。在经α-SMA精细网络结构鉴定的PSC中观察到激活素A免疫反应。棒材40µm。

激活素A和转化生长因子-β相互促进PSCs的分泌和mRNA表达

在PSC激活中，TGF-β也以自分泌方式发挥刺激作用。16为了阐明自分泌激活素A和转化生长因子-β刺激PSC激活的相互作用，我们检测了它们对PSC分泌和mRNA表达的相互影响。如图6所示▶，激活素A以剂量依赖的方式增强PSC的TGF-β分泌（图6B▶). 同样，TGF-β也增加了PSC的激活素A分泌（图6A▶). 这些数据表明激活素A和TGF-β相互增强PSC的分泌。此外，激活素A和TGF-β以剂量依赖性的方式增加了PSC中彼此的mRNA表达（图6C▶，D）。这些数据表明激活素A和TGF-β协同激活PSC。此外，这些结果提供了一个假设，即阻断自分泌激活素a可能会降低PSC的TGF-βmRNA表达和TGF-α分泌，从而通过阻断激活素a和TGF--β刺激降低PSC活化和胶原分泌。

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激活素A和转化生长因子β（TGF-β）对胰腺星状细胞（PSCs）分泌和mRNA表达的相互影响。（A，B）用指定量的TGF-β（A）或激活素A（B）孵育48小时后，对PSC分泌到培养基中的激活素A-（A）和转化生长因子-β（B）浓度进行量化。结果是三个独立实验的平均值（SEM）（*p<0.05，**p<0.01）。激活素AβA亚基（C）和转化生长因子-β（D）的（C，D）mRNA表达通过逆转录聚合酶链反应在与指定量的转化生长因子β（C）或激活素A（D）孵育24小时后测定，以甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）mRNA的表达为对照。

卵泡抑素降低PSCs TGF-β分泌和mRNA表达

为了验证这一假设，我们研究了卵泡抑素（一种阻断激活素A活性的激活素A-结合蛋白）对PSCs TGF-β分泌和mRNA表达的影响。如图7所示▶，卵泡抑素以剂量依赖性的方式减少了PSC的TGF-β分泌（图7A▶). 卵泡抑素还降低了PSC中TGF-βmRNA的表达（图7B▶). 结合上面显示的激活素A促进PSCs TGF-β分泌的数据，提示卵泡抑素通过抑制自分泌激活素B刺激来抑制PSCs的TGF-。

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卵泡抑素对胰腺星状细胞转化生长因子β（TGF-β）分泌和mRNA表达的影响。（A） 在与指定数量的卵泡抑素孵育48小时后，对PSC分泌到培养基中的TGF-β浓度进行量化。结果是三个独立实验的平均值（SEM）（*p<0.05，**p<0.01）。（B） 以甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）mRNA表达为对照，与指定量的卵泡抑素孵育24小时后，通过逆转录聚合酶链反应测定PSC中TGF-βmRNA的表达。

卵泡抑素抑制PSC活化和胶原分泌

由于卵泡抑素可以阻断激活素A和TGF-β对PSC的刺激，我们最终检测了卵泡抑素是否抑制PSC的激活和胶原分泌。如图8A所示▶，卵泡抑素以剂量依赖性方式降低PSC中α-SMA的含量，表明卵泡抑素可抑制PSC的自激活。此外，如图8B所示▶卵泡抑素抑制PSCs分泌胶原蛋白。这些数据表明卵泡抑素是PSC活化和胶原分泌的有效抑制剂。

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卵泡抑素对胰腺星状细胞（PSC）活化和胶原分泌的影响。（A） 上图：在与指示量的卵泡抑素孵育48小时后，对PSCs总匀浆中的α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）进行蛋白质印迹。卵泡抑素降低PSCsα-SMA的表达。底部面板：用抗α-微管蛋白抗体重复印迹。作为内部对照，α-微管蛋白的表达未被激活素A改变。结果以对照组胶原蛋白浓度的百分比表示。数值为三个独立实验的平均值（SEM）（*p<0.05）。

讨论

在这项研究中，我们证明激活素A以自分泌的方式激活PSCs并促进胶原蛋白分泌。我们还发现激活素A和TGF-β相互促进PSCs的分泌和mRNA表达。我们还发现，卵泡抑素（一种激活素A结合和阻断蛋白）抑制PSC的TGF-β分泌和mRNA表达，并减弱PSC的激活和胶原分泌。这些数据表明激活素A参与胰腺纤维化以及卵泡抑素在其治疗中的潜在应用。

