肝星状细胞在门脉高压微循环和病理生理中的作用

摘要

总结

门脉高压是肝内血管阻力增加和门脉血流量增加的结果。多年来，人们一直认为肝星状细胞在肝纤维化中起着关键作用。体外和体内研究积累的证据表明，星状细胞也参与了肝脏微循环和门脉高压的调节。活化的肝星状细胞具有必要的收缩或放松机制，以应对多种血管活性物质。虽然对收缩机制的研究不如骨骼肌或平滑肌细胞那样深入，但最近的研究表明，一些细胞内信号通路和参与肌肉收缩的蛋白质（例如细胞内钙²⁺或rho）也存在于肝星状细胞中。由于星状细胞在纤维化和门脉高压中起作用，它们目前被视为预防和治疗慢性肝病并发症的治疗靶点。

引言

根据欧姆定律（ΔP=Q×R），门静脉压力与血流和阻力成正比：ΔP是门静脉压力沿血管的变化，Q是门静脉血流，R是流动阻力。¹在正常肝脏中，肝内阻力随着门脉血流的变化而变化，从而使门脉压力保持在正常范围内。然而，在肝硬化中，肝内阻力和内脏血流量增加。因此，门脉高压是顺应性降低和门脉血流量增加共同作用的结果。

门脉高压病理生理学的最初事件是门脉血流的血管阻力增加，主要由结构性改变引起，如纤维化瘢痕组织和再生结节压迫门脉和中央小静脉。此外，已有研究表明，肝细胞肿胀和肝窦毛细血管化（内皮窗消失和椎间盘胶原沉积）是血管阻力增加的部分原因。门静脉血流量增加发生在门脉高压的晚期，并导致其维持和加重。门脉流入量增加是内脏和全身血管高动力循环的结果，其特征是心输出量增加，平均动脉压降低，全身血管阻力降低，血浆容量增加。虽然结构变化在肝内血管阻力中最为重要，但在过去几年中，人们已经清楚，不仅是固定因素，而且是可变因素，对肝血管阻力的增加起着重要作用。²已经证明，使用药物可以将肝内血管阻力降低20-30%。^2,三肝星状细胞（HSC）的一些超微结构和生理特征与其他器官的周细胞相似，表明HSC可能作为肝特异性周细胞发挥作用。事实上，HSC的解剖位置和对各种血管活性介质的收缩或放松能力都表明，这些细胞可能在调节肝内血管阻力和正弦水平的血流方面发挥作用。^4–6一些研究人员表明，激活的HSC收缩是对内皮素-1（ET-1）最强的各种试剂的反应，一些试剂，例如一氧化氮（NO），可以促进HSC的松弛。此外，HSC在肝纤维化的发展中起着关键作用，肝纤维化是门脉高压的主要原因。⁷本文旨在总结HSC收缩性、其在肝脏微循环中的潜在作用以及门脉高压的病理生理学方面的数据。

肝星状细胞

HSC占所有人类肝细胞的5-8%，占正弦细胞体积的13%。星形细胞位于内皮屏障下方的窦周间隙。它们有长的细胞质突起，与窦状内皮细胞壁平行。二级分支从突起处萌芽出来，包围窦，并在肝细胞之间穿透，到达邻近的窦。一些HSC与神经末梢密切接触，其中一些含有神经肽，如P物质、神经肽Y、生长抑素和降钙素基因相关肽。^8,9

“肝星状细胞占所有人类肝细胞的5-8%”

在正常肝脏中，HSC主要参与维生素A的储存。此外，HSC还合成细胞外基质成分、基质降解金属蛋白酶、细胞因子和生长因子。¹⁰急性或慢性肝损伤后，HSC被激活并经历转分化过程，导致肌纤维母细胞表型。活化细胞的特征是维生素A液滴的损失、增殖增加、促炎、促纤维化和促分裂细胞因子的释放、迁移到损伤部位、细胞外基质成分的产生增加以及基质蛋白酶活性的改变，这些都为组织修复提供了基本需求。在急性或自限性肝损伤中，这些变化是暂时的，而在持续性损伤中，它们会导致慢性炎症和细胞外基质积聚，从而导致肝纤维化，最终导致肝硬化。HSC激活和增殖涉及多种生长因子和细胞因子，其中转化生长因子β和血小板衍生生长因子可能是最重要的。⁷

