大剂量补充维生素C和E、β-胡萝卜素和锌治疗年龄相关性黄斑变性和视力丧失的随机、安慰剂对照临床试验

摘要

年龄相关性黄斑变性（AMD）是美国和其他地区65岁以上人群中视力受损和失明的主要原因。^1–4目前，还没有成熟的治疗方法可以减缓或阻止晚期AMD的发展。激光光凝^5,6和光动力疗法^7,8减少一些患有新生血管型疾病的人中重度视力下降的风险。其他医疗和外科干预措施正在调查中，但在一项大型随机临床试验中没有一项被证明有效。^9–13

视网膜的氧化损伤可能参与AMD的发病机制。^14–17然而，流行病学研究的数据^18–26以及小型随机临床试验^27–29抗氧化剂或锌的摄入与AMD风险之间没有一致的联系。一项为期2年的小规模、随机、安慰剂对照的补锌临床试验发现，锌治疗组的视力下降在统计学上显著降低，并建议在对患有晚期AMD视力下降风险的患者提出补锌的一般性建议之前，进行更明确的试验。²⁷尽管缺乏令人信服的证据，但在针对眼睛的配方中销售和使用抗氧化剂和锌已成为一种常见做法。³⁰国家眼科研究所（马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院）领导的观察性研究、锌和AMD的小型临床试验以及公众对广泛使用未经证实的高剂量抗氧化剂和锌补充剂治疗AMD的担忧，都提供了不一致的证据将一项临床试验纳入与年龄相关的眼病研究（AREDS）。这项随机临床试验旨在评估高剂量锌和选定的抗氧化维生素（推荐膳食摄入量的5至15倍）的效果³¹)老年人队列中晚期AMD的发展。³²本报告对补充锌、抗氧化剂（维生素C、E和β-胡萝卜素）或两者结合对晚期AMD进展率和视力结果的风险和益处进行了随机比较。

结果

数据质量

只有2.4%的AREDS参与者失去了随访（至少错过了最近两次连续就诊）。各治疗组的随访损失得到了平衡。在为期5年的研究访问中，13.6%的参与者退出了他们的研究药物，这一数字包括在宣布β-胡萝卜素和肺癌临床试验结果后退出研究药物的18%的当前吸烟者。到试验结束时，这一比例增至14.7%。图3显示了按随访年份进行随访并坚持研究药物治疗方案的参与者数量。总的来说，在5年内，71%的参与者的依从性估计为75%或更高（即参与者服用了75%或更多的研究药片）。在为期5年的研究访问时，19%的研究参与者报告称，除了研究药物和Centrum外，还服用了一些含有至少一种研究药物成分的营养补充剂（目前吸烟者为18%，戒烟或不吸烟者20%）。据报道，有四名参与者（0.1%）在试验期间被揭开了面纱。在研究过程中，对眼底和晶状体摄影的依从性下降。在最后一次研究访问中，16%的参与者没有遵守摄影方案（错过照片）；总的来说，研究中有9%的预期照片被遗漏。在近50000次可能的随访中，有10%的患者错过了随访。各治疗组的漏诊频率和平均随访时间（6.3年）没有差异。大多数参与者（90%）进行了至少5年的随访。

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图3

参与者在研究中的随访和遵守情况。A、 随访的参与者数量和占总注册人数的百分比（n=3640）。B、 参与者服用至少75%的研究药片的百分比。

非AREDS合作诊所医生网络提供了28名参与者进行的42次年度随访和7次非年度随访的数据。报告的结果不包括这些数据，尽管包括这些信息对结果没有明显影响。

主要成果——进展到高级AMD

按AMD类别

图4显示了安慰剂组受试者AMD基线分类中至少1只眼AMD事件的重复测量概率估计值，并表明2类受试者有广泛的小血栓、色素异常或至少1个中等大小的血栓（但面积不大），到第5年，进展为晚期AMD的可能性只有1.3%。患有广泛中间型、大型或非中心型GA（3类）的受试者，其双眼进展为晚期AMD的5年估计概率为18%。在第3类组中，一半的参与者在登记时每只眼睛都有大的鼓膜或至少有一只眼睛有非中心性GA，这些参与者进展为晚期AMD的可能性是4倍（在安慰剂组中，大约有27%的概率在5年后进展为高级AMD）与其余3类参与者相比（安慰剂组在5年内进展为晚期AMD的概率约为6%）。患有1只眼晚期AMD或1只眼非晚期AMD导致视力下降（类别4）的参与者在5年时，其同伴研究眼睛进展为晚期AMD的预期概率为43%。在最初的研究设计中，类别2、3和4的参与者被集中进行数据分析，这仍然是主要分析。然而，到5年时，在所有4个治疗组（安慰剂组3例）中，只有15例AMD事件属于第2类。低事件率使得无法评估AMD结果的这类治疗效果，也不太可能推荐任何治疗。因此，还针对最有可能从有效治疗中受益的参与者进行了分析（第3类和第4类）。

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图4

根据基线AMD分类，对服用安慰剂的参与者中至少1只眼发生晚期年龄相关性黄斑变性（AMD）的概率进行重复测量评估。第二年之前的事件只反映了光凝。

通过治疗

图5显示了对AMD类别3和4参与者治疗后进展为晚期AMD的概率的重复测量估计。在5年时，服用安慰剂的患者进展为晚期AMD的估计概率为28%，服用抗氧化剂和锌的患者分别为23%和22%，服用抗氧化物加锌的患者为20%。第2、3、4类和第3、4类别参与者进展为晚期AMD的治疗效果，通过重复测量进行评估，见表4结果包括抗氧化剂与非抗氧化剂以及锌与非锌的主要作用的比较（这里和整个过程中忽略了治疗之间的相互作用，因为它们不显著），以及每个单独治疗与安慰剂的比较。在评估主要影响时，服用锌的人患晚期AMD的风险有提示性降低（即，将单独服用锌的参与者与服用锌加抗氧化剂的参与者结合起来；OR，0.82；99%置信区间[CI]，0.66–1.03），对服用抗氧化剂的人没有显著影响（即，将单独服用抗氧化剂和服用抗氧化剂加锌的参与者结合起来；OR，0.87；99%CI，0.70-1.09）。与安慰剂的单组比较发现，抗氧化剂加锌组的风险降低具有统计学意义，提示锌组风险降低，但抗氧化剂组风险降低不明显（抗氧化剂：OR，0.80；99%CI，0.59-1.09；锌：OR，0.75；99%CI（0.55-1.03）；抗氧化剂加锌粉：OR，072；99%CI，0.52-0.98）。

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图5

治疗组对3类和4类参与者的至少1只研究眼进行重复测量，以评估其发生晚期年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性。研究眼睛是指没有不合格病变或晚期AMD证据的眼睛，基线视力得分大于73个字母（20/32或更好）。第二年之前的事件只反映了光凝。

表4

治疗对进展为晚期AMD风险的影响^*

	AMD类别2、3和4的参与者（n=3609）		AMD 3类和4类参与者（n=2556）
治疗	OR（99%置信区间）	P（P）价值	OR（99%置信区间）	P（P）价值
抗氧化剂与非抗氧化剂	0.87 (0.70–1.09)	.12	0.83 (0.66–1.06)	.05
锌与无锌	0.82 (0.66–1.03)	.02	0.79 (0.62–0.99)	.009
抗氧化剂与安慰剂	0.80 (0.59–1.09)	.07	0.76 (0.55–1.05)	.03
已调整	0.77 (0.56–1.05)	.03†	0.76 (0.54–1.05)	.03†
锌与安慰剂	0.75 (0.55–1.03)	.02	0.71 (0.52–0.99)	.008
已调整	0.71 (0.51–0.98)	.005†	0.70 (0.50–0.97)	.005†
抗氧化剂+锌与安慰剂	0.72 (0.52–0.98)	.007	0.66 (0.47–0.91)	.001
已调整	0.68 (0.49–0.93)	.002†	0.66 (0.47–0.93)	.001†
活动参与者总数	803		775

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^*晚期年龄相关性黄斑变性（AMD）是指对脉络膜新生血管、中枢性萎缩、非黄疸性视网膜色素上皮脱离、浆液性或出血性视网膜脱离、视网膜或色素上皮下出血或视网膜下纤维化进行光凝或其他治疗；OR，比值比；以及置信区间CI。通过重复测量逻辑回归分析，未经调整。P（P）≤.01视为具有统计学意义。