关于激活素A对胰腺的影响，人们越来越关注激活素A在胰岛细胞调节和分化中的生理作用。激活素A已被证明存在于胎儿胰腺的祖细胞中23在成人胰岛的胰岛A和D细胞中。8体外和体内研究都表明激活素A调节胰腺内分泌细胞的分化。9,18据报道，激活素A刺激胰岛B细胞释放胰岛素。8然而，迄今为止，激活素A在胰腺疾病（包括胰腺纤维化）中的参与尚不明确，其在PSC中的存在也尚未被描述。因此，目前的研究首次证明激活素A参与胰腺纤维化。

消化器官纤维化的机制已被广泛研究，包括肝星状细胞（HSC）的参与。因此，胰腺纤维化的机制与肝纤维化的机制相似。虽然激活素A被证明有助于肝纤维化和增加HSC胶原表达，24,25值得注意的是，激活素A的细胞来源在胰腺和肝脏之间有很大不同。在正常肝和纤维化肝中，激活素A主要在实质肝细胞中表达。7,24尽管HSC表达激活素A，26实质性肝细胞的细胞数量远大于肝内HSC的细胞数量。因此，认为激活素A主要以旁分泌方式促进肝纤维化。相反，胰腺腺泡细胞是胰腺的主要居民，不表达激活素a。8尽管胰岛中的A和D细胞表达激活素A，但它们的数量很少，尤其是在纤维化胰腺中。因此，可以假设激活素A以自分泌方式激活PSC并促进胰腺纤维化。综上所述，我们认为胰腺和肝纤维化的机制不同。

我们观察到激活素A和TGF-β相互增加了PSCs的mRNA表达和分泌，这是独特的。它们暗示PSC中存在激活素A和TGF-β的自分泌环。在实质性肝细胞中，激活素A和转化生长因子-β均以自分泌方式表达并调节其增殖。7,26然而，自分泌激活素A和TGF-β在肝细胞生长控制中的相互作用尚不清楚。目前的研究首次证明了自分泌激活素A和TGF-β之间的相互作用，表明激活素A和TGF--β协同促进胰腺纤维化。虽然这种相互作用意味着激活素A和转化生长因子-β都是强有力的纤维化因子，但它为胰腺纤维化提供了一种新的治疗策略。因此，阻断激活素A或TGF-β均可抑制激活素A-和TGF-α对PSC激活的作用。事实上，卵泡抑素降低了PSC的TGF-β分泌和mRNA表达，并有效抑制了PSC活化和胶原分泌（图7▶, 8▶). 这些结果表明卵泡抑素可能是抑制胰腺纤维化的潜在治疗药物。在这方面，有报道称，在部分肝切除术后，经门静脉和静脉注射卵泡抑素均能加速肝再生，27,28提示卵泡抑素在体内具有治疗作用。因此，有必要对卵泡抑素对胰腺纤维化的抑制作用进行体内研究。

尽管卵泡抑素是PSC的TGF-β表达和胶原分泌的有效抑制剂，但即使高剂量的卵泡抑素也不能导致TGF-？表达或胶原分泌的完全丧失（图7▶, 8▶). 最近，石等据报道，通过其中和抗体阻断自分泌TGF-β并不能完全消除PSCs的胶原合成，这与我们的观察结果一致。29这些数据表明，除了激活素A和TGF-β的自分泌回路外，PSCs中TGF-β和胶原表达的调节还涉及其他机制。在这方面，缪斯等据报道，多种细胞因子如肿瘤坏死因子α和白细胞介素10可促进PSC的胶原合成。30在其他类型的细胞中，白细胞介素1增加了TGF-β的表达31和血小板衍生的生长因子，32PSC对此作出回应。30尽管还不确定这些细胞因子是否由PSC分泌，但已证明HSC表达并分泌多种细胞因子，包括白细胞介素。33–35因此，除激活素A和TGF-β外的自分泌细胞因子可能调节PSC中胶原和TGF--β的表达，值得进一步研究。