此外，活化的HSC表达平滑肌α肌动蛋白基因。在分支过程中，存在α平滑肌肌动蛋白和结蛋白丝。三维结构和一些超微结构特征与周细胞相似，调节其他器官的血流。因此，目前认为HSC在肝窦发挥周细胞功能。

肝星状细胞在调节正常肝脏血流中的作用

肝脏是一个灌注丰富的器官，接受大约25%的心输出量。大约75%的肝血流量（营养丰富，但氧合不良）由门静脉提供。其余的血液供应（富氧）由肝动脉提供。肝内血管系统由门静脉、肝小动脉、淋巴管、肝窦和中央静脉组成。大多数血液通过入口括约肌从门静脉进入窦。肝小动脉的分支在其起源于门静脉（动脉窦分支）附近的窦中终止。

“数据表明HSC可能在正常肝脏的血流调节中发挥作用”

此外，窦间窦连接相邻的窦，最终窦通过门静脉接受动静脉吻合口的血液。窦状窦通过出口括约肌排出中央小静脉中的血液。^11,12肝窦是血流调节的主要部位，是肝脏内最窄的血管结构；血窦阻力最高。¹³此外，它是血液和肝细胞之间跨血管交换的重要场所。肝细胞的窦状表面由窦状体内有窗的窦状内皮细胞、突入窦腔的Kuppfer细胞（肝巨噬细胞）、Pit细胞（肝脏特异性自然杀伤细胞）和HSC（也称为Ito细胞、脂肪细胞、脂肪储存细胞、，或肝窦周细胞。⁸从上面可以清楚地看出，有几个潜在的正弦血流调节部位：（i）门静脉，（ii）肝小动脉，（iii）中央小静脉，和（iv）正弦，具有入口括约肌、出口括约肌和正弦细胞，其中HSC和正弦内皮细胞具有收缩特性。数据表明，HSC可能在正常肝脏的血流调节中发挥作用。

第一个直接证据是由正常大鼠肝脏的活体显微镜提供的。^14–18在门静脉输注ET-1导致窦径显著减小，窦压梯度和阻力增加。发现ET-1在HSC部位诱导显著的窦性收缩，但在Kupffer细胞或窦性内皮细胞部位没有。联合管理我-NAME和内皮素受体B（ET_B类)激动剂导致HSC显著膨胀进入窦腔，并以与细胞收缩伴随的形状变化相一致的方式重组细胞体内的脂肪滴。¹⁹最近，一些证据表明，局部产生的一氧化碳可能控制正常肝脏的正弦血流。一氧化碳由血液降解产生，由血液加氧酶（HO）活性介导，并上调环磷酸鸟苷（cGMP），从而引起平滑肌松弛。HO的三种亚型已被描述：（i）HO-1，诱导型；（ii）HO-2，组成型；（iii）HO-3，低催化活性型。²⁰HO-1和HO-2异构体在肝脏中表达：HO-1在Kupffer细胞中表达，HO-2在肝细胞中表达。²¹抑制内源性生成的一氧化碳可促进与HSC共存部位的正弦收缩，表明这些细胞可能是一氧化碳放松作用的靶细胞。²²尽管这些观察结果具有启发性，但并不能证明HSC调节肝血流量。事实上，有研究表明，ET-1诱导窦前括约肌收缩，导致正弦血流减少，而星形细胞没有收缩。²³这就提出了一个问题，即正弦曲线直径变窄是否与正弦曲线血流减少引起的正弦曲线被动反冲无关。事实上，实验证明，钳夹门静脉会导致窦和门静脉被动反冲。²⁴不同的结果可能与ET-1的不同剂量以及评估离体灌注肝脏组织固定后血管直径的不同形态学方法有关。ET-1可能有正弦和正弦外的作用部位，但正弦部位似乎对较低的ET-1生理浓度敏感。¹⁷

