内质网应激诱导细胞凋亡的介质

摘要

介绍

内质网（ER）主要被认为是分泌的、膜结合的和一些细胞器靶向蛋白质的合成和折叠场所。最佳蛋白质折叠需要几个因素，包括ATP、Ca²⁺以及允许形成二硫键的氧化环境(Gaut&Hendershot，1993年). 由于这种特殊的环境，内质网对干扰细胞能量水平、氧化还原状态或钙的应力高度敏感²⁺浓度。这种应激会降低内质网的蛋白质折叠能力，从而导致未折叠蛋白质的积累和聚集，这种情况称为内质网应激。蛋白质聚集对细胞有毒，因此许多病理生理条件与内质网应激有关，包括缺血、神经变性疾病和糖尿病(考夫曼，2002年).

为了对抗内质网应激的有害影响，细胞已经进化出各种保护策略，统称为未折叠蛋白反应（UPR）。这种协同而复杂的细胞反应通过三种ER跨膜受体介导：胰腺ER激酶（PKR）样ER激酶（PERK）、激活转录因子6（ATF6）和肌醇需要酶1（IRE1）。在静息细胞中，所有三种内质网应激受体都通过与内质网伴侣GRP78的结合而维持在非活动状态。在未折叠蛋白的积累过程中，GRP78与三个受体分离，导致它们活化并触发UPR。UPR是一种促生存反应，可减少未折叠蛋白的积累并恢复正常内质网功能(施罗德和考夫曼，2005年;图1). 然而，如果蛋白质聚集持续存在且压力无法解决，则信号从促生存转为促凋亡。促进这种转换的分子机制正在出现。这篇综述通过讨论UPR介导的信号诱导凋亡的三个不同阶段：启动、承诺和执行，探讨了UPR-介导信号可能诱导凋亡的机制。

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图1

未折叠的蛋白质反应。在未折叠蛋白聚集时，GRP78从三种内质网（ER）应激受体、胰腺ER激酶（PKR）样ER激酶（PERK）、激活转录因子6（ATF6）和肌醇需要酶1（IRE1）中分离，使其活化。受体的激活依次发生，PERK是第一个，ATF6紧随其后，而IRE1是最后激活的。活化的PERK通过磷酸化真核起始因子2α（eIF2α）阻断一般蛋白质合成。这种磷酸化使ATF4能够通过另一种eIF2α独立的翻译途径进行翻译。ATF4作为一种转录因子，转位到细胞核并诱导恢复内质网稳态所需的基因转录。ATF6从内质网转移到高尔基体后，通过有限的蛋白水解被激活。活性ATF6也是一种转录因子，它调节ER伴侣蛋白和另一个转录因子X盒结合蛋白1（XBP1）的表达。为了实现其活性形式，XBP1必须进行mRNA剪接，这是由IRE1执行的。剪接XBP1蛋白（sXBP1）转位到细胞核并控制伴侣、共同伴侣和PERK抑制剂P58的转录^IPK公司以及参与蛋白质降解的基因。这种协同作用旨在通过阻止客户蛋白质的进一步积累、增强折叠能力和启动蛋白质聚集体的降解来恢复ER功能。CHOP，C/EBP同源蛋白。

内质网应激诱导细胞凋亡的起始阶段

鉴于PERK、ATF6和IRE1在UPR信号传导中的中心作用，这些UPR介质也可能是内质网应激诱导凋亡的基础。下文讨论了每种UPR介质的作用及其与凋亡信号的可能联系。

