CMAJ公司。2006年1月31日；174(3): 341–348.
表观遗传学与人类疾病：将基础生物学转化为临床应用
来自西安大略大学儿童健康研究所（曼恩罗登海塞）EpiGenWestern研究小组、生物化学系（曼恩罗登海塞）、儿科系（罗登海泽）、肿瘤学系（罗登海泽）和妇产科（曼恩）以及伦敦区域癌症计划，伦敦健康科学中心（Rodenhiser），安大略省伦敦。
版权©2006 CMA Media Inc.或其许可方 摘要
表观遗传学是指对基因表达的可遗传变化的研究，这些变化在DNA序列没有改变的情况下发生。研究表明，表观遗传机制提供了一个“额外”的转录控制层，调节基因的表达方式。这些机制是细胞正常发育和生长的关键组成部分。表观遗传异常已被发现是癌症、遗传疾病和儿科综合征的致病因素，也是自身免疫性疾病和衰老的促成因素。在这篇综述中，我们探讨了表观遗传机制的基本原理及其对人类健康的贡献，以及表观遗传错误的临床后果。此外，我们讨论了表观遗传途径在临床谱诊断和靶向治疗新方法中的应用。
自从沃森和克里克描述了他们的DNA结构模型以来，遗传学领域已经成为现代医学不可分割的一部分。在这段时间里，在识别与亨廷顿舞蹈病和囊性纤维化等人类疾病相关的特定突变方面取得了重大进展。进一步的进展，包括人类基因组项目，为开发更好的诊断工具和靶向基因治疗提供了新的机会。
表观遗传学也将对医学产生巨大影响。正是对基因功能中可遗传变化的研究并没有改变DNA序列，而是提供了一个“额外”的转录控制层，来调节基因的表达方式。1这一迅速发展的领域为复杂临床疾病的诊断和治疗提供了令人兴奋的新机会。在这篇综述中，我们将让临床医生了解表观遗传机制的原理以及这些原理与人类健康和疾病的关系。我们还将讨论表观遗传途径在分子诊断新方法和临床范围内的新型靶向治疗中的应用。
表观遗传学的基本原理：DNA甲基化和组蛋白修饰
人类基因组包含23000个基因，这些基因必须在特定的细胞中精确表达。细胞通过将DNA包裹在球状组蛋白簇（八聚体）周围形成核小体来管理基因表达(A） ●●●●。2这些DNA和组蛋白的核小体被组织成染色质。染色质结构的改变影响基因表达：当染色质浓缩（沉默）时，基因失活（关闭），当染色质打开（激活）时，它们表达（打开）(B） ●●●●。三这些动态染色质状态由DNA甲基化和组蛋白修饰的可逆表观遗传模式控制。4参与这一过程的酶类包括DNA甲基转移酶（DNMT）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、组分子乙酰化酶、组分子甲基转移酶和甲基结合域蛋白MECP2。这些正常表观遗传模式的改变可以解除对基因表达模式的调控，从而导致深刻而多样的临床结果。
图1：（A） 表观遗传修饰示意图。DNA链缠绕在组蛋白八聚体周围，形成核小体。这些核小体被组织成染色质，染色质是染色体的组成部分。通过乙酰化、甲基化和磷酸化在多个位点发生可逆和位点特异性组蛋白修饰。在DNA甲基转移酶（DNMT）催化的反应中，DNA甲基化发生在胞嘧啶残基的5位。总之，这些修饰提供了一个独特的表观遗传特征，调节染色质组织和基因表达。（B） 影响基因表达的染色质组织可逆变化示意图：当染色质开放（活跃）时，基因表达（开启），当染色质浓缩（沉默）时，基因失活（关闭）。三白圈=未甲基化胞嘧啶；红圈=甲基化胞嘧啶。