^†根据年龄、性别、种族、AMD类别和基线吸烟状态进行调整。

当分析仅限于第3类和第4类参与者时，几率降低会增加，这些参与者患有更严重的AMD（1只眼或双眼出现广泛的中间型鼓膜、大鼓膜或非中心型GA，或1只眼出现晚期AMD或因非晚期AMD而视力下降）以及进展为晚期AMD的风险最高的人群（抗氧化剂：OR，0.76；99%CI，0.55-1.05；锌：OR，071；99%CI为0.52-0.99；抗氧化剂加锌：OR（0.66）；99%CI（0.47-0.91））。经年龄、性别、种族、AMD类别和入学时吸烟状况调整后的分析并没有实质性改变这些估计的大小或方向。没有证据表明治疗效果存在显著的临床差异。Cox比例风险模型（未显示）的结果与重复测量分析的观察结果一致。

主要结果-视力损失

图6显示了对第3类和第4类受试者在基线检查和每次随访期间至少1只研究眼睛的视力得分至少下降15个字母（相当于初始视角至少加倍）的概率的重复测量估计。5年后，服用安慰剂的患者视力评分较基线至少下降15个字母的估计概率为29%，服用抗氧化剂的患者为26%，服用锌的患者为25%，服用抗氧剂加锌的患者则为23%。使用重复测量方法测试治疗效果，AMD试验的所有参与者和第3类和第4类参与者的结果仅在表5锌与不含锌、抗氧化剂与不含抗氧化剂的比较（主要影响）显示出无统计学意义的治疗差异。在第2、3和4类参与者中，抗氧化剂加锌组（OR，0.79；99%CI，0.60-1.04）与安慰剂相比，视力下降15个字母或更多的风险提示降低。第二类参与者中有175例视力事件。然而，检查眼科医生认为这些事件中只有13起（7%）主要与黄斑变性有关。此外，在这些参与者中，只有15人（9%）在至少1次就诊期间同时发生了晚期AMD事件和视力下降。在一项仅限于第3类和第4类参与者的分析中，他们的视力下降更可能与AMD的进展有关，抗氧化剂和锌的组合在统计学上显著降低了视力下降的几率（OR，0.73；99%CI，0.54-0.99）。有倾向于单独使用锌或抗氧化剂治疗，但没有统计学上的显著差异。联合服用抗氧化剂和锌的组与联合服用锌或抗氧化剂的组之间的比较没有统计学意义，但有利于联合用药组（联合用药组与单独服用锌组：or，0.88；99%CI，0.65-1.18；联合用药组和单独服用抗氧化剂组：or（0.86）；99%CI（0.63-1.16）（数据未显示）。经年龄、性别、种族、AMD类别和基线吸烟状态调整后的分析并没有实质性改变这些or估计值的大小或方向。视力平均变化分析的结果（未显示数据）与重复测量分析的结果一致。

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图6

治疗组对年龄相关性黄斑变性（AMD）第3类和第4类参与者的至少1只研究眼的视力评分损失至少15个字母的概率进行重复测量。研究眼睛是指在基线检查时视力得分大于73个字母（20/32或更好）的眼睛，没有不合格的病变或晚期AMD的证据。

表5

治疗对视力丧失风险的影响基线评分≥15个字母^*

	AMD类别2、3和4的参与者（n=3597）		AMD类别3和4的参与者（n=2549）
治疗	OR（99%置信区间）	P（P）价值	OR（99%置信区间）	P（P）价值
抗氧化剂与非抗氧化剂	0.90 (0.74–1.09)	.14	0.86 (0.70–1.07)	.07
锌与无锌	0.88 (0.73–1.07)	.09	0.84 (0.68–1.04)	.04
抗氧化剂与安慰剂	0.88 (0.67–1.15)	.22	0.85 (0.63–1.14)	.16
已调整	0.87 (0.67–1.15)	.20†	0.87 (0.65–1.17)	.23†
锌与安慰剂	0.87 (0.66–1.13)	.17	0.83 (0.62–1.11)	.10
已调整	0.82 (0.63–1.08)	.07†	0.82 (0.61–1.09)	.07†
抗氧化剂+锌与安慰剂	0.79 (0.60–1.04)	.03	0.73 (0.54–0.99)	.008
已调整	0.77 (0.58–1.03)	.02†	0.75 (0.55–1.02)	.017†
活动参与者总数	1197		1022

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^*AMD提示年龄相关性黄斑变性；OR，比值比；和CI，置信区间。通过重复测量逻辑回归分析，未经调整。P（P）≤.01视为具有统计学意义。

^†根据年龄、性别、种族、AMD类别和基线吸烟状态进行调整。

图7显示了AMD第3类和第4类参与者的比例，有证据表明，在当年随访的参与者中，每年至少有一只研究眼睛的视力下降15个字母，而不考虑早年或晚年的随访或视力状况。在每次随访中，抗氧化剂加锌组视力下降的参与者相对较少。从第3年左右开始，接受锌或抗氧化剂治疗的参与者发生的事件也比接受安慰剂治疗的参与者少，但发生的事件比例高于接受抗氧化剂加锌治疗的参与者。

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图7

年龄相关性黄斑变性（AMD）3类和4类受试者中，按治疗组和随访时间分列的至少1只研究眼视力下降15个字母或以上的受试者比例。

次要结果

分析了一些次要视力和AMD结果，以检查观察结果与主要结果的一致性。次要结果的分析仅限于第3类和第4类。图8显示了每种治疗的OR和99%CI的汇总，与安慰剂相比，视力的主要和次要结果以及AMD的主要和次级结果。

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图8

年龄相关性黄斑变性（AMD）3类和4类参与者与安慰剂相比，每种治疗的比值比（正方形）和99%置信区间（彩条）。A、 视力结果。B、 AMD结果。GA表示地理萎缩。

其他视觉敏锐性成果

AMD导致的视力损失

在第3类和第4类研究参与者中，对晚期AMD的发展进行了分析，同时视力从基线水平至少下降了15个字母表6（第3类和第4类分别合并）。对于第3类和第4类参与者，与安慰剂相比，抗氧化剂组和锌组的综合结果的OR估计值分别为0.79（99%CI，0.55–1.13）和0.75（99%CI，0.53–1.07）。抗氧化剂加锌与安慰剂对照组的OR估计值为0.63（99%CI，0.44-0.92）。抗氧化剂加锌组与安慰剂组的比值比分别为3类（比值比，0.76；99%置信区间，0.45–1.30）和4类（比值比，0.52；99%置信区，0.31–0.89）参与者的比值比，这两组均为受益方向。

表6

治疗对视力评分≥15个字母与进展为晚期AMD的风险的影响^*

	AMD类别3和4的参与者（n=2516）		AMD类别3参与者（n=1588）		AMD类别4参与者（n=928）
治疗	OR（99%置信区间）	P（P）价值	OR（99%置信区间）	P（P）价值	OR（99%置信区间）	P（P）价值
抗氧化剂与非抗氧化剂	0.82 (0.63–1.06)	.04	0.87 (0.60–1.26)	.34	0.76 (0.53–1.11)	.06
锌与无锌	0.77 (0.60–1.00)	.011	0.87 (0.60–1.26)	.34	0.69 (0.47–0.99)	.009
抗氧化剂与安慰剂	0.79 (0.55–1.13)	.09	0.87 (0.52–1.46)	.49	0.71 (0.43–1.17)	.08
锌与安慰剂	0.75 (0.53–1.07)	.04	0.87 (0.52–1.46)	.49	0.64 (0.38–1.06)	.02
抗氧化剂+锌与安慰剂	0.63 (0.44–0.92)	.001	0.76 (0.45–1.30)	.19	0.52 (0.31–0.89)	.002
参加活动的总人数	585		270		315

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^*通过重复测量logistic回归进行未调整分析。AMD提示年龄相关性黄斑变性；OR，比值比；和CI，置信区间。P（P）≤.01视为具有统计学意义。