福利。GRP78与PERK的分离启动激酶的二聚化和自动磷酸化，并生成活性PERK。一旦激活，PERK磷酸化真核细胞起始因子2（eIF2），从而抑制一般（cap或eIF2α依赖性）蛋白质翻译。抑制蛋白质翻译通过减少到达内质网的新生蛋白质的负荷来帮助细胞存活。事实上，珀克^−/−当小鼠胚胎成纤维细胞受到内质网应激诱导剂的攻击时，未能阻止蛋白质翻译，并表现出细胞死亡增加。环己酰亚胺抑制翻译可减少内质网应激诱导的细胞死亡，证实阻断未折叠新生蛋白的积累对细胞存活至关重要(哈丁等, 2000). 然而，翻译的这种衰减并不是绝对的；在其5′非翻译区携带特定调控序列的基因例如，内部核糖体进入位点（IRES）可以绕过eIF2α依赖的翻译阻滞(施罗德和考夫曼，2005年). 这些基因中研究最多的是自动变速箱4，编码cAMP反应元件结合转录因子（C/EBP）。ATF4通过诱导参与氨基酸代谢、氧化还原反应、应激反应和蛋白质分泌的基因促进细胞存活(哈丁等, 2003). 然而，并非所有由ATF4诱导的基因都具有抗凋亡作用。众所周知，转录因子C/EBP同源蛋白（CHOP）的诱导强烈依赖ATF4，可促进凋亡细胞死亡（其机制作为承诺期的一部分进行了详细说明；图1). 总之，即使是轻微的应激，PERK的激活最初也是保护性的，对生存至关重要。然而，PERK的激活也导致CHOP的诱导，如下文所述，CHOP是从促生存信号转换为促死亡信号的重要因素。

ATF6。GRP78解离后，ATF6转位到高尔基体，在那里被位点1和位点2蛋白酶裂解成活性形式。活性ATF6随后移动到细胞核，并在其启动子中诱导带有内质网应激反应元件（ERSE）的基因(施罗德和考夫曼，2005年). 到目前为止，ATF6的已鉴定靶点包括ER伴侣蛋白，如GRP78、GRP94、蛋白二硫化物异构酶，以及转录因子CHOP和X盒结合蛋白1（XBP1）。XBP1在IRE1信令中很重要，下面将进行讨论(图1). 虽然ATF6可以诱导CHOP mRNA表达，但没有报道ATF6与内质网应激诱导的细胞凋亡有关；因此，ATF6介导的信号似乎纯粹是促生存的，目的是抵消内质网应激。

IRE1。IRE1是一种双活性酶，具有丝氨酸-苏氨酸激酶结构域和内核糖核酸酶结构域。激活后，IRE1的核酸内切酶活性从XBP1 mRNA中移除一个26-核苷酸内含子，之前由ATF6诱导。生成的移码剪接变异体（sXBP1）编码一个稳定的活性转录因子(吉田等, 2001). sXBP1具有多种靶点，包括ER伴侣和HSP40家族成员P58^IPK公司(李等, 2003;图1). 第58页^IPK公司结合并抑制PERK，从而提供一个负反馈回路，缓解PERK介导的翻译阻滞(雁鸣声等, 2002). 上调P58^IPK公司不是立即发生的事件，因为其诱导仅在PERK和eIF2α磷酸化后数小时发生。通过释放平移块P58^IPK公司诱导代表UPR的终止。此时，如果UPR成功，ER恢复正常功能，细胞存活；然而，如果应力持续存在，则通过P58解除平移块^IPK公司可能允许合成促凋亡蛋白。P58的促凋亡性质^IPK公司第58页未确认^IPK公司-缺陷小鼠，因为这些小鼠与珀克^−/−小鼠显示胰岛细胞凋亡增加并发展为糖尿病(拉迪格斯等, 2005). 尽管胰岛细胞凋亡的机制在第58页^IPK−/−众所周知，由于对胰岛素和胰高血糖素合成的需求波动，β细胞受到体内不规则UPR的影响最大。缺少P58^IPK公司在内质网应激后可导致PERK活性延长，在相当长的时间内阻碍蛋白质翻译。这可能导致通过帽依赖性翻译产生的重要蛋白质的缺失，以及通过帽非依赖性途径产生的蛋白质的过度表达。事实上，在P58后检测到ATF4和CHOP的表达增强^IPK公司基因沉默(范惠岑等, 2003). P58中是否检测到胰腺β细胞凋亡增加^IPK公司-该缺陷小鼠是由于CHOP表达增加或一般蛋白质合成被解除管制所致，目前尚不清楚。