根据20世纪80年代对X染色体失活的初步研究，正常DNA甲基化模式的丧失是最容易理解的疾病表观遗传原因，5基因组印迹6和癌症。4DNA甲基化涉及CpG（胞嘧啶/鸟嘌呤）对内胞嘧啶的甲基添加7,8(A） ●●●●。通常，CpG对的非甲基化簇位于组织特异性基因和重要的“管家”基因中，这些基因参与日常维护作用，并在大多数组织中表达。这些簇或CpG“岛”是与非甲基化CpG结合并启动基因转录的蛋白质的靶点。相反，甲基化的CpG通常与沉默的DNA相关，可以阻断甲基化敏感蛋白，并且很容易发生突变。DNA甲基化模式是由DNMT建立和维持的，DNMT是正确基因表达模式所必需的酶。9在动物实验中，去除编码DNMT的基因是致命的；在人类中，这些酶的过度表达与多种癌症有关。
除DNA甲基化外，组蛋白的变化也协调DNA组织和基因表达。2招募组蛋白修饰酶以确保接受DNA区域可用于转录或DNA靶向沉默10,11,12(B） ●●●●。染色质的活性区含有非甲基化的DNA和高水平的乙酰化组蛋白，而染色质的非活性区则含有甲基化DNA和去乙酰化的组蛋白。2因此，在靶DNA上放置一个表观遗传“标签”，将其标记为一种特殊状态，可以特异激活或沉默基因。这些可逆修饰确保特定基因可以根据特定的发育或生物化学线索表达或沉默，例如激素水平、饮食成分或药物暴露的变化。11,13
天性或养育。。。还是两者兼而有之？
DNA甲基化模式随着饮食变化、遗传基因多态性和暴露于环境化学物质而波动。14,15甲基通过饮食获得，并通过叶酸和蛋氨酸途径捐赠给DNA。16饮食中叶酸、蛋氨酸或硒水平低可能会导致DNA甲基化发生变化，这可能会导致神经管缺陷、癌症和动脉粥样硬化等严重的临床后果。17,18,19,20,21饮食营养素的这种不平衡会导致低甲基化（导致基因表达不当）和遗传不稳定性（染色体重排）。21例如，在体外动脉粥样硬化模型中观察到高同型半胱氨酸血症和整体低甲基化，这支持了一种新的观点，即整体甲基化模式的改变是该疾病早期的特征。19在动脉粥样硬化晚期，过度增殖可能进一步导致DNA低甲基化和基因表达改变。22
环境因素，如金属（如砷）和芳香烃（如苯并芘）也会破坏基因组的稳定性或改变细胞代谢，或两者兼而有之。22,23这些环境污染物存在于职业化学品、化石燃料排放物、受污染的饮用水和香烟烟雾中。14人们对饮食或环境毒素的敏感性可能因预先存在的基因变异而有所不同，这些变异可能会挑战甲基代谢并使人容易发生表观遗传变化。一些报告将亚甲基四氢叶酸还原酶的一个常见多态性联系在一起(MTHFR公司)基因对饮食、饮酒和激素替代引起的DNA甲基化模式的改变，以及某些人群中乳腺癌和结直肠癌的发病率明显增加。例如，常见的MTHFR公司研究表明，677CT多态性可使绝经前女性患乳腺癌的风险增加3倍。24,25其他研究表明，677TT基因型通过限制过度增殖细胞所需核酸前体的可用性，降低了40%的乳腺癌风险，尤其是在使用激素替代疗法的绝经后妇女中。26这些例子强调了表观遗传学、环境（养育）和遗传个性（自然）之间的复杂相互作用，这些因素可能会增加表观遗传疾病的风险。
表观遗传错误的临床后果
表观遗传学机制在一个人的一生中调节DNA的可及性。受精后，父亲的基因组立即经历快速的DNA去甲基化和组蛋白修饰。27母体基因组逐渐去甲基化，最终引发了新一波胚胎甲基化浪潮，为发育中的胚胎组织制定了蓝图。因此，每个细胞都有自己的表观遗传模式，必须小心维护，以调节适当的基因表达。对这些精心安排的DNA甲基化和组蛋白修饰模式的干扰可能导致先天性疾病和多系统儿科综合征，或使人们易患获得性疾病，如散发性癌症和神经退行性疾病().