体外实验也是有争议的。已经证明培养24小时的HSC对白细胞介素1的反应放松²⁵并因P物质和ET-1而收缩。^26,27需要较高浓度的ET-1才能显著增加细胞内钙²⁺（[钙²⁺]_我)培养一天的HSC比活化的HSC收缩。²⁷然而，其他研究人员无法证实这些观察结果。^28,29对不同结果的可能解释包括细胞分离对受体的破坏以及收缩实验设置的差异。事实上，尽管静止的HSC可能不具备强制收缩所需的必要机制，但可能会出现较弱的收缩。为了显示胶原晶格收缩，需要比使用相差显微镜显示分离细胞收缩所需的力更有力的细胞收缩。反对正常肝脏中HSC收缩的论据包括：（i）HSC不是星形的，而是蜘蛛状的，不太可能准备收缩；（ii）有效收缩受到Disse空间的空间限制，只有具有强大收缩机制的细胞才能收缩，以及（iii）脂滴的存在阻止微丝组装成长跨距。³⁰综上所述，尽管有一些观点反对，但大多数证据表明HSC参与调节正常肝脏的正弦音和血流。

活化星状细胞收缩装置。

肌动蛋白微丝是决定细胞形状的骨架的主要成分。此外，肌动蛋白和肌球蛋白丝共同构成细胞的收缩装置。在每种情况下，除了涉及的主要蛋白质外，还有许多其他蛋白质的结合调节这些细胞成分的行为。必须说明的是，有关星状细胞中这些复合物所涉及的蛋白质的信息可以忽略不计，只能通过与平滑肌细胞类比来作出假设，平滑肌细胞与活化的星状细胞有一些相似之处。

所有收缩器的成分都是细肌动蛋白丝和粗肌球蛋白丝。肌动蛋白丝是由肌动蛋白单体在原肌球蛋白骨架上聚合而成的。肌动蛋白丝的长度是由“覆盖”蛋白质（如肌钙蛋白）的附着决定的，这些蛋白质实际上与原肌球蛋白结合并阻止进一步延伸。肌肉中有细胞骨架和收缩肌动蛋白丝，它们由原肌球蛋白和肌动蛋白的不同亚型区分。

收缩的关键是肌动蛋白上肌球蛋白结合位点的屏蔽和非屏蔽，肌动蛋白在静止时被原肌球蛋白阻断（图1▶). 在骨骼肌中，肌钙蛋白与原肌球蛋白结合以调节其在肌动蛋白丝上的位置，这一过程已被很好地理解。钙与肌钙蛋白结合导致原肌球蛋白运动，暴露肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点，肌球蛋白随后与之结合，激活肌动蛋白ATP酶并引起肌肉收缩。³¹平滑肌的机制还不太清楚。肌动蛋白和原肌球蛋白的相同亚型似乎参与平滑肌的收缩元件。因此，有理由假设原肌球蛋白会像在骨骼肌中一样阻断肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点。这导致人们期望，平滑肌中也必须存在移动原肌球蛋白以暴露肌球蛋白结合位点的机制。

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图1

（A） 静止时，肌动蛋白细丝（A）和肌球蛋白粗丝（M），原肌球蛋白（T）覆盖肌球蛋白结合部位，并与原肌球素（b）结合蛋白。在骨骼肌中，b是肌钙蛋白；在平滑肌中可能是钙调素或钙调素。（B） 肌动蛋白的激活：在骨骼肌的两个阶段中，原肌球蛋白从肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点移动，第一阶段是由钙与肌球蛋白的结合引起的，而在平滑肌中，第一阶段可能是由肌球蛋白磷酸化引起的，但这不是必须的。在这两种情况下，初始肌球蛋白结合在第2阶段引起协同构象变化，以完全暴露肌球蛋白的肌动蛋白结合位点。（C） 产生的肌动蛋白ATP酶为肌动蛋白的构象变化提供能量，使粗丝相对于肌动蛋白细丝移动。