虽然IRE1–XBP1轴似乎通过诱导ER伴侣和P58而具有促生存作用^IPK公司，IRE1在HEK293T细胞中的过度表达导致凋亡细胞死亡(王等, 1998). IRE1如何引发细胞死亡？答案可能与激酶途径的激活有关，尤其是c-Jun N末端激酶（JNK）途径。活性IRE1已被证明招募适配器分子TNF-受体相关因子2（TRAF2）。内质网应激期间形成的IRE1–TRAF2复合物可以招募凋亡信号调节激酶（ASK1），ASK1是一种有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶（MAPKKK），被证明可以将各种应激信号传递给下游的MAPKs JNK和p38(Nishitoh公司等, 1998). ASK1的过度表达可诱导多种细胞类型的凋亡，而阿斯克1^−/−小鼠对致命内质网应激表现出抵抗力，说明ASK1在内质网胁迫诱导的细胞死亡中的重要性(哈泰等, 2000;Nishitoh公司等, 2002). JNK的激活也被报道为对内质网应激的反应，并被证明是IRE1-和TRAF2-依赖性的(天王星等, 2000). JNK的激活是对多种形式压力的一种常见反应，已知通过调节BCL2家族蛋白影响细胞死亡机制(戴维斯，2000). 例如，主要发生在内质网的JNK磷酸化BCL2抑制BCL2的抗凋亡活性。除BCL2外，JNK还磷酸化BH3（Bcl-2同源结构域3）——BCL2家族的唯一成员，如Bim，这增强了它们的促凋亡潜能(图2).

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图2

静息细胞和内质网应激条件下的BCL2蛋白家族。在静息状态下，促凋亡Bax和Bak（Bax/Bak）通过与线粒体和内质网（ER）膜上的BCL2相互作用而保持不活动，而Bim（BH3）则通过与细胞骨架动力蛋白结合而受到抑制。严重的内质网应激导致c-Jun N末端激酶（JNK）的激活和c/EBP同源蛋白（CHOP；起始期）的诱导。JNK和CHOP均能消除BCL2的抗凋亡作用；CHOP阻断BCL2的表达，而JNK磷酸化BCL2。JNK也磷酸化Bim，导致Bim从细胞骨架释放并激活（承诺期）。总之，这些变化可以激活Bax和Bak，将信号从内质网传输到线粒体，并执行死亡（执行阶段）。在死亡信号传递到线粒体和细胞色素释放后，caspase可能在内质网膜本身以及凋亡小体中被激活c（c）蓝色标签表示非活性分子，而红色标签表示活性分子，圆形代表促凋亡分子，矩形代表抗凋亡分子。ATF6，激活转录因子6；IRE1，肌醇需求酶1；PERK，胰腺ER激酶（PKR）样ER激酶；TRAF2、TNF受体相关因子2；向上，uniporter。

如果IRE1同时具有促凋亡和抗凋亡功能，这两个相反的功能是如何区分的？酵母双杂交筛选IRE1相互作用蛋白，确定c-Jun N末端抑制激酶（JIK）和Jun激活域结合蛋白1（JAB1）为与IRE1交互作用的分子(哦不等, 2004;尤内达等, 2001). JIK结合IRE1和TRAF2的能力也被显示出来，这表明JIK在调节TRAF2募集从而激活MAPK通路方面具有潜在作用。另一个IRE1结合伙伴JAB1在静息状态下与IRE1相结合。轻度内质网应激增强了这种反应，而强烈内质网胁迫则减弱了这种反应。因此，JAB1可能通过与IRE1的关联或分离来调节UPR和凋亡之间的选择。无论是JIK还是JAB1提供了生存前和凋亡前IRE1信号之间的切换，都需要更多的研究。

在这些研究的基础上，IRE1似乎对促凋亡信号的启动很重要。有趣的是，IRE1被认为是UPR的最后一个激活臂，PERK是第一个，紧随其后的是ATF6。也许PERK和ATF6介导的途径试图在激活Ire1之前解决压力。一旦激活，IRE1最初通过剪接XBP1来帮助UPR，但最终通过诱导P58来解除翻译抑制来终止UPR^{国际公共部门会计准则}此时，要么细胞恢复正常功能，要么如果应激持续，IRE1通过招募ASK1和JNK触发凋亡。

内质网应激诱导细胞凋亡的承诺期

通过PERK、ATF6和IRE1的信号可以在内质网应激延长期间触发促凋亡信号。然而，它们并不直接导致细胞死亡，而是启动下游分子的激活，如CHOP或JNK，从而进一步将细胞推向死亡的道路。本节讨论内质网应激诱导凋亡的承诺阶段，重点讨论CHOP、JNK和BCL2家族蛋白如何将促凋亡信号传递到最终执行阶段。