基因组印迹和印迹障碍
基因组印记使基因能够“记住”它们是从母亲那里遗传的还是从父亲那里遗传的，因此只表达母亲或父亲遗传的等位基因。印记受DNA甲基化和组蛋白修饰的调节6在各种发育和儿科疾病中都很重要54,55,56,57,58().
Prader–Willi、Angelman和Beckwith–Weidemann综合征是先天性印迹障碍的最佳特征。54,55Prader–Willi和Angelman综合征是由15号染色体同一部分的遗传和表观遗传错误引起的；从父亲那里继承的错误会导致普拉德-威利综合征，而从母亲那里继承的则会导致安吉曼综合征。54Beckwith–Wiedemann综合征是由遗传或表观遗传突变引起的，导致11号染色体上印记丢失。55
除了基因特异性印迹效应外，完全缺乏一个亲本基因组的胚胎也可能发生全球印迹变化(). 例如，原位卵母细胞的自发激活导致卵巢畸胎瘤缺乏父系基因组。64相反，已发现完整的葡萄胎缺乏母体基因组和胚胎，并且滋养层组织过度增殖，可能形成绒毛膜癌。65隐性疾病“家族性双亲完全性葡萄胎”也会导致母体特异性印记在卵子发生过程中无法建立时，葡萄胎反复发育。67有趣的是，最近研究表明，靶向滋养层细胞的印迹效应可能是子痫前期的一个原因。68
辅助生殖技术
最近的证据表明，为了辅助生殖或克隆的目的而操纵胚胎可能会对正常发育带来固有的风险。例如，辅助生殖技术（ARTs）与宫内生长迟缓（比值比[OR]1.59，95%置信区间[CI]1.20–2.11）、早产（妊娠<33周，OR2.99，95%可信区间1.54–5.80；妊娠<37周，OR1.93，95%可信限1.36–2.74）的风险增加有关，低出生体重（<1500 g，OR 3.78，95%CI 4.29-5.75）和产前死亡（OR 2.40，95%CI 1.59-3.63）。69,70此外，最近在Angelman综合征和Beckwith-Wiedemann综合征儿童的登记中发现了与ART的明显关联。71Beckwith–Wiedemann综合征患儿的抗逆转录病毒治疗使用率约为普通人群儿童的4–9倍（OR≥3.2，95%可信区间1.4–7.3）。对通过体外受精或胞质内精子注射孕育的Angelman综合征和Beckwith–Wiedemann综合征患者的分子分析显示，印迹中心的母体特异性DNA甲基化缺失，这表明这些错误本质上是表观遗传的。尽管个别罕见，但作为一个群体，表观遗传错误可能会给ART受孕者带来重大风险。同样，在动物模型中进行体外培养也会导致生存能力和生长能力下降、发育异常、行为改变和印记丢失。72,73这些报告表明，涉及操作培养胚胎的技术可能是更广泛的表观遗传改变的“冰山一角”。74需要进一步的研究来确定表观遗传变化是否会导致其他印迹疾病（或癌症），以及为什么这种生存能力和生长缺陷在ART人群中出现的频率增加。
此外，表观遗传学异常，包括印记缺陷，可能是动物克隆模型中观察到的大量胚胎损失（高达98%）、胎盘增生和呼吸异常的原因。75这可能是因为在克隆实验中，体细胞的细胞核必须重新编程为胚胎细胞核的表观遗传状态；体细胞中特异表达的基因必须沉默，而胚胎发育所需的基因必须激活。大多数克隆胚胎中存在的表观遗传缺陷表明，捐赠的细胞核没有有效地重新编程为其所替代的胚胎细胞核的表观遗传学状态。72,76相反，最近的一份报告显示，人类胚胎干细胞中可能保留了印迹，这表明这些细胞可能是治疗性克隆的更好候选细胞。77因此，在ART在辅助生殖、动物克隆或帕金森病和其他疾病的替代组织移植工程中发挥真正的潜力之前，需要彻底了解表观遗传机制和错误。
癌症和表观遗传治疗