在平滑肌中，肌球蛋白调节轻链亚基的磷酸化足以进行收缩。然而，收缩可以在没有轻链磷酸化的情况下发生。磷酸化程度和产生的作用力之间没有简单的关系。平滑肌可以保持张力收缩，能量消耗很少，跨桥循环和ATP水解速度降低。³²看来，少数高亲和力肌球蛋白-肌动蛋白跨桥（可能被磷酸化）将肌动蛋白丝转换为激活跨桥循环的状态。每个高亲和力跨桥的结合会切换相邻的肌动蛋白单体，从而产生额外的跨桥。原肌球蛋白通过增加作为一个单位转换的肌动蛋白单体的数量来增强这种作用。因此，肌动蛋白细丝及其相关的结合蛋白、原肌球蛋白、钙粘蛋白和钙粘蛋白在平滑肌收缩过程中起主要作用。

原肌球蛋白有两个主要变体：细胞骨架肌动蛋白丝中发现的248个氨基酸的短形式和肌肉收缩肌动蛋白纤维中发现的284个氨基酸的长形式。原肌球蛋白基因的可变剪接可能导致亚型变异。蛋白质的二级和三级结构高度保守（即使从酵母到哺乳动物），但每个基因中可用的替代外显子的剪接可能导致重要的功能改变。这可能会影响与肌动蛋白的结合以及调节蛋白与原肌球蛋白的结合。

钙粘蛋白和钙粘蛋白是两种主要的候选蛋白，它们在改变纤丝中肌动蛋白与肌动蛋白结合构象方面起着重要作用。³³Caldesmon有两种亚型，150kDa的高分子量变体与平滑肌肌动蛋白丝中的原肌球蛋白有关。在存在原肌球蛋白的情况下，钙调素可以抑制肌动球蛋白ATP酶的活性。这种能力是由钙离子磷酸化调节的。分化的平滑肌细胞显示钙调素和原肌球蛋白的转录上调。此外，钙调素和原肌球蛋白的亚型变化通过选择性剪接与平滑肌细胞的表型完全协调。³⁴肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的钙依赖性调节位点位于低分子量和高分子量形式的COOH末端结构域。然而，在分化的平滑肌细胞中表达高分子量形式，而在去分化过程中被低分子量亚型所取代。

原肌球蛋白和肌动蛋白结合蛋白钙蛋白的三种亚型已被鉴定。中性钙蛋白存在于与肌动蛋白丝中的原肌球蛋白结合的细胞骨架中。³⁵碱性钙蛋白存在于平滑肌收缩元件的肌动蛋白丝中，并被用作平滑肌表型的标记。表达中性钙粘蛋白的细胞比表达碱性钙粘蛋白细胞扩散更有效，后者在伤口愈合中也表现出细胞运动性降低。酸性钙粘蛋白在神经突起生长中特别表达。到目前为止，还没有在平滑肌细胞中发现酸性钙蛋白。³⁵Calponin在体外抑制肌动球蛋白ATP酶活性和肌动蛋白丝运动。钙调蛋白对肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的抑制可以被蛋白激酶C（PKC）介导的丝氨酸-175磷酸化阻断。³⁶

尽管蛋白激酶在与肌动蛋白丝相关的细胞信号传递中发挥作用，但控制肌动蛋白丝蛋白的最终信号传递途径仍不清楚。此外，上述蛋白质在星状细胞中的表达以及同工酶表达等因素在活化过程中的变化尚不清楚。可以预测，不同的亚型表达对其行为有重大影响。

肝星状细胞收缩：细胞内信号

近年来，在理解肌肉和非肌肉细胞类型中调节收缩的信号机制方面取得了相当大的进展。迄今为止的研究阐明了两种主要途径：（i）钙²⁺信号传导似乎在平滑肌中占主导地位，以及（ii）低分子量GTPase，rho途径，它似乎在非肌肉细胞中起主要控制作用。^37,38

“迄今为止，已经确定了许多引起HSC收缩或松弛的因素”