CHOP公司。CHOP，也称为生长抑制和DNA损伤诱导基因153（GADD153），最初是为了应对DNA损伤而鉴定的。然而，CHOP诱导可能对内质网应激条件最敏感(津斯兹纳等, 1998). 在内质网应激期间，UPR的所有三个臂诱导CHOP公司然而，要上调CHOP蛋白表达，UPR的PERK–eIF2α–ATF4分支至关重要。除了在转录和翻译水平上受到控制外，CHOP还通过p38 MAPK对丝氨酸残基78和81进行磷酸化来调节翻译后，从而提高其活性。这很有趣，因为p38是ASK1的底物，ASK1在内质网应激下被招募到IRE1–TRAF2复合体。因此，在长时间的应激过程中，PERK和IRE1通路可能会在CHOP上聚合，可能会增加彼此的影响。CHOP在内质网应激诱导的细胞凋亡中的作用已在印章^−/−老鼠。这些小鼠出生频率符合预期，表现正常。然而，一项关于印章^−/−小鼠胚胎成纤维细胞显示CHOP缺乏可部分抵抗内质网应激诱导的凋亡(津斯兹纳等, 1998). 研究CHOP诱导细胞凋亡的机制发现了许多靶基因，包括BCL2、GADD34、内质网氧化还原蛋白1（ERO1α）和Tribbles相关蛋白3（TRB3）。尽管CHOP主要诱导基因表达，但BCL2是CHOP下调的基因的一个例子。这可能如何影响细胞凋亡的调节在本节后面讨论。

GADD34是一种蛋白磷酸酶1（PP1）相互作用蛋白，可使PP1去磷酸化eIF2α，从而释放翻译阻断物(刷子等, 2003). GADD34的表达与各种信号诱导的细胞凋亡相关，其过表达可启动或增强细胞凋亡(阿德勒等, 1999). GADD34促进细胞凋亡的机制尚不清楚，尽管存在多种理论。例如，由于GADD34的诱导而恢复蛋白质合成可能允许合成促凋亡蛋白。事实上，与野生型小鼠相比，GADD34^ΔCΔC注射衣霉素后，eIF2α磷酸酶活性不足的小鼠表现出较轻的肾毒性，通过抑制蛋白糖基化导致内质网应激。此外，据报道，抑制eIF2α磷酸酶（与盐芥菜素合用）可减少内质网应激诱导的细胞凋亡(博伊斯等, 2005;马西尼克等, 2004). 虽然GADD34以类似于P58的方式去除了PERK介导的翻译阻滞^IPK公司、GADD34和P58缺失^IPK公司具有看似相反的效果。这可能是由于这两种蛋白质的功能尚未被探索，或者它们改变蛋白质翻译机制的效率可能不同。

TRB3是CHOP诱导的另一个基因。通过对HEK293T和HeLa细胞的RNA干扰敲除TRB3导致对衣霉素产生耐药性(Ohoka公司等, 2005). 以往研究表明，尽管TRB3不在内质网应激中发挥作用，但它可能通过与生存前丝氨酸/苏氨酸激酶Akt结合来促进细胞凋亡，从而阻止其磷酸化并降低其激酶活性(杜等, 2003). 一些研究已经检测了Akt在内质网应激诱导的细胞凋亡中的作用。Hu及其同事最近报道了由肌浆网钙泵抑制剂thapsigargin或突尼斯霉素在MCF-7细胞中诱导的内质网应激期间Akt的瞬时激活(胡等, 2004). 阻断Akt活性使MCF-7细胞对内质网应激诱导的凋亡敏感，表明Akt激活是内质网胁迫期间激活的促生存途径。也有人提出，在短暂内质网应激期间，TRB3反馈给CHOP，阻断其促凋亡活性，从而使细胞恢复正常功能。然而，在长时间内质网应激期间，TRB3的诱导作用更为强烈，被认为是Akt抑制剂，从而推动细胞向凋亡方向发展(Ohoka公司等, 2005). 需要进一步研究来阐明TRB3在内质网应激诱导的凋亡中的确切作用。