癌症是一个多步骤的过程，在这个过程中，遗传和表观遗传错误积累并将正常细胞转化为侵袭性或转移性肿瘤细胞。DNA甲基化模式改变癌相关基因的表达(). DNA低甲基化激活癌基因并引发染色体不稳定，78,79,80而DNA超甲基化会引起肿瘤抑制基因的沉默。高甲基化的发生率，特别是在散发性癌症中，因涉及的基因和发生该事件的肿瘤类型而异。例如，第16页墨水4A在多达15种癌症类型中，启动子高甲基化程度不同（9%–49%）；相反，巴西航空公司1高甲基化主要与10%-20%的散发性乳腺癌和卵巢癌相关。20这些表观遗传变化可用于各种癌症的分子诊断。81
迄今为止，表观遗传疗法的数量很少，但目前有几种正在进行临床试验研究，或已被批准用于特定癌症类型。1,82,83核苷类似物（如阿扎胞苷）被纳入DNA复制中，抑制甲基化并重新激活先前沉默的基因。84氮杂胞苷在I期临床试验中对治疗骨髓增生异常综合征和以基因甲基化为特征的白血病有效。例如，54%对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病患者表现出完全或部分血液学反应，46%对5-aza-2'-脱氧胞苷有主要或次要细胞遗传学反应。85下调DNMT1的反义寡核苷酸MG98在I期临床试验中显示出良好的结果86靶向实体瘤和肾细胞癌(www.methylgene.com/content.asp？节点=14（2005年12月22日访问）。MG98治疗后头颈癌活检的分子分析显示2个甲基化肿瘤抑制基因去甲基化和一个癌基因甲基化。类似地，诸如丙戊酸钠等下调HDAC的小分子正被用于诱导生长停滞和肿瘤细胞死亡。联合表观遗传治疗（去甲基化药物加HDAC抑制剂）或后继常规化疗（或免疫治疗）的表观遗传疗法可能更有效，因为它们可以重新激活沉默基因，包括肿瘤抑制基因，使耐药细胞对标准疗法重新敏感，并协同作用杀死癌细胞。1,82,87未来的关键挑战将是限制正常细胞中的毒性效应，并确保这些新的药物效应到达肿瘤细胞中的关键靶基因。
老化
DNA甲基化的增加和减少都与衰老过程有关，越来越多的证据表明，年龄依赖性甲基化变化与老年人神经系统疾病、自身免疫和癌症的发生有关。88与年龄相关的甲基化变化可能包括癌症相关基因的失活。在一些组织中，老化细胞中甲基化胞嘧啶的水平降低，这种去甲基化可能会促进染色体不稳定和重排，从而增加肿瘤形成的风险。88在其他组织中，如肠隐窝，全球甲基化增加可能是导致结肠癌风险随年龄增长而增加的诱因。89
免疫及相关疾病
免疫反应的激活涉及逐步的表观遗传变化，这使单个细胞能够产生特定的免疫反应，这种反应可以在多代细胞中维持。90,91例如，需要乙酰化和甲基化的转变来协调DNA的可及性并允许重组，从而使细胞对特定抗原产生免疫反应。92最近的报告表明，对这一复杂过程失去表观遗传控制会导致自身免疫性疾病。狼疮患者的T细胞表现出细胞外信号调节激酶途径信号减少、甲基转移酶活性降低和DNA低甲基化，其DNA甲基化异常。93该途径的失调明显导致甲基化敏感基因的过度表达，如白细胞功能相关因子(LFA1型)导致狼疮样自身免疫。93,94有趣的是，LFA1型关节炎的发展也需要表达，这增加了DNA甲基化模式改变可能导致其他表现出特发性自身免疫的疾病的可能性。95
神经精神疾病