视力明显下降

所有研究眼的视力在基线时为20/32或更好。在类别3和类别4中，20%的参与者至少有一只眼睛的视力下降到20/100以下。根据重复测量分析，服用安慰剂的参与者发生这种严重视力事件的5年概率估计为17%，而服用抗氧化剂的参与者为14%（OR，0.80；99%CI，0.55-1.16），服用锌的参与者为13%（OR，0.75；99%CI为0.52-1.08），服用抗氧化剂加锌的参与者则为12%（OR，0.68；99%CI是0.46-1.01）。在接受安慰剂治疗的3类参与者中，双侧视力低于20/100的5年概率估计值为11%，抗氧化剂加锌组为10%（抗氧化剂加zn:OR，0.86；99%CI，0.50-1.49）。对于第4类安慰剂参与者，抗氧化剂加锌的5年概率估计为28%和17%（抗氧化剂加zn:OR，0.53；99%CI，0.30-0.94）（数据未显示）。

服用安慰剂的受试者在基线评分后5年内视力下降6行（30个字母）的估计概率为18%，而服用锌（OR，0.78；99%CI，0.55-1.12）或抗氧化剂（OR，078；99%C1，0.55-1.12）的受试人员的估计概率则为15%，抗氧化剂加锌组为13%（OR，0.67；99%CI，0.46–0.98）。

基线检查时患有高级AMD患者的视力下降

进行单独的重复测量分析，以评估研究配方是否会降低基线检查时患有新生血管性AMD的4类眼睛（非研究眼睛）丢失15个或更多字母的风险。结果显示于表7分析仅限于基线时无GA的眼睛（因为有GA的眼睛太少）和基线视力为20/100或更高（视力得分为49或更高，n=260）的眼睛，以及视力为20/200或更高的眼睛（视力得分≥34，n=352）。比值比估计表明所有治疗配方都有保护作用（抗氧化剂：OR，0.35；99%CI，0.15–0.81和OR，0.56；99%CI分别为0.27–1.13；锌：OR，0.65；99%可信区间，0.28–1.50和OR，0.93；99%置信区间，0.46–1.89；抗氧化剂加锌：OR（0.53）；99%CI（0.23–1.24）和OR（0.72）；99%置信区间分别为0.36–1.46）。抗氧化剂组受益最大，但两组之间的差异无统计学意义。

表7

治疗对AMD 4类晚期新生血管性AMD患者VA评分基线≥15个字母丢失风险的影响^*

	基线VA 20/100或更高（n=260）		基线VA 20/200或更高（n=352）
治疗	OR（99%置信区间）	P（P）价值	OR（99%置信区间）	P（P）价值
抗氧化剂与非抗氧化剂	0.54 (0.30–0.95)	.005	0.66 (0.40–1.07)	.03
锌与无锌	0.99 (0.56–1.74)	.96	1.10 (0.67–1.79)	.62
抗氧化剂与安慰剂	0.35 (0.15–0.81)	.001	0.56 (0.27–1.13)	.03
锌与安慰剂	0.65 (0.28–1.50)	.18	0.93 (0.46–1.89)	.79
抗氧化剂+锌与安慰剂	0.53 (0.23–1.24)	.05	0.72 (0.36–1.46)	.24
活动参与者总数	167		206

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^*排除基线时出现地理萎缩的眼睛。通过重复测量logistic回归进行未调整分析。VA表示视力；AMD，年龄相关性黄斑变性；OR，比值比；和CI，置信区间。P（P）≤.01视为具有统计学意义。

高级AMD组件

对第3类和第4类参与者进行AREDS定义中晚期AMD、新生血管疾病发展和涉及黄斑中心的GA的成分分析。结果显示于表8.

表8

治疗对新生血管性AMD和中枢地理性萎缩发生风险的影响^*

	新生血管性AMD（n=2556）		中央地理萎缩（n=2124）
治疗	OR（99%置信区间）	P（P）价值	OR（99%置信区间）	P（P）价值
抗氧化剂与非抗氧化剂	0.83 (0.64–1.07)	.06	0.88 (0.62–1.26)	.37
锌与无锌	0.76 (0.58–0.98)	.005	0.84 (0.59–1.21)	.22
抗氧化剂与安慰剂	0.79 (0.56–1.13)	.09	0.80 (0.48–1.32)	.25
锌与安慰剂	0.73 (0.51–1.04)	.02	0.76 (0.46–1.27)	.17
抗氧化剂+锌与安慰剂	0.62 (0.43–0.90)	.001	0.75 (0.45–1.24)	.13
活动参与者总数	592		257

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^*年龄相关性黄斑变性（AMD）3类和4类参与者。通过重复测量逻辑回归进行未经调整的分析。新生血管性AMD指对脉络膜新生血管、非黄嘌呤类视网膜色素上皮脱离、浆液性或出血性视网膜脱离、视网膜或色素上皮下出血或视网膜下纤维化进行光凝或其他治疗；对于中枢性萎缩，排除先前患有新生血管性AMD患者的眼睛。OR表示比值比；CI，置信区间。P（P）≤.01视为具有统计学意义。

新血管性AMD的发展

592名参与者患有新生血管疾病。在第3类和第4类参与者中，与安慰剂相比，抗氧化剂加锌治疗对新生血管性AMD的疗效具有统计学意义（OR，.62；99%CI，0.43-0.90）。锌组与无锌组的主要疗效差异具有统计学意义（OR，0.76；99%CI，0.58–0.98），锌组的疗效差异具有暗示意义（OR值0.73；99%CI值0.51–1.04），而抗氧化剂组的疗效则不显著（OR值为0.79；99%CI为0.56–1.13）。

黄斑中心遗传算法的发展

在第3类和第4类参与者中，对257名参与者进行了每种治疗与安慰剂的对比分析，这些参与者在记录眼部新生血管疾病之前患上了中央性GA，抗氧化剂的OR估计值为0.80（99%CI，0.48-1.32）；锌为0.76（99%CI，0.46–1.27）；抗氧化剂和锌的含量分别为0.75（99%CI，0.45-1.24）。没有一个OR具有统计显著性，但都是朝着从治疗中受益的方向发展的。治疗效果的大小和方向与主要结果变量和新生血管性AMD事件的分析相似；然而，GA事件的数量要低得多（592例发生任何新生血管事件，257例发生GA事件），该研究仅能证明其中一个治疗组与安慰剂组的统计学显著OR值为0.75。

在研究期间，407名基线时没有GA的参与者出现了至少中度GA（>360μm），不一定涉及黄斑中心。治疗效果分析无显著差异；抗氧化剂的OR估计值为0.86（99%CI，0.55-1.34），锌的OR估计为1.13（99%CI，0.74-1.74），抗氧化剂加锌的OR估算值为1.08（99%CI、0.70-1.65）（数据未显示）。

AMD在第2类参与者中的进展

在1063名开始第2类研究的参与者中，只有28人在随访结束时（到第5年时为15人）在至少1只眼中进展为晚期AMD。316名2类参与者进入3类或4类。在开始第2类研究的参与者中，没有证据表明延缓AMD进展对治疗有益；所有OR估计约为1.00（未显示数据）。

安全结果

在5年期间，未观察到血清胆固醇水平或红细胞压积与基线水平的临床或统计显著差异(表9). 此外，在登记后的5年内，在降脂药物的使用方面，治疗组之间没有观察到统计上的显著差异（数据未显示）。表10总结了近100个锌与无锌、抗氧化剂与无抗氧化剂比较的安全性结果（报告的住院原因、不良经历和自我报告的情况）的统计显著差异。这些分析针对AMD临床试验中所有接受随访检查的参与者。

表10

随访期间，参与者报告至少1次住院、不良经历或病情，按治疗分列^*

	数量（%）
	无抗氧化剂（n=1798）	抗氧化剂（n=1823）	总计（n=3621）
主要住院原因45
感染†	15 (0.8)	29 (1.6)	44(1.2)
轻度/中度症状‡	181 (10.1)	135 (7.4)	316(8.7)
主要不良经验原因45
循环的†	15 (0.8)	6 (0.3)	21(0.6)
皮肤、皮下组织‡	18 (1.0)	41 (2.2)	59(1.6)
后续情况§
皮肤颜色变化‡	108 (6.0)	151 (8.3)	259(7.2)
胸痛†	415 (23.1)	368 (20.2)	783(21.6)

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	数量（%）
	无锌（n=1838）	锌（n=1783）	总计（n=3621）
主要住院原因45
泌尿生殖科‡	90 (4.9)	134 (7.5)	224(6.2)
男性‡	36 (4.4)	66 (8.6)	102(6.4)
雌性	54 (5.3)	68 (6.7)	122(6.0)
轻度/中度症状†	143 (7.8)	173 (9.7)	316(8.7)
主要不良经历原因45
循环的†	5 (0.3)	16 (0.9)	21(0.6)
随访情况§
贫血‡	187 (10.2)	236 (13.2)	423(11.7)
吞咽药丸困难†	281 (15.3)	318 (17.8)	599(16.5)

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^*在近100项比较中，仅列出了因治疗不同而存在显著差异的原因和条件。

^†P（P）<.05.