除了对细胞分化和活化的影响外，激活素A还对包括胰腺腺泡细胞在内的各种细胞的增殖具有抑制作用。36然而，外源激活素A（1-10 nM）并没有改变PSC三H-胸苷摄取。此外，卵泡抑素（1-10nM）仅增加了10-15%（我们未公布的数据）。因此，激活素A对PSC增殖的抑制作用（如果有的话）可能远小于TGF-β。16

总之，我们已经证明激活素A是PSC的自分泌激活剂，卵泡抑素抑制PSC的激活。这些观察为理解胰腺纤维化的机制和制定新的治疗策略提供了新的见解。

致谢

我们感谢Yuzuru Eto博士提供活化素A和抗活化素A抗体，并感谢Mie Shikata女士提供技术和秘书协助。这项工作得到了教育、文化、体育、科学和技术部的资助。

缩写

  • PSC，胰腺星状细胞
  • 肝星状细胞
  • α-SMA，α平滑肌肌动蛋白
  • 转化生长因子β
  • 逆转录聚合酶链反应
  • GAPDH，甘油醛-3-磷酸脱氢酶

参考文献

1.Vale W、Rivier J、Vaughan R、，等。猪卵泡液FSH释放蛋白的纯化与表征。自然1986;21:776–9. [公共医学][谷歌学者]
2应慎。抑制素、激活素和卵泡抑制素：调节卵泡刺激激素分泌的性腺蛋白。Endocr版本1988;9:267–93. [公共医学][谷歌学者]
三。Katayama T、Shiota K、Takahashi M.Activin A增加垂体前叶培养物中卵泡刺激激素细胞的数量。分子细胞内分泌1990;69:179–85. [公共医学][谷歌学者]
4Sugino H、Nakamura T、Hasegawa Y、，等。红细胞分化因子可以调节滤泡颗粒细胞的功能。生物化学-生物物理研究委员会1988;153:281–8. [公共医学][谷歌学者]
5于杰、邵乐、勒马斯五世、，等。FSH释放蛋白和抑制素在红细胞分化中的重要性。自然1987;330:765–7. [公共医学][谷歌学者]
6西村M、Kaku K、Azuno Y、，等。红系分化因子对小鼠巨核细胞白血病细胞系L8057巨核细胞分化的影响。生物化学-生物物理研究委员会1991;181:1042–7. [公共医学][谷歌学者]
7Yasuda H、Mine T、Shibata H、，等。激活素A：大鼠肝细胞DNA合成起始的自分泌抑制剂。临床研究杂志1993;92:1491–6.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
8Yasuda H、Inoue K、Shibata H、，等。大鼠胰岛A细胞和D细胞中激活素-A的存在。内分泌学1993;133:624–30. [公共医学][谷歌学者]
9Mashima H、Ohnishi H、Wakabayashi K、，等。Betacellulin和激活素A协同将分泌淀粉酶的胰腺AR42J细胞转化为分泌胰岛素的细胞。临床研究杂志1996;97:1647–54.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
10Nakamura T、Takio K、Eto Y、，等。大鼠卵巢中的激活素结合蛋白是卵泡抑素。科学类1990;247:836–8. [公共医学][谷歌学者]
11Wankell M、Munz B、Hubner G、，等。表皮中过表达激活素拮抗剂卵泡抑素的转基因小鼠的伤口愈合受损。欧洲工商管理硕士J2001;20:5361–72.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
12Apte MV、Haber PS、Applegate TL、，等。大鼠胰腺中的星状周细胞：鉴定、分离和培养。肠子1998;43:128–33.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
13.Bachem MG、Schneider E、Gross H、，等。大鼠和人类胰腺星状细胞的鉴定、培养和特征。胃肠病学1998;115:421–32. [公共医学][谷歌学者]
14Haber PS、Keogh GW、Apte MV、，等。人类和实验性胰腺纤维化中胰腺星状细胞的激活。美国病理学杂志1999;155:1087–95.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
15Menke A、Yamaguchi H、Gress TM、，等。在大鼠胰腺炎中，细胞外基质通过抑制转化生长因子β1而减少。胃肠病学1997;113:295–303. [公共医学][谷歌学者]
16Kruse ML、Hildebrand PB、Timke C、，等。体外分离胰腺成纤维细胞/星状细胞TGFβ1自分泌生长控制。Reg肽2000;90:47–52. [公共医学][谷歌学者]
17Apte MV，Haber PS，Darby SJ，等。胰腺星状细胞被促炎细胞因子激活：与胰腺纤维化的关系。肠子1999;44:534–41.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