目前，尚不清楚这些途径中的哪一种在HSC中占主导地位，尽管最近有人认为，随着星状细胞被激活，Ca²⁺信号通路起着更重要的作用。³⁹无论哪种途径占主导地位，已有足够的证据证明两者都有重要贡献，因此，本综述将总结HSC、肌肉和非肌肉细胞类型的数据。迄今为止，已经确定了一些引起HSC收缩或松弛的因素（表1▶). 在图2中▶总结了细胞内收缩和舒张的途径。

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图2

肝星状细胞细胞内收缩和松弛机制的示意图。值得注意的是，大多数通路都在平滑肌细胞中描述过，但并非所有机制都已被证明存在于星状细胞中。收缩路径用红色标记，而蓝色代表放松路径。AM，肾上腺髓质素；心钠素；二酰甘油；内皮素-1；GPCR，G蛋白偶联受体；IP3，肌醇1,4,5-三磷酸；溶血磷脂酸；NO、一氧化氮；肌球蛋白轻链激酶；肌球蛋白轻链磷酸酶；PIP2，磷脂酰肌醇4,5-二磷酸；磷脂酶C；磷脂酶D；蛋白激酶C；RTK，受体酪氨酸激酶。

影响HSC收缩能力的血管活性物质

血管活性物质在活化的星状细胞中的作用已被广泛研究。ET-1是最有效、研究最多的血管收缩剂之一。内皮素是一个由21个氨基酸多肽（ET-1、ET-2和ET-3）组成的三个同源寡肽家族，它们是由内皮素转化酶裂解的较大前体蛋白的裂解产物。^73,74这些肽通过至少两个G蛋白偶联受体起作用，称为A型（ET_一)和B型（ET_B类)，带ET_B类具有两种亚型的受体：ET_地下一层和ET_地下二层.^75,76ET-1对ET的亲和力_一受体比ET-3高100倍，而ET_B类受体对ET-1、ET-2和ET-3具有相似的亲和力。⁷⁶ET公司_一受体主要定位于平滑肌细胞，主要介导血管收缩，而ET_B类受体存在于多种细胞上，具有多种生物效应。ET公司_地下一层受体诱导内皮细胞一氧化氮合成酶（eNOS）导致NO释放和舒张，而ET_地下二层受体引起血管收缩。^18,75,77两个ET_一和ET_B类HSC和肝细胞上存在受体，而只有ET_B类窦状内皮细胞和库普弗细胞上存在受体。^78–81

在肝硬化患者中，ET-1 mRNA受体丰度与门脉高压程度之间有直接关系

与正常肝脏相比，肝硬化肝脏中两种ET受体的数量都有所增加。⁸²在肝硬化患者中，ET-1 mRNA受体丰度与门脉高压程度之间存在直接关系。⁸³脾脏ET-1浓度与门脉高压程度成正比。⁸⁴此外，一些研究人员记录了肝硬化患者血浆ET-1水平的升高，ET-1升高的程度与肝硬化的严重程度、腹水的存在和肝肾综合征的存在相关。^84–95内脏血管中ET-1的含量非常高，但肝静脉中ET-1含量最高。^84,90,95在门脉高压症患者中，肠道和脾脏中至少产生部分ET-1。⁹⁵此外，研究表明ET-1的合成发生在肝脏内。事实上，培养的窦状内皮细胞和肝细胞已被证明释放ET-1。^81,96肝硬化组织中ET-1 mRNA和蛋白均显著升高。通过对内皮素转换酶1 mRNA和蛋白质的差异调节，活化的HSC被证明是ET-1合成的主要场所。^97–99此外，在HSC激活期间，对ET-1的敏感性增加。^27,28ET-1合成和释放增强，对ET-1的敏感性增加，表明ET-1可能具有旁分泌或自分泌作用。⁹⁸

“混合ET对ET受体的短期阻断_一/电子技师_B类受体拮抗剂降低了某些实验性肝硬化模型的门脉高压”