BCL2系列。BCL2蛋白家族成员是凋亡细胞死亡的重要调节器。直到最近，BCL2蛋白还被认为专门调节线粒体介导的凋亡途径。第一份将内质网应激诱导的细胞死亡与BCL2蛋白家族联系起来的报告表明，BCL2的过度表达或Bax和Bak的缺乏能够保护细胞免受致命内质网胁迫(Distelhorst&McCormick，1996年;世界环境学会等, 2001). 进一步的报道表明，线粒体定位的病毒线粒体凋亡抑制因子（vMIA）或ER靶向的BCL2（BCL2/cb5）的过度表达阻断了ER应激诱导的细胞色素c（c）释放和凋亡。相反，在Bax/Bak双敲除细胞中ER靶向Bak（Bak/cb5）的表达可诱导凋亡。这些发现表明，应激信号从内质网传递到线粒体，内质网应激诱导的凋亡，类似于线粒体介导的凋亡，也受BCL2蛋白家族的调控(博雅等, 2002;哈基等, 2000;宗等, 2003).

尽管BCL2蛋白在内质网应激诱导的细胞死亡中的作用尚不清楚，但它们是如何被内质网应激调节的尚不清楚。到目前为止，UPR介导的CHOP和JNK激活已被证明参与其中。众所周知，CHOP可抑制BCL2基因表达，从而增加细胞内促凋亡BCL2蛋白的比例，并使其活化。CHOP的过度表达可诱导细胞凋亡，这与Bax的活化和线粒体移位有关。在这个模型中，BCL2的过度表达可以阻止CHOP诱导的细胞凋亡(松本等, 1996;麦卡洛等, 2001). 如启动阶段章节所述，JNK由UPR的IRE1–TRAF2–ASK1分支激活。已知JNK通过磷酸化调节BCL2蛋白。首先，JNK能够磷酸化定位于内质网的BCL2。这具有敲击促凋亡作用，因为磷酸化的BCL2-不能隔离和抑制促凋亡BH3-唯一蛋白，也不能控制内质网钙²⁺通量(巴斯克语等, 2004;图2). JNK还可以针对BCL2系列中仅BH3的成员。BH3-only蛋白的诱导和/或翻译后修饰在启动凋亡级联中起着核心作用。在BH3-only亚家族中，p53预调节凋亡调节剂（PUMA）、Noxa和Bim被报道在内质网应激中起作用。Bim存在于几种亚型中，包括短型（Bim_S公司)和两种较长形式的Bim_L（左）和Bim_EL公司-用两个较长的形式构成表达。Bim的促凋亡作用_L（左）和Bim_EL公司通过与动力蛋白运动复合体的结合，在非应激细胞中受到抑制。JNK的磷酸化使Bim从这种抑制性结合中释放出来，并使其发挥促凋亡作用(Lei&Davis，2003年;图2). Morishima及其同事支持Bim在内质网应激中的作用，他们报告说，在暴露于衣霉素的C2C12细胞中，Bim从细胞骨架转移到内质网，而我们在用thapsigargin处理的PC12细胞中检测到Bim的强烈诱导(毛利西马等, 2004; E.S.、K.R.Herbert、E.Kavanagh、A.S.和A.G.，未公布数据）。总之，这些数据表明，内质网应激激活的JNK以BCL2蛋白为靶点，这将允许Bax和Bak的激活导致细胞凋亡的执行。有趣的是，Hetz及其同事的一份新出版物报道了JNK和Bax/Bak之间的反向交互作用(海兹等, 2006). 本报告显示，在Bax/Bak双敲除小鼠中，衣霉素未能诱导sXBP1和JNK磷酸化。此外，发现Bax和Bak在内质网应激期间与IRE1直接相互作用。Bax/Bak双敲除小鼠胚胎成纤维细胞中Bak表达的重建恢复了膜霉素诱导的JNK磷酸化，这表明UPR和凋亡机制之间存在直接的，尽管是意料之外的联系。

另外两种仅BH3蛋白受内质网应激调节。微阵列分析膜霉素处理的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞报告PUMA上调(赖梅茨等, 2003). 类似地，另一项研究检测了BH3-only蛋白对thapsigargin或tunicamycin的反应，结果显示PUMA和Noxa以p53依赖性的方式上调(锂等, 2006). 在普遍定期审议期间p53是如何被激活的问题尚未得到回答。总之，BCL2家族蛋白的调节，无论是通过JNK、CHOP还是通过BH3-only蛋白的上调，都会激活Bax和Bak，导致caspase激活，最终导致细胞死亡(图2).