^‡P（P）<.01.

^§根据预先定义的症状和体征列表进行自我报告，表明发生了不良事件。

潜在不利影响

在登记时，参与者被告知服用研究药物的可能不良反应和禁忌症：维生素C（肾结石）、维生素E（疲劳、肌肉无力、甲状腺功能下降、出血性中风风险增加）、β-胡萝卜素（黄色皮肤）、，锌（贫血、高密度脂蛋白胆固醇降低、胃部不适）。抗氧化剂手臂的参与者更经常报告皮肤变黄（8.3%对6.0%；P（P）=.008). 锌组参与者表现出过度的自我报告贫血（13.2%对10.2%；P（P）=0.004），但血清红细胞压积水平无差异。这些微小的差异与研究前关于可能的不良反应的信息一致，但在研究之前，其他关注的情况没有发现差异。

住院

指定住院国际疾病分类，第九次修订(ICD-9)⁴⁵基于排放汇总的代码。抗氧化剂组的参与者因轻度/中度症状住院的频率较低，例如胸痛或不适、血管迷走神经发作、发热（7.4%对10.1%；P（P）=0.005），感染率更高（1.6%比0.8%；P（P）=.04). 在随机分配到锌组的参与者中，泌尿生殖系统住院（例如，男性未指明的尿路感染和前列腺增生以及女性压力性尿失禁）的频率更高（7.5%对4.9%；P（P）=0.001（男女合计），8.6%对4.4%；P（P）=.001（仅适用于男性）。在随机接受锌治疗的受试者中，轻度/中度症状的住院率也更高（9.7%比7.8%；P（P）=.04).

不良经历

分配了报告的不良经历ICD-9代码。抗氧化组的循环不良反应发生率低于非抗氧化组（0.3%比0.8%；P（P）=0.04），锌臂的报告频率高于非锌臂（0.9%对0.3%；P（P）=.01). 抗氧化剂组的皮肤和皮下组织状况更常见（2.2%比1.0%；P（P）=.003); 大多数患有这些疾病的参与者也自称是黄色皮肤。

随访时报告的情况

抗氧化剂手臂参与者较少报告胸痛（20.2%对23.1%；P（P）=.03）在随访时被问及。被分配到锌臂的参与者更频繁地报告吞咽研究药片的困难（17.8%对15.3%；P（P）=0.04）与服用不含锌配方的参与者相比。

死亡率

表11给出了根据Cox比例风险模型对每个治疗的RR估计。图9显示了Kaplan-Meier对每种治疗的死亡概率的估计。在AMD临床试验中，与安慰剂相比，没有一种单独治疗在统计学上显著降低或增加了死亡率风险（所有治疗均P≥.14）。对锌与不含锌的对比分析表明，这是一种益处（RR，0.79；99%CI，0.61–1.02）。仅限于第3类和第4类参与者的分析显示了类似的结果（数据未显示）。

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图9

Kaplan-Meier估计治疗组年龄相关性黄斑变性试验所有参与者的死亡概率。P（P）=0.08，各治疗组的未调整比较。

表11

治疗对死亡风险的影响^*

治疗	RR（99%置信区间）	P（P）价值
抗氧化剂与非抗氧化剂	1.10 (0.85–1.42)	.35
锌与无锌	0.79 (0.61–1.02)	.02
抗氧化剂与安慰剂	1.12 (0.80–1.57)	.39
锌与安慰剂	0.81 (0.56–1.17)	.14
抗氧化剂+锌与安慰剂	0.87 (0.60–1.25)	.32
活动参与者总数	410

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^*Cox生存分析。RR表示相对风险；CI，置信区间。

治疗对死亡率的影响按基线吸烟状态分层（当前吸烟者、以前吸烟者和从未吸烟者），发现单独使用抗氧化剂对当前吸烟人的死亡率没有显著影响（RR，0.99；99%CI，0.45-2.17），而联合治疗组的死亡率没有明显降低（RR为0.61；99%CI为0.24-1.56）。以前吸烟者的相对风险与现在吸烟者相似。对于从未吸烟的参与者，单独服用抗氧化剂的患者的死亡率增加（RR，1.57；99%CI，0.82-3.02），表明对联合用药没有影响（RR为1.12；99%CI为0.56-2.24）。肺癌死亡人数较少（29人[0.8%]），治疗前后无统计学差异。

评论

AREDS的数据表明，在第3类和第4类参与者中，单独使用锌或联合使用抗氧化剂可以降低进展为晚期AMD的风险。这些类别是由1只或两只眼睛的广泛性中间性核糖核酸酶、大核糖核酸酶或非中心性GA，或1只眼睛的AMD导致的晚期AMD或视力<20/32定义的。根据ORs得出的RR估计值表明，单独服用抗氧化剂或单独服用锌的患者的风险分别降低17%和21%。服用抗氧化剂和锌的患者的风险降低了25%。在接受安慰剂治疗的参与者中，在5年内发展为晚期AMD的概率在第3类中有所不同，从双眼有大脓肿或至少1眼没有黄斑中心的GA患者的约27%到该类其他参与者的约6%。第4类参与者的进展概率最高，5年时估计为43%。

第2类参与者中发生的晚期AMD事件太少，无法评估本研究中测试的任何治疗是否会减缓轻度水肿和视网膜色素上皮异常参与者向晚期AMD的进展。这组预先确定的参与者几乎没有为治疗对比添加任何信息。删除这一组可以更适当地估计有发展为晚期AMD风险的参与者的几率降低。没有统计学上的显著证据表明，延迟第2类眼睛发展为更严重的水肿病理（例如，在随访期间从基线检查时的第2类转移到第3或4类）具有益处。AREDS最初和持续的目标之一是制定与糖尿病视网膜病变相似的AMD严重程度分级，并使用该分级评估治疗是否减缓AMD早期到晚期的进展。

对于研究方案中预先定义为晚期AMD征兆的每一个事件（新生血管AMD征象的发展，占事件的70%-80%，以及中央GA的发展），抗氧化剂加上锌和锌单独的明显治疗益处。与安慰剂治疗组相比，锌和抗氧化剂加锌治疗组在远离黄斑中心的地方发生GA的风险有非统计显著性的增加趋势。由于这种增加在统计上并不显著，并且与GA发展的主要结果相反，因此其解释和重要性尚不清楚。

对视力的确证作用增强了减少晚期AMD发展的临床重要性。与安慰剂组相比，只有第3类和第4类抗氧化剂加锌组的参与者视力下降15个字母或更大的几率在统计学上显著降低(P（P）=.008). AREDS的研究结果表明，联合用药组视力结果的估计降低27%的几率可能是锌成分（降低17%的几率）和抗氧化剂成分（降低15%的几率）的综合益处。对于其他更严重的视力结果，如视力低于20/100或视力下降6行或更多，观察到的联合臂的视力益处保持一致。

虽然不是预先确定的结果，但当同时观察到晚期AMD和至少15个字母的视力损失时，创建了一个复合事件来评估风险降低。根据这一事件定义，估计3类和4类参与者的锌和锌加抗氧化剂的几率分别降低了约25%和37%。抗氧化剂加锌治疗组的3类参与者和4类参与者的几率分别降低了24%和48%。该分析表明，抗氧化剂加锌配方可以降低视力下降的风险，这可能是进展为晚期AMD的风险降低的结果。AREDS白内障临床试验发现治疗对晶状体混浊的发展没有影响，⁴⁶在研究期间，接受白内障手术的受试者的比例在各治疗组中保持平衡。晶状体混浊的差异治疗效果不太可能影响这一视力结果。