在HSC激活的早期，ET_一受体占主导地位，但随着ET活性的增加_B类受体变得越来越丰富。⁹⁷鉴于ET-1在HSC激活过程中的不同作用，受体密度的这种变化可能很重要。ET刺激_一受体导致HSC收缩和增殖，而ET_B类受体刺激导致抗增殖效应和松弛。^97,100,101在培养的HSC中，ET-1诱导[Ca的浓度依赖性增加²⁺]_我都是通过释放钙²⁺通过细胞内储存和刺激钙²⁺内流与细胞收缩相结合。⁵ET-1可引起肝血管持续收缩。¹⁰²混合ET对ET受体的短期阻断作用_一/电子技师_B类受体拮抗剂可降低某些实验性肝硬化模型的门脉高压。^29,103–105然而，长期阻断ET受体后，这些结果无法得到证实。¹⁰⁶事实上，在用ET受体拮抗剂治疗的肝硬化大鼠中，未发现门静脉压力存在差异，但肝羟脯氨酸含量和I型前胶原mRNA表达较高。

NO是一种无所不在的信使分子，参与各种细胞过程，包括神经传递、炎症和血管张力调节。它是一种有效的血管扩张剂，通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶以旁分泌方式发挥作用，导致cGMP水平升高，从而降低[Ca²⁺]_我和血管舒张。尽管NO的半衰期很短，但它通过过氧硝酸盐等代谢产物具有延长的作用。一氧化氮是由我-精氨酸由三种亚型一氧化氮合成酶（NOS）合成。多种细胞，包括血管平滑肌细胞、肝细胞和HSC，表达诱导型NOS（iNOS），而内皮细胞（eNOS）和神经细胞（nNOS）表达组成型NOS。^107,108几种生长因子（例如转化生长因子β、血管内皮生长因子）、缺氧和剪切应力增加eNOS mRNA，而肿瘤坏死因子α减少其表达。组成亚型对[Ca的变化作出反应²⁺]_我iNOS亚型受多种刺激物调节，包括细胞因子和脂多糖。这种酶几乎能结合钙调蛋白[Ca²⁺]_我浓度和NO产生都很高。^107,109肝硬化患者全身和内脏血管NO生成增加，导致高动力综合征的发生。eNOS似乎是NO合成增强的原因，但原因尚不完全清楚。¹⁰⁸与系统和内脏血管系统中的高NO生成形成对比的是，肝硬化中的NO生成不足。研究表明，NO调节正常肝脏的肝血管张力，窦状内皮细胞在体内外均表达eNOS并产生NO。^110,111窦状内皮细胞不仅负责基础NO的生成，而且还负责响应流动和剪切应力而增加NO的释放。¹¹¹外源性NO在体外灌流大鼠肝脏中消除了ET-1的血管收缩作用。^14,112然而，有报道称，在肝硬化患者中，内皮细胞功能障碍导致内皮细胞NO合成减少，这是由于eNOS酶功能降低所致。^113–115NO可以调节ET-1对培养的HSC的收缩作用。^48,116白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α或脂多糖与干扰素γ联合使用可能通过自分泌机制导致HSC iNOS mRNA水平升高和亚硝酸盐水平升高。¹¹⁶然而，在CCl培养的HSC中未发现iNOS mRNA和亚硝酸盐₄处理过的大鼠肝脏。¹¹⁷除了血管活性作用外，肝硬化患者缺乏NO还有其他一些作用：（i）增加血栓形成，（ii）增加Diss空间胶原的合成和沉积，（iii）降低特异性粘附分子的抑制，以及（iv）降低对自由基的保护。¹⁰⁸