内质网应激诱导细胞凋亡的执行阶段

所有上游信号，如转录因子的激活、激酶途径和BCL2家族成员的调节，最终导致胱天蛋白酶的激活，导致细胞的有序和顺序分解。

半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活。死亡受体和线粒体介导的凋亡途径都是特征鲜明的过程，每个途径都有特定的半胱天冬酶亚群。与内质网应激诱导的细胞凋亡相关的胱天蛋白酶队列尚未最终确定。在不同的内质网应激研究中观察到半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12、3、6、7、8和9的加工。尽管凋亡过程需要caspase激活，但顶端caspase的身份仍存在争议。Caspase 12被认为是内质网应激诱导凋亡的关键介导物(塞盖兹迪等, 2003). Caspase 12仅在啮齿动物中表达；在进化过程中，它的人类同源物被一些突变沉默了。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶4被提议在人类中实现半胱氨酸蛋白酶12的功能，但这一点仍在争论中。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12^−/−据报道，小鼠胚胎成纤维细胞对内质网应激诱导剂表现出部分抗性，表明这种半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶具有重要作用(中川等, 2000). 然而，Saleh及其同事最近发表的研究也使用了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12^−/−尽管来自不同来源的小鼠胚胎成纤维细胞对内质网应激源（如thapsigargin）没有抵抗力(萨利赫等, 2006). 如果caspase 12在内质网应激期间作为启动子caspase发挥作用，则应以下游caspase为靶点；然而，将caspase 12与下游caspase激活联系起来的一致性数据很少。此外，还没有确定胱天蛋白酶12的确切底物或人类同源物，这使得很难确定这种胱天蛋白酶在内质网应激诱导的细胞凋亡中的共同作用。

结论

内质网应激状态已在许多疾病中观察到，包括阿尔茨海默病、克雅氏病、亨廷顿病以及心血管疾病，表明内质网胁迫诱导的细胞凋亡是病理生理状态中的一个重要因素。为了能够治疗或阻止此类疾病的进展，对内质网应激诱导细胞凋亡的介导机制有一个明确的了解是至关重要的。迄今为止的研究已经确定了许多参与协调从保护性UPR信号到促凋亡信号转换的候选者。其中一些基因，如P58^IPK公司GADD34和TRB3参与关闭PERK介导的通路。阻断这种保护途径可能是从适应转变为自杀的核心要素。然而，这些蛋白质似乎以相反的方式影响对内质网应激的敏感性。此外，第58页^IPK公司也可作为Akt抑制剂。GADD34和TRB3是否有其他功能？这些是急诊室压力期间生命或死亡决策的真正协调人吗？这很难说。除了这些具有负反馈功能的蛋白质外，在UPR期间还激活了另外两个相当有效的促凋亡分子：CHOP和ASK1。过度表达和敲除实验都证实了这些蛋白在内质网应激中的促凋亡作用。这两种分子都能靶向BCL2家族，并能启动死亡机制。此外，ASK1的激活可能受到JAB1等应激敏感衔接蛋白的调节，这为从适应性反应转变为细胞自杀提供了另一种可能的机制。

还值得一提的是，与其他应激反应不同，内质网应激的介质定义明确，并且特定于内质网压力；因此，它们可以成为治疗的有用靶点。通过小化学物质或拮抗性IRE1相互作用的衔接蛋白抑制IRE1-TRAF2相互作用是一种可行的策略。这种抑制可能不会干扰XBP1剪接，但可以阻止促凋亡过程的激活。

关于内质网应激诱导的细胞凋亡，仍有许多尚未解决的问题。是否有一种定义性的促凋亡事件最终控制所有其他事件，或者几种促凋亡途径同时起作用使细胞死亡？哪些半胱天冬酶与内质网应激诱导的细胞死亡有关？什么定义了单元格的不返回点？内质网应激诱导的细胞死亡是一种新的、激动人心的凋亡途径，其全面影响，特别是在疾病的病理学方面，尚不明确。为了弄清这种细胞死亡途径的复杂性，有必要在这一领域继续进行研究。

致谢

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