最近的报告已经开始探讨表观遗传错误在复杂成人精神病、自闭症和神经退行性疾病病因中的作用().96一些报告将精神分裂症和情绪障碍与包括DNMT基因的DNA重排联系起来。96 DNMT1（DNMT1）在精神分裂症患者大脑的γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元中选择性过度表达，97然而，超甲基化已被证明抑制了精神分裂症患者、双相情感疾病和精神病患者脑组织中Reelin（正常神经传递、记忆形成和突触可塑性所需的蛋白质）的表达。98此外，HDAC抑制剂丙戊酸已被证明可防止精神分裂症小鼠模型中Reelin启动子超甲基化。99叶酸水平介导的异常甲基化被认为是阿尔茨海默病的一个因素；然而，关于参与突触可塑性、长期记忆和神经元存活的早老蛋白1基因的低甲基化和过度表达，有相互矛盾的证据。100,101此外，一些初步证据支持一种模型，该模型将遗传和表观遗传贡献结合在自闭症的病因中。102自闭症与导致普拉德-威利综合征和安杰尔曼综合征的15号染色体上的区域有关。自闭症患者脑组织的尸检结果显示MECP2型一些相关基因表达减少的原因。103这些结果表明MECP2型在自闭症、Rett综合征和其他几种神经发育障碍的发育中，缺陷在大脑的染色体组织中起作用。104未来，表观遗传学可能在复杂神经精神疾病的诊断和治疗中发挥作用。
儿科综合征
除了表观遗传改变外，还发现了影响表观遗传途径组成部分的特定突变，这些突变与几种综合征有关：DNMT3B公司在ICF（免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常）综合征中，60 MECP2型Rett综合征，105 自动条码读取器ATR-X综合征（α地中海贫血/精神发育迟滞综合征，X连锁）61面肩肱型肌营养不良症的DNA重复序列63(). 例如，在Rett综合征中，MECP2型编码与甲基化DNA结合的蛋白质；这种蛋白的突变会在出生后一年内导致异常的基因表达模式。患有Rett综合征的女孩表现出大脑发育减慢、发育里程碑丢失和严重的精神残疾。105同样，ATR-X综合征也包括由于ATRX（一种参与维持DNA浓缩、失活状态的蛋白质）丢失而导致的严重发育缺陷。61总之，这一系列临床儿科综合征与正常神经和身体发育所需的基因和染色体区域的改变有关。
前方的道路
在过去10年中，我们对表观遗传机制的更多了解正开始转化为跨临床谱的分子诊断和靶向治疗的新方法。随着人类基因组项目的完成，人类表观基因组项目已经提出，并将生成全基因组甲基化图谱。106通过检查健康组织和疾病组织，将确定与发育、组织特异性表达、环境敏感性和发病机制有关的特定基因组区域。使用这些表观遗传图谱将导致对临床范围内的复杂疾病进行表观遗传治疗。
我们对表观遗传异常在疾病过程中的作用的理解仍处于初级阶段。未来十年的主要目标将包括提高我们对表观遗传机制、基因表达和环境之间相互作用的理解，并从动物模型转向针对各种疾病的新型表观遗传治疗的临床试验。通过降低导致疾病的表观遗传不稳定性的风险，并通过纠正在以后的生活中易患疾病的表观遗传异常，表观遗传疗法作为一种基本治疗选择的前景将得以实现。
致谢
我们感谢儿童健康研究所、转化型乳腺癌研究室、伦敦地区癌症项目和EpiGenWestern研究小组的同事，他们的支持和讨论促成了我们撰写这篇综述。我们还感谢Victor Han博士和Victoria Siu博士在提交之前对这份手稿进行了批判性审查。
脚注
贡献者：两位作者分享了本文的写作过程，并针对重要的知识内容对手稿进行了批判性修改，为手稿的概念和设计做出了贡献，并最终批准了提交出版的版本。
这份手稿中引用的David Rodenhiser的研究由加拿大乳腺癌研究联盟资助。
竞争利益：未申报。
通信地址： David Rodenhiser博士，西安大略大学儿科系副教授。安大略省伦敦市专员路790号维多利亚研究大厦A4-134，邮编：N6A4L6；传真：519 685-8616； ac.owu@ihnedord公司
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