18Yamoka T、Idehara C、Yano M、，等。表达激活素受体突变体的转基因小鼠的胰岛发育不良。临床研究杂志1998;102:294–301.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
19Ohnishi H、Ernst SA、Yule DI、，等。位于胰腺酶原颗粒上的异三聚体G蛋白Gq/11参与钙调节淀粉酶分泌。生物化学杂志1997;272:16056–61. [公共医学][谷歌学者]
20铃木J、大西H、柴田H、，等。动力蛋白参与由幽门螺杆菌产生的细胞毒素VacA引起的人类上皮细胞空泡化。临床研究杂志2001;107:363–70.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
21Williams EJ、Benyon RC、Trim N、，等。松弛素通过培养的肝星状细胞抑制有效的胶原沉积，并在体内减少大鼠肝纤维化。肠子2001;49:577–83.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
22Maeshima A、Nojima Y、Kojima I.激活素A：肾近端小管细胞生长和分化的自分泌调节器。肾脏Int2002;62:446–54. [公共医学][谷歌学者]
23Furukawa M，Eto Y，Kojima I.胎鼠胰腺中免疫活性激活素A的表达。Endocr J公司1995;42:63–8. [公共医学][谷歌学者]
24杉山M、一田T、佐藤T、，等。激活素A在肝硬化和纤维化大鼠肝脏中的表达增加。胃肠病学1998;114:550–8. [公共医学][谷歌学者]
25De Bleser PJ、Niki T、Xu G、，等。激活素在正常和纤维化大鼠肝脏中的定位和细胞来源。肝病学1997;26:905–12. [公共医学][谷歌学者]
26Bissell DM、Wang SS、Jarnagin WR、，等。转化生长因子β在大鼠肝脏中的细胞特异性表达。肝细胞增殖的自分泌调节证据。临床研究杂志1995;96:447–55.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
27Kogure K、Omata W、Kanzaki M、，等。在部分肝切除大鼠中，单次门静脉注射卵泡抑素可加速肝再生。胃肠病学1995;108:1136–42. [公共医学][谷歌学者]
28Kogure K、Zhang YQ、Kanzaki M、，等。静脉注射卵泡抑素：肝部分切除术后对肝脏再生的影响。肝病学1996;24:361–6. [公共医学][谷歌学者]
29Shek FW、Benyon RC、Walker FM、，等。胰腺星状细胞转化生长因子β1的表达及其对慢性胰腺炎基质分泌和周转的影响。美国病理学杂志2002;160:1787–98.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
30Mews P、Phillips P、Fahmy R、，等。胰腺星状细胞对炎性细胞因子的反应：在慢性胰腺炎中的潜在作用。肠子2002;50:535–41.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
31Rameshwar P、Narayanan R、Qian J、，等。NF-kappa B作为诱导特发性骨髓纤维化患者单核细胞TGF-β的中心介质：一种超出稳态范围的炎症反应。免疫学杂志2000;165:2271–7. [公共医学][谷歌学者]
32Van Obberghen-Schilling E、罗氏NS、佛兰德斯KC、，等。转化生长因子β1在正常细胞和转化细胞中积极调节其自身的表达。生物化学杂志1988;263:7741–6. [公共医学][谷歌学者]
33.Wang SC、Ohata M、Schrum L、，等。白细胞介素-10在体外和体内的表达激活了肝星状细胞。生物化学杂志1998;273:302–8. [公共医学][谷歌学者]
34Schwabe RF、Schnabl B、Kweon YO、，等。CD40激活NF-kappa B和c-Jun N末端激酶，并增强活化的人肝星状细胞上趋化因子的分泌。免疫学杂志2001;166:6812–19. [公共医学][谷歌学者]
35埃尔南德斯E、科雷亚A、布西奥L、，等。己酮可可碱通过降低白细胞介素-6的表达，减少了乙醛诱导的肝星状细胞胶原生成。药理学研究2002;46:435–43. [公共医学][谷歌学者]
36Yasuda H、Tanaka S、Ohnishi H、，等。激活素A：大鼠胰腺腺泡AR42J细胞淀粉酶分泌和细胞增殖的负调节因子。美国生理学杂志1994;26：G220–6。[公共医学][谷歌学者]
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