虽然内皮素和一氧化氮可能是最重要的，当然也是研究最多的血管活性物质，但其他几种物质也已被研究过。在失神经、隔离、灌注的大鼠肝脏中，心钠素（ANP）可对抗苯肾上腺素引起的肝内血管阻力增加。¹¹⁸培养的人HSC具有ANP受体，这些受体的激活降低了ET-1对[Ca²⁺]_我和细胞收缩。^41,119结果表明，C型心钠素可诱导cGMP升高，并通过阻断储存的钙通道介导舒张作用。⁴¹肾上腺髓质素是一种有效的血管扩张剂，其循环血浆水平在肝硬化时随着血流动力学变化而升高。^120,121已证明人类HSC具有肾上腺髓质素的功能性受体，其刺激减弱ET-1的收缩作用。¹²²肾上腺髓质素通过cAMP级联在HSC中发挥放松作用。¹²³有趣的是，细胞因子和剪切应力都增加了C型ANP和肾上腺髓质素的表达。¹²⁴生长抑素用于治疗急性静脉曲张出血。生长抑素抑制胰高血糖素（一种众所周知的血管扩张剂）的分泌。此外，在存在涉及PKC激活的血管收缩剂的情况下，奥曲肽对肠系膜上动脉的血管平滑肌具有血管收缩作用。¹²⁵我们已经表明，除了对门脉血流量的影响外，生长抑素受体1亚型的激活还可以部分抑制ET-1诱导的星状细胞收缩。¹²⁶

已经对其他几种物质进行了体外研究，但其对门静脉压力的体内意义尚不清楚。血管内皮生长因子通过减弱α平滑肌肌动蛋白的表达抑制培养的HSC的收缩。¹²⁷增加细胞内cAMP的药物（例如肾上腺髓质素、伊洛斯特、前列腺素E₂)cGMP（例如，脂多糖、干扰素γ、白细胞介素β、ANP、NO）诱导星状细胞松弛。^{25,41,48,122,128,129}

“虽然人们声称对门脉压力有不同的影响，但迄今为止，大多数二十烷酸类药物在门脉高压症中没有明确作用”

一些前列腺素（例如PGI₂、PGE₂)诱导培养的HSC松弛，而其他HSC（例如血栓素、PGF_2α)诱发收缩。¹²⁸虽然有人声称对门脉压力有不同的影响，但迄今为止，大多数二十烷酸类药物在门脉高压症中没有明确作用。白三烯D的给药₄，一种5-脂氧合酶衍生的二十烷酸，导致显著的HSC收缩，同时增加[Ca²⁺]_我此外，白三烯D₄给药显著增加了大鼠的门静脉压力。¹³⁰

抗利尿激素或血管加压素，一种有效的血管收缩剂，通过V₁血管平滑肌细胞上的受体被成功用于治疗急性静脉曲张破裂出血。加压素还通过V诱导培养的人HSC收缩₁受体。V刺激₁受体与增加的[Ca结合²⁺]_我由钙释放引起²⁺从细胞内储存。¹³¹与血管加压素类似，凝血酶诱导激活的人HSC的剂量依赖性收缩。^5,41凝血酶诱导的收缩伴随着[Ca的升高²⁺]_我通过释放钙²⁺从细胞内存储和通过存储操作⁴¹或电压控制的钙通道。⁵多年来，人们已经知道肾素-血管紧张素系统在肝内血管阻力增加中起作用，并且肾素-动脉紧张素系统的活性与门脉高压程度相关。¹³²血管紧张素II（ANGII）是一种主要通过1型血管紧张素受体（AT1）发挥作用的八肽。¹³³在实验性肝硬化中，ANGII的输注导致肝内血管阻力增加和门脉高压。在激活而非静止的人HSC中，ANGII诱导AT1介导的[Ca²⁺]_我伴随着增殖和细胞收缩。^5,134然而，在大鼠HSC中，ANGII并没有诱导胶原晶格收缩。²⁸大鼠HSC不携带AT1，或者用于测量收缩的方法不够敏感。P物质引起培养24小时的大鼠HSC的剂量依赖性收缩。²⁶在失代偿性肝硬化大鼠和患者中，P物质升高，但未发现与门静脉压力有直接关系。^135,136星形细胞有核苷酸受体，由腺苷触发，导致受体介导的细胞收缩。¹³⁷LPA是活化血小板释放的磷脂代谢产物，通过rho激酶机制诱导HSC收缩。⁵⁹

尽管在体内和体外，活化的HSC对血管活性物质的反应是收缩的，但对于星状细胞的收缩是否足以产生正弦收缩，仍存在一些争论。最近一项直接定量星状细胞收缩的研究解决了这个问题。¹³⁸结果表明，ET-1诱导单个HSC收缩产生的平均力为～0.69 dyn或14000 dyn/cm²，大于肝硬化大鼠的窦性压力，表明HSC可以收缩窦性，从而增加窦性阻力。