另外两项试验评估了AMD患者的补充剂。在AREDS开始之前完成的一项小型随机试验表明，大剂量锌对AMD患者的视力有好处。²⁷对于单独的锌，AREDS没有发现15个字母的视力损失的几率在统计学上显著降低。锌组患者视力下降至少15个字母的比例比安慰剂组接近7年。另一项随机试验的结果显示，在1193名志愿者的人群中，补充4年后，每天500 IU的维生素E对降低AMD发展或进展的风险几乎没有益处。⁴⁷在后一项研究中，很少出现晚期AMD事件。他们的结果可能与AREDS的发现相一致，AREDS发现在减缓2类参与者AMD进展方面几乎没有治疗效果。

57%的AREDS参与者在进行AREDS筛查检查时使用了多种维生素或AREDS配方中发现的至少一种成分。大约一半的补充者服用的是RDA剂量，而不是AREDS成分5到15倍的高剂量。为了在AREDS临床试验中容纳这些人，并使非研究补充剂的使用标准化，向每个想服用或继续每日服用多种维生素的参与者提供了不含叶黄素的Centrum，一种广泛可用的RDA剂量的多种维生素/矿物质制剂。大约67%的参与者选择服用Centrum（大约13%的AREDS参与者在研究开始时没有服用维生素，他们决定在服用研究药物的同时服用复合维生素，可能是因为他们参加了这项评估维生素和矿物质影响的长期研究）。因此，除了膳食中维生素C和E、β-胡萝卜素和锌的摄入量外，这些人的每种研究成分的RDA摄入量增加了约100%，无论是服用安慰剂还是积极干预。与服用研究补充剂后的血清水平增加相比，这种摄入导致的任何血清水平增加都可以忽略不计。该研究测试其关于高剂量研究成分的主要假设的统计能力可能已经降低，以至于之前使用或继续使用这些营养素或Centrum配方中其他营养素的RDA剂量会影响AMD发展的风险。在选择在基线时补充Centrum的参与者组和在基线时不选择Centrum组（数据未显示），研究配方的治疗效果对AMD和视力结果都有利。然而，这些比较结果并不充分，使用Centrum的选择因研究开始时AMD的存在而混淆。

估计的药片数量表明，大多数患者服用了75%或更多的指定药物，并且通过治疗平衡了依从性。这些估计表明患者很好地遵守了药物治疗方案，数据表明，在整个研究过程中，在3个AREDS诊所收集样本的参与者中，指定研究配方中的每种维生素或矿物质的血清水平都有所提高，这一点得到了支持。所研究的维生素和矿物质的组织水平未进行测量。

评估了治疗组和安慰剂组之间大约100例不良事件的可能差异。观察到的不良事件发生率的不平衡数量有限，可能是真实的，也可能是偶然的。以下三种失衡是显著的(P（P）<.01）：接受锌制剂的患者因泌尿生殖系统症状住院的人数增加，以及自报贫血的人数增加；以及接受抗氧化剂的人皮肤变黄的增加。监测一部分参与者的血脂和铜水平，并监测整个队列的红细胞压积，因为可能担心高剂量的锌。尽管自报贫血有所增加，但锌补充剂对红细胞压积或血脂或铜的血清水平无统计学意义的影响。我们对参与者进行了平均6.3年的跟踪调查，没有发现严重后果，但我们不知道补充这些高剂量维生素和矿物质对长期健康的影响。在揭开研究参与者的面纱后，所有同意的参与者将被跟踪至少5年。

AREDS的死亡率约为可比普通人口的一半。⁴⁸在试验早期，在只服用抗氧化剂组的参与者中观察到死亡率非统计显著增加。其他2项随机临床试验的结果表明，补充β-胡萝卜素的吸烟者死亡率增加。数据和安全监测委员会建议吸烟者停止服用含有β-胡萝卜素的研究药物。在研究登记时，AREDS参与者中只有8%是吸烟者，49%是前吸烟者。无论吸烟状况如何，早期的死亡率失衡都被观察到。结果到目前为止，没有发现抗氧化剂对死亡率有统计学意义的有害影响，尽管RR估计值对从未吸烟的参与者仍然是有害的。AREDS无法确认风险是否真的增加。与非锌臂相比，与锌臂相关的死亡率降低的观察结果可能有所夸大，因为单用抗氧化剂臂的死亡率明显非统计显著增加。锌或锌加抗氧化剂与安慰剂的比较不显著(P（P）≥.14). 抗氧化剂加锌组的死亡率低于安慰剂组，但这种差异在统计学上也不显著。

抗氧化剂配方仅包括3种抗氧化剂：β-胡萝卜素、维生素E和维生素C。无法评估这些成分的单独作用。在规划阶段，考虑将两种类胡萝卜素（叶黄素和玉米黄质）纳入配方，因为它们集中在黄斑区。⁴⁹然而，在AREDS启动时，两种类胡萝卜素都无法在研究配方中生产。β-胡萝卜素是另一种具有抗氧化潜力的类胡萝卜素，因为它很容易获得，并且正在心脏病和癌症的临床试验中进行研究。本研究中使用的β-胡萝卜素剂量为15毫克/天。其他对肺癌高危人群（吸烟者和石棉工人）使用类似剂量β-胡萝卜素来进行的研究表明，服用β-胡萝卜肽的人群的癌症发病率和死亡率增加。^42,43吸烟的人患AMD的风险增加⁵⁰和肺癌。这项研究无法确定含有β-胡萝卜素的配方对AMD的益处是否大于肺癌风险的增加，吸烟者应谨慎避免服用β-胡萝卜酸。叶黄素和玉米黄质可能有益于黄斑健康⁵¹但AREDS无法回答它们是否可以替代β-胡萝卜素。配方中使用的维生素C（500毫克）的剂量大约是普通人群仅从饮食中摄入的5倍。⁴⁴维生素E的400-IU剂量是RDA的约13倍，锌作为氧化锌的剂量是RDA的约5倍。通常只有通过补充才能获得这些水平的锌和维生素C和E。

在解释AREDS数据时，应考虑几个因素。首先，正如预防研究中经常出现的情况一样，参与本研究的人群可能与普通人群不同。与普通人群相比，AREDS参与者的营养状况相对较好，这一差异以及其他差异对AREDS结果的可推广性的影响尚不清楚。其次，AREDS的视网膜结果基于彩色眼底摄影，而不是荧光素血管造影或临床检查。使用未经荧光素血管造影的眼底照片来识别晚期AMD可能会延迟对晚期AMD事件的识别，并可能低估绝对发病率。大多数病例是通过长期随访确定的，每个随机治疗组对结果的评估是相同的。第三，对于本研究中的数据，OR减少量大于RR减少量的估计值。最后，尚不清楚有患高级AMD风险的人应该服用补充剂多久。AREDS的数据表明，联合治疗对AMD和视力结果有治疗益处，对有进展为晚期AMD风险的参与者进行7年的随访后，疗效保持不变。治疗益处不大，所有治疗领域的参与者都在继续发展为高级AMD，并随着时间的推移失去视力。

AREDS旨在评估抗氧化剂和/或锌的积极治疗是否可以降低晚期AMD的风险。结果一致表明，与安慰剂组相比，接受抗氧化剂加锌治疗的3类和4类参与者患晚期AMD或视力下降的风险降低最大。被指定接受锌或抗氧化剂治疗的参与者似乎从研究药物中获益较少。这项研究没有评估明显有效的治疗方法之间是否存在差异。

谁应该考虑长期补充锌和抗氧化剂？迄今为止，AREDS的结果表明，研究配方对1类或2类人群没有任何益处。对于70岁以上的美国人来说，大约80%的人属于这些低风险人群。³⁷在AREDS中，这些类别的患者进展为晚期AMD的比率较低（2类患者5年内进展率为1.3%，1类患者<1%），因此该研究对这些治疗对晚期AMD发展的影响评估能力很低。鉴于这些低发病率，似乎有理由推迟考虑服用补充剂，直到病情进展的风险更高，尤其是因为迄今为止的分析没有表明治疗能够有效减缓AMD从2类到3或4类的进展。补充维生素是否有益于双眼已患有晚期新生血管性AMD的患者尚不清楚，本研究并非旨在解决这个问题。AREDS有限的证据表明，补充剂可能会延缓某些更高级眼睛的视力进一步下降(表7)但这一结果还需要进一步研究。

虽然锌和抗氧化剂加锌都能显著降低第3类和第4类参与者患晚期AMD的几率，但在统计学上，唯一显著降低至少中度视力下降的是服用抗氧化剂加锌粉的患者。当考虑长期补充时，一些人可能有理由避免使用AREDS中评估的一种或多种成分。吸烟的人可能应该避免摄入β-胡萝卜素，他们可能会选择只补充一些研究成分。单独使用锌补充剂的效果可以从这些数据中估计，但仅使用一些抗氧化剂或替代其他抗氧化剂（如叶黄素）的效果无法确定。

根据AREDS的数据，55岁以上的人应该进行扩眼检查，以确定他们患晚期AMD的风险。那些有广泛中等大小的丘疹，至少有1个大丘疹，或1只或两只眼睛有非中心性GA，或那些有晚期AMD或1只眼睛因AMD而视力下降，并且没有吸烟等禁忌症的患者，应考虑补充抗氧化剂和锌，如本研究中使用的锌。

参与者和方法

研究人群

其他地方介绍的研究设计和方法的详细信息³²在这里进行了简要总结。从1992年11月13日至1998年1月15日，共有11家视网膜专科诊所招收了年龄在55岁至80岁之间的参与者，并对他们进行了随访，直至2001年4月16日。潜在参与者来自以下来源：AREDS诊所就诊患者的医疗记录、推荐医生、医院和健康维护组织的患者名单、公共广告、研究参与者和临床中心工作人员的朋友和家人，以及商场、健康博览会的筛查，老年人中心和其他聚会场所。

所有参与者至少有一只眼睛（研究眼睛）的最佳矫正视力为20/32或更好。经认证的检查人员使用ETDRS logMAR图表和标准化屈光度和视力方案评估视力(AREDS操作手册; EMMES公司，马里兰州罗克维尔）。根据每只眼睛的水肿和视网膜色素上皮异常的大小和程度，将患者分为4类AMD患者，³³先进AMD的存在（每一种都是通过在阅读中心对彩色照片的评估来确定的³⁴)，视力如所示表1简言之，1类患者基本上没有年龄相关性黄斑异常，黄斑总面积小于5个小黄斑（<63μm），双眼视力为20/32或以上。2类参与者1只或两只眼睛有轻度或边缘年龄相关性黄斑特征（多个小核果、单个或非扩张性中间核果[63-124μm]、色素异常或这些的任何组合），两只眼睛的视力为20/32或更好。第3类要求双眼无晚期AMD，至少有1只眼视力为20/32或更高，至少有一个大黄斑（125μm）、广泛的（按黄斑面积测量）中间黄斑或不累及黄斑中心的地理萎缩（GA），或这些情况的任何组合。第4类参与者的视力为20/32或更高，并且在研究眼睛中没有晚期AMD（GA涉及黄斑中心或脉络膜新生血管的特征），另一只眼睛有晚期AMD或视力低于20/32的病变，AMD异常足以解释阅读中心检查照片确定的视力下降。55至59岁的人只有在属于第3类或第4类时才有资格参加。图1显示了第2类和第3类人员眼睛的照片示例。

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图1

年龄相关性眼病研究（AREDS）参与者的眼底照片，显示年龄相关性黄斑变性2类和3类眼睛。A、 第2类的左眼显示非广泛的中间型酒石肿，主要位于黄斑中心的颞上。没有直径为125μm或更大的鼓，尽管有些鼓的直径为63μm或更多，其累积面积小于AREDS圆圈O-2（约0.2个圆盘面积）。B、 类别3中的一只左眼描述了该类别的下限，在距黄斑中心的8点钟位置有一个大的突起（直径≥125μm），而另一只左眼睛（C）显示了散布在整个黄斑的许多大突起（总计至少1个椎间盘区）。

表1

AMD资格类别

	第一眼*
AMD类别	Drusen尺寸†	德鲁森地区†	色素异常‡	第二只眼睛
1	无或较小（<63μm）	直径<125μm的圆形（≈5-15核果）小	无	与第一眼相同
2	小（<63μm）	≥125μm直径圆（约1/150圆盘面积）	不存在或存在，但GA不存在	与第一眼或类别1相同
	或中间（≥63，<125μm）	至少1德鲁士
	如果出现色素异常，则不需要
3a年	中间（≥63，<125μm）	直径≥360μm的圆（约1/16椎间盘面积），如果存在软性模糊核果（≈20个中间核果）	不存在或存在，但存在中央GA†缺席的	与第一眼或1类或2类相同
		直径≥656μm的圆圈（约1/5椎间盘面积），如果没有软而模糊的鼓包（≈65中间鼓包）
	或较大（≥125μm）	至少1德鲁士
	如果非中心GA，则无需†存在
3亿	第一只眼睛与3a类相同			VA<20/32非AMD所致§，或出现单眼失格障碍||
4a类	第一眼与类别1、2或3a相同			高级AMD¶
4b个	第一眼与类别1、2或3a相同			由于AMD，VA<20/32，但AMD加重¶不存在§

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^*视力（VA）≥20/32，无晚期年龄相关性黄斑变性（AMD），无不合格病变。

^†在2个椎间盘直径（3000μm）范围内评估Drusen和地理萎缩（GA）³³黄斑中心。

^‡黄斑中心1个椎间盘直径范围内的色素异常（色素沉着增加或脱色）。

^§眼睛没有资格参加VA活动。

^||眼睛没有资格参加AMD活动。

^¶涉及黄斑中心或脉络膜新生血管迹象的GA（视网膜色素上皮或感觉视网膜下方存在液体、血液或纤维血管或纤维组织）。

除非通过阅读中心审查确定眼球中膜足够清晰，以获得所有潜在研究眼睛中黄斑的足够高质量立体眼底照片，否则不纳入研究对象。每个参与者中至少有一只眼睛必须没有任何可能使AMD、晶状体混浊进展或视力评估复杂化的眼病（例如，视神经萎缩、急性葡萄膜炎），并且该眼睛以前不可能进行过眼科手术（白内障手术除外）。潜在参与者被排除在可能导致长期随访或遵守研究方案不太可能或困难的疾病或障碍之外（例如，癌症病史，7年预后不良，去年发生重大心脑血管事件，或血色素沉着症）。

在4757名研究参与者中，除3名参与者外，其余均符合研究资格和排除标准。3名AMD类别1的例外均被发现在随机化后技术上不合格，因为2名参与者的年龄为58岁，1名参与者超过了资格和随机化访视之间4个月的允许时间2周。所有3名参与者均留在试验和指定的治疗组。

在研究开始之前，该方案由独立的数据和安全监测委员会以及每个临床中心的机构审查委员会批准。在入组前获得所有参与者的书面知情同意书。

研究设计

干预措施

AREDS的临床试验组成部分包括2个试验-AMD和白内障，通常共享1个参与者库(图2). 这4项治疗干预措施均为双盲法，每日口服抗氧化剂（500 mg维生素C、400 IU维生素E和15 mgβ-胡萝卜素）或锌（80 mg锌作为氧化锌，2 mg铜作为氧化铜，以防止潜在贫血），或抗氧化剂和锌的组合，或安慰剂。

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图2

年龄相关眼病研究（AREDS）随机化方案。AMD提示年龄相关性黄斑变性。

与所有维生素产品一样，一些成分在产品的生命周期内（即有效期之前）会有所降解。制造商在每种产品中使用的成分数量与上面列出的略有不同，以在有效期达到适当的效力。^*

每天早上服用两片研究药物片，晚上服用两片，以满足每日总剂量要求。片剂应与食物一起服用，以避免锌对空腹的潜在刺激。

随机化

采用按临床中心和AMD类别分层的简单随机化分配治疗。第2、3和4类参与者被分配到每个治疗组，概率为四分之一：安慰剂、抗氧化剂、锌和抗氧化剂加锌。类别1的参与者被分配一半的概率服用安慰剂或抗氧化剂。这些研究参与者因AMD而视力下降的风险很低，没有理由怀疑锌的使用会降低晶状体混浊进展的风险。因为这些参与者没有明显的理由在饮食中补充锌，所以让他们承受高水平锌补充可能带来的后果似乎是不合适的；因此，他们没有被纳入锌的临床试验，也没有被纳入AMD进展的分析。类别2、3和4的人被随机分配到4项干预措施中(图2). 将多个独特的瓶子代码随机分配给2类、3类和4类的4个治疗组，以及1类参与者的2个治疗组。为每位参与者随机选择与指定治疗对应的瓶子代码。