针对HSC的药物治疗方案

纤维化仍然是肝病血管阻力增加的主要原因。由于HSC在肝纤维化的发展中起着关键作用，为了防止或逆转肝纤维化的进程，人们在开发作用于HSC的药物方面做出了很大努力。目前正在研究潜在的治疗方法。¹³⁹

“大多数药物用于降低门脉血流量，但正在研究作用于HSC收缩性的新药”

尽管临床实验研究表明肝纤维化是部分可逆的，但通过重建正常的肝组织学来完全解决肝硬化可能是不可能的。因此，门脉高压及其并发症将继续是临床医生面临的主要挑战。因此，需要有效的抗门脉高压药物。目前，大多数药物用于降低门脉血流量，但正在研究作用于HSC收缩性的新药。理想情况下，药物应该是抗纤维化的，诱导星状细胞松弛，并减少门静脉血流量。将简要讨论一些潜在候选人。

鉴于内皮素通过激活ET的有益作用_B类受体与ET的负面影响_一受体刺激（HSC收缩和增殖），选择性阻断ET_一受体可能是治疗门脉高压症的良好途径。口服选择性ET_一受体拮抗剂改善门静脉结扎大鼠门脉高压¹⁴⁰减少胆管结扎模型中的纤维化。¹⁴¹到目前为止，肝硬化患者没有可靠的临床数据。尽管ET_B类受体激动剂和内皮素转换酶抑制剂理论上是非常有趣的分子，目前还没有体内数据。

除了NO对HSC的舒张作用外，NO的体外抗增殖作用也得到了证实。¹⁴²虽然NO会导致HSC松弛，但它也会增加内脏血流量，全身非特异性NO供体在治疗门脉高压症方面可能没有临床用途。由于局部肝内NO缺乏，另一种方法已被探索。在两种不同的肝硬化和门脉高压体内模型中，用携带nNOS基因的重组腺病毒转染肝脏可显著降低肝内阻力和门脉压力。¹⁴³

氯沙坦是一种特异性AT1受体拮抗剂，可完全阻断ANGII对HSC收缩和增殖的影响，并显著降低肝硬化患者的门脉高压。^134,144必须检查长期影响和副作用。

然而，长期服用氯沙坦并没有显著降低肝硬化患者的肝静脉压力梯度。此外，它还导致这些患者的低血压和肾小球滤过率降低。因此，氯沙坦似乎不是一个好的治疗选择。¹⁴⁵

一种特殊的rho激酶抑制剂（Y-27632）抑制rho信号传导，可减少HSC收缩、增殖、迁移和活化相关的形态学改变。^{60,61,146,147}在离体肝脏灌注模型中，它还减少了ET-1诱导的门静脉收缩，但迄今为止尚未发表体内实验。⁶⁰

生长抑素是一种公认的治疗急性静脉曲张破裂出血的药物。除了对肠系膜动脉的血管收缩作用¹²⁵对大鼠星状细胞的舒张作用，¹²⁶在体内动物模型中，生长抑素类似物具有抗纤维化作用。¹⁴⁸我们已经证明，在生长抑素存在下培养的HSC减少了I型和III型胶原的生成，这表明生长抑素也有直接的抗纤维化作用。¹⁴⁹

结论

肝星状细胞在纤维化和门脉高压的发病机制中起关键作用。因此，HSC已成为治疗这些慢性肝病并发症的治疗靶点。HSC可能也在正常肝脏微循环中发挥作用。HSC的收缩装置和控制收缩或舒张的信号通路需要进一步深入研究。主要在体外和实验动物模型中，对多种药物的抗纤维蛋白和血管舒缩作用进行了详尽的研究。这些研究已经确定了抑制HSC活化和松弛的药物，从而降低纤维化和门静脉压力。根据这项实验工作，必须对患者进行临床研究。

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参考文献