掩蔽

4个治疗组的研究药物片外观相同，内部外观和味道相似。协调中心是治疗代码的保管人。研究期间收集了有关揭开遮蔽物的信息。

程序

基线检查和每年的常规体检和眼科检查包括对参与者的身高、体重、血压、明显屈光度、最佳矫正视力和眼压进行标准化测量。每次检查均进行裂隙灯生物显微镜检查和眼镜检查。随机分组2年后，在基线和每年开始时拍摄黄斑的立体眼底照片，并使用标准化分级程序进行中央分级。³⁴基线时获得人口统计信息、吸烟史、阳光照射史、病史、特定处方药和非处方药使用史、维生素和矿物质使用史。

在协调中心和阅读中心确定参与者资格并成功参与为期一个月的安慰剂试运行后，证明其符合治疗方案（根据药片计数，至少75%的试运行药物），参与者被随机分配到4个治疗组中的1个，然后每6个月进行一次评估。研究的磨合方面被认为很重要，有两个原因。参与者必须愿意在长达8年的时间内每天2次服用2粒相当大的药片，并且他们必须同意，在研究期间，他们唯一可能服用的含有任何研究药物的其他补充剂是Centrum（新泽西州麦迪逊市Whitehall-Robins Healthcare），RDA剂量的复合维生素和矿物质补充剂。百分之五十七的研究参与者在加入研究之前补充了锌或抗氧化维生素，95%的这组人选择服用研究提供的Centrum。此外，尽管没有受到鼓励，但在研究开始前没有服用维生素补充剂的另外13%的人选择服用森特姆。除其他差异外，在研究过程中选择服用Centrum的患者更可能属于高风险AMD类别，因此在AMD进展风险方面可能与未选择服用Centlum的患者不同。

在每次访问中，参与者归还他们使用过的研究药物瓶和任何未使用的药片，并收到新的研究药物瓶。他们每6个月接受一次眼科检查。除了预定的眼底照相外，在非年度就诊或第一次年度就诊时首次观察到视力评分较基线下降10个或更多字母时，也会进行拍照。如果提交的照片不足以评估镜头或AMD状态，则要求重新拍摄这些照片。根据ETDRS方案测量最佳矫正视力(AREDS操作手册)在每一次年度访问中，以及在非年度访问中使用参与者之前的屈光度观察到与基线相比减少了10个或更多字母时。在参与者随访期间的不同时间，对所有或部分参与者进行了特殊问卷调查：改良的块状食物频率问卷、24小时饮食回忆问卷和认知功能任务(AREDS操作手册); 墨尔本研究得出的眼部阳光暴露调查问卷³⁵; 以及国家眼科研究所视觉功能问卷（NEI VFQ-25）。³⁶

四个临床中心（约翰斯·霍普金斯医疗机构[马里兰州巴尔的摩]、德弗斯眼科研究所[俄勒冈州波特兰]、国家眼科研究所临床中心[贝塞斯达]和相关视网膜顾问[密歇根州皇家橡树]）在基线时采集了血液样本，在中央实验室（佐治亚州亚特兰大市疾病控制与预防中心）对总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、维生素A、C和E、β胡萝卜素、锌、铜、α胡萝卜素、叶黄素和玉米黄质、β-隐黄质和番茄红素进行分析。前三个中心还在随访期间每年采集血样，以评估对研究药物治疗方案的依从性，并评估研究过程中研究药物对基线时测量参数的血清水平的影响。在所有研究中心对所有参与者的基线和此后每年的红细胞压积进行测量，以监测贫血的可能发展。安全性结果包括血清水平、不良事件、住院和死亡率。参与者还被要求在每次年度就诊时报告自上次随访以来是否出现19种情况中的任何一种。这些疾病包括贫血、胃肠道疾病、肾结石、疲劳、皮肤病、心血管疾病和甲状腺异常。尽管个体可能多次出现某种情况或安全性结果，但分析比较了曾经发生过这种情况的人和从未发生过这种情况的人的频率。数据和安全监测委员会每年监测安全结果。非AREDS诊所的合作医生组成了一个网络，以帮助无法返回AREDS门诊的参与者获得后续视力、眼底照片和眼科检查。

样本大小和功率

选择的总样本量为4600。在AMD试验中，估计有3600名2类、3类和4类受试者，计算功率时假设随访5年，15%的受试者在经历事件之前失去随访，10%的受试人员停止服用研究药物（随后假设安慰剂事件发生率），10%的患者开始服用含有研究药物成分的非研究补充剂（然后假设完全治疗[抗氧化剂加锌]事件发生率）。根据现有信息，安慰剂5年进展为晚期AMD的比率假定为17%。^5,37在对不合规性进行调整后，对于双侧α=.05，预计3600个样本大小将提供至少80%的能力，以检测25%至50%的治疗效果对进展为晚期AMD的影响，这取决于锌和抗氧化剂之间的可能相互作用。

AREDS研究小组

纽约奥尔巴尼纪念馆眼科中心：首席研究员：Aaron Kassoff，医学博士；联合调查人：Jordan Kassoff，MD；临床协调员：JoAnne Buehler；玛丽·埃格洛，注册护士；弗朗辛·考夫曼；摄影师：Michel Mehu；过去参与人员：联合调查人：医学博士Shalom Kieval；审查员：医学博士Michael Mairs；摄影师：芭芭拉·格雷格；安德烈亚·夸特罗奇（Andrea Quattrocchi）；技术人员：丹尼斯·琼斯；Joan Locatelli；密歇根州Royal Oak市PC联合视网膜顾问公司：首席研究员：Alan Ruby，医学博士；联合投资人：Antonio Capone，Jr，MD；Bruce Garretson，医学博士；Tarek Hassan，医学博士；医学博士Michael T.Trese；George A.Williams，医学博士；临床协调员：弗吉尼亚·里根，注册护士；Patricia Manatrey，注册护士；摄影师：Patricia Streasick；Lynette Szydlowski；弗兰·麦克维尔（Fran McIver）；克雷格大桥；技术人员：谢丽尔·斯坦利；Kristi Cumming，注册护士；博比·刘易斯，注册护士；玛丽·扎耶卓夫斯基（Mary Zajechowski）；过去参与人员：首席研究员：医学博士Raymond R.Margherio^†; 联合投资人：Morton S.Cox，医学博士；Jane Camille Werner，医学博士；摄影师：雷切尔·福尔克；帕特里夏·西德拉克（Patricia Siedlak）；技术员：Cheryl Neubert，RN；俄勒冈州波特兰市Devers眼科研究所：首席研究员：医学博士Michael L.Klein；联合调查人：J.Timothy Stout，医学博士、博士；阿德里安·奥马利，医学博士；Andreas K.Lauer，医学博士；Joseph E.Robertson，医学博士；David J.Wilson，医学博士；诊所协调员：Carolyn Beardsley；摄影师：Hiroko Anderson；帕特里克·华莱士；技术人员：Garland Smith；香农·霍华德；过去参与人员：首席研究员：Richard F.Dreyer，医学博士；联合投资人：Colin Ma，医学博士；Richard G.Chenoweth，医学博士；John D.Zilis，医学博士；摄影师：米尔顿·约翰逊；帕特里克·赖斯；霍华德·丹尼尔；技术人员：Harold Crider；谢丽尔·帕克；凯瑟琳·谢尔曼；佐治亚州亚特兰大埃默里大学：首席研究员：Daniel F.Martin，医学博士；联合投资人：Thomas M.Aaberg Sr，MD；Paul Sternberg Jr，医学博士；临床协调员：Linda T.Curtis；宝来居；摄影师：詹姆斯·吉尔曼；鲍勃·迈尔斯；桑德拉·斯特里特曼；研究助理：Christina Gentry；Hannah Yi；过去参与人员：主要研究人员：Antonio Capone Jr，MD；Michael Lambert，医学博士；Travis Meredith，医学博士；联合投资人：Thomas M.Aaberg Jr，医学博士；David Saperstein，医学博士；Jennifer I.Lim，医学博士；诊所协调员：Barbara Stribling；摄影师：丹尼斯·阿米格；雷剑；英格尔斯纪念医院，伊利诺伊州哈维：首席研究员：David H.Orth，医学博士；联合投资人：Timothy P.Flood，MD；Joseph Civantos，医学博士；医学博士Serge de Bustros；Kirk H.Packo，医学博士；Pauline T.Merrill，医学博士；Jack A.Cohen，医学博士；诊所协调员：Celeste Figliulo；克里斯·莫里森（Chris Morrison）；摄影师：道格拉斯·布莱恩特；唐·多尔蒂；玛丽安·麦克维克；技术员：Tana Drefcinski；马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞眼耳医院：首席研究员：医学博士Johanna M.Seddon；联合调查人：医学博士Michael K.Pinnolis；诊所协调员：Nancy Davis；伊琳·伯顿，注册护士；塔蒂亚娜·泰泽尔；摄影师：大卫·沃尔什；Jennifer Dubois-Moran；查伦·卡拉汉；技术员：克劳迪娅·埃文斯，OD；过去的参与人员：诊所协调员：Kristin K.Snow，MS；德西里·琼斯（Desiree A.Jones）-Devonish；瓦莱丽·D·克劳斯（Valerie D.Crouse），理学硕士；N.Jennifer Rosenberg，注册护士，公共卫生硕士；贝塞斯达国家眼科研究所临床中心：首席研究员：艾米丽·周恩美（Emily Y.Chew），医学博士；联合研究者：Karl Csaky，医学博士、博士；Frederick L.Ferris III，医学博士；临床协调员：Katherine Hall Shimel，注册护士；梅里亚·A·伍兹；摄影师：欧内斯特·M·奎尔（Ernest M.Kuehl）；帕特里克·西亚托（Patrick F.Ciatto）；马里洛伊斯·帕尔默；技术人员：Gloria Babilonia-Ayukawa，RN，MHCA；盖伊·福斯特（Guy E.Foster）；琳达·古德曼；Young Ja Kim，注册护士；Iris J.Kivitz；Dessie Koutsandreas；安托瓦内特·拉雷厄（Antoinette LaReau）；理查德·默瑟（Richard F.Mercer）；鲁拉·纳什温特；过去参与人员：诊所协调员：Sally A.McCarthy，注册护士，MSN；技术人员：Leanne M.Ayres；帕特里克·洛佩兹；安妮·兰德尔斯；宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学：首席研究员：Thomas R.Friberg，医学博士，理学硕士；联合投资人：安德鲁·艾勒（Andrew W.Eller），医学博士；Michael B.Gorin，医学博士、博士；诊所协调员：Shannon Nixon；芭芭拉·马克；摄影师：黛安·科廷；菲利斯·奥斯特罗斯卡；爱德华·菲杰夫斯基；过去参与人员：诊所协调员：Jane Alexander；技术人员：Melissa K.Paine；帕特里夏·科尔宾（Patricia S.Corbin）；摄影师：约瑟夫·沃尼基；巴尔的摩约翰霍普金斯医疗机构：首席研究员：医学博士Susan B.Bressler；联合调查人：Neil M.Bressler，医学博士；Gary Cassel，医学博士；Daniel Finkelstein，医学博士；Morton Goldberg，医学博士；Julia A.Haller，医学博士；Lois Ratner，医学博士；Andrew P.Schachat，医学博士；Steven H.Sherman，医学博士；Janet S.Sunness，医学博士；临床协调员：Sherrie Schenning；凯瑟琳·萨克特，注册护士；摄影师：丹尼斯·凯恩；大卫·埃默特（David Emmert）；马克·海岭（Mark Herring）；杰奎琳·麦克唐纳；雷切尔·福尔克；技术员：Stacy Wheeler；过去参与人员：诊所协调员：玛丽·麦克米伦；摄影师：特里·乔治；宾夕法尼亚州巴尔的摩Elman Retina Group：首席研究员：医学博士Michael J.Elman；联合投资人：雷克斯·巴林格（Rex Ballinger），OD；Arturo Betancourt，医学博士；David Glasser，医学博士；Michael Herr，医学博士；Dahlia Hirsh，医学博士；Daniel Kilingsworth，医学博士；Paul Kohlhepp，医学博士；Joyce Lammlein，医学博士；Robert Z.Raden，医学博士；Ronald Seff，医学博士；Martin Shuman，医学博士；诊所协调员：JoAnn Starr；安妮塔·卡里根；摄影师：彼得·索蒂拉科斯；特蕾莎·凯恩；技术员：Terri Mathews；过去参与人员：诊所协调员：Christine Ringrose；威斯康星大学麦迪逊分校：首席研究员：Suresh R.Chandra，医学博士；Justin L.Gottlieb，医学博士；联合投资人：Michael S.Ip，医学博士；Ronald Klein，医学博士，公共卫生硕士；T.Michael Nork，医学博士，理学硕士；Thomas S.Stevens，医学博士；Barbara A.Blodi，医学博士；医学博士Michael Altaweel；Barbara E.K.Klein，医学博士；临床协调员：Michelle Olson；芭芭拉·索德林；马戈·布拉茨；珍妮·佩里·雷蒙德；凯瑟琳·伯克（Kathryn Burke）；摄影师：吉恩·克努特森；约翰·彼得森；丹尼斯·克罗尼克；技术人员：Robert Harrison；Guy Somers，注册护士；过去参与人员：首席研究员：Frank L.Myers，医学博士；联合投资人：Ingolf Wallow，MD；Timothy W.Olsen，医学博士；George Bresnik，医学博士；G.De Venicia，医学博士；诊所协调员：Tracy Perkins，公共卫生硕士；温迪·沃克；詹妮弗·L·米勒；摄影师：迈克尔·奈德；休·D·沃伯斯（Hugh D.Wabers）；格雷格·韦伯（Greg Weber）；技术员：Helen E.Lyngaas Myers；威斯康星大学麦迪逊分校阅读中心：首席研究员：马修·戴维斯，医学博士；Barbara E.K.Klein，医学博士；Ronald Klein，医学博士，公共卫生硕士；联合调查人：Larry Hubbard，MA；摄影协议监督员：迈克尔·奈德；休·D·沃伯斯（Hugh D.Wabers）；高级摄影分级：Yvonne L.Magli；莎拉·安塞（Sarah Ansay）；简·阿姆斯特朗；摄影分级：克里斯汀·朗；达琳·巴达尔；Patricia L.Geithman；凯瑟琳·德米纳（Kathleen D.Miner）；克里斯蒂·L·多姆；芭芭拉·埃瑟；辛西娅·赫滕巴赫；雪莉·克雷恩（Shirley Craanen）；玛丽·韦伯斯特；朱莉·埃勒奇；苏珊·里德；温迪·本茨；詹姆斯·雷默斯；统计学家：Marian R.Fisher博士；罗纳德·甘农（Ronald Gangnon），博士；威廉·金，MS；盖春阳，博士；计算机人员：James Baliker；阿利斯泰尔·卡尔；库尔特·奥斯特比；数据管理员：Linda Kastorff；研究项目经理：南希·罗宾逊；行政项目专家：James Onofrey；协调人员：Kathleen E.Glander；朱迪思·布里克鲍尔；亚特兰大疾病控制和预防中心中心实验室：Dayton Miller博士；Anne Sowell博士；医学博士Elaine Gunter；以往参与人员：Barbara Bowman博士；协调中心——罗克维尔EMMES公司：首席研究员：Anne S.Lindblad博士；Roy C.Milton，博士；联合调查人员：Traci E.Clemons，博士；Fred Ederer，马萨诸塞州FACE；Gary Gensler，理学硕士；遗传监测：Alice Henning，理学硕士；协议监控器：Gary Entler；Wendy McBee，文学硕士；基亚娜·罗伯茨；伊莱恩·斯汀；计算机分析员：Stuart H.Berlin；行政部门：Kate Tomlin；过去的参与人员：管理：索菲亚·帕拉斯；菲利斯·R·朔尔；苏珊·门格斯（Susan A.Mengers）；联合调查人：Ravinder Anand，博士；贝塞斯达国家眼科研究所项目办公室：研究主席兼首席研究员：Frederick L.Ferris III，医学博士；联合调查人：Robert D.Sperduto，医学博士；Natalie Kurinij，博士；医学博士艾米丽·周瑜（Emily Y.Chew）。

鸣谢

脚注

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