生物精神病学。作者手稿；PMC 2006年2月14日提供。
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NIHMSID公司：美国国立卫生研究院5591
干扰素-α治疗中的前扣带激活和错误处理
佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院精神病学和行为科学系。
摘要
背景：免疫过程，尤其是细胞因子在行为改变发展中的作用，尤其是在内科疾病患者中，越来越受到关注。干扰素（IFN）-α因引起抑郁、疲劳和认知功能障碍等行为症状而臭名昭著，并被用于研究细胞因子对大脑的影响。
方法：在本研究中，我们在丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的视觉空间注意任务中，使用功能磁共振成像评估了低剂量干扰素-α对大脑活动的影响。
结果：尽管支持注意力受损和疲劳的症状，但IFN-α治疗的患者（n=10）表现出与HCV感染的对照组受试者（n=11）相似的任务表现和顶枕脑区域的激活。然而，有趣的是，与对照组相比，IFN-α治疗的患者在前扣带回皮层（ACC）的背侧部分表现出显著的激活，这与任务相关错误的数量高度相关。在对照组受试者中未发现这种相关性。
结论：与ACC在冲突监测中的作用一致，在IFN-α给药期间ACC的激活表明，细胞因子可能会增加处理冲突或降低冲突检测阈值，从而表明需要付出更大的精神努力来保持绩效。ACC活性的这种改变可能反过来导致细胞因子诱导的行为改变。
关键词：细胞因子、干扰素α、抑郁、认知、功能磁共振成像、前扣带
患有多种疾病的患者表现出行为改变，包括抑郁，其发生率是普通人群的5-10倍(Evans等人1999年). 最近的理论表明，炎症介质，尤其是细胞因子，与这些行为改变的病因有关(Dantzer等人1999年;Evans等人1999年;Schneider等人2002;Yirmiya等人2000). 为了支持这一观点，开发了一个丰富的数据库，证实促炎细胞因子（包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素（IL）-1和IL-6）诱导被称为“疾病行为”的行为症状的能力(Dantzer等人1999年;Yirmiya等人2000). 疾病行为通常与患有微生物感染的人类和实验动物的行为变化有关，包括认知功能障碍、疲劳、精神运动减慢、厌食、快感减退、睡眠改变和疼痛敏感性增加等症状(Kent等人1992年). 与促炎细胞因子的介导有关，通过单独施用每种促炎细胞因子或通过施用诱导促炎细胞因子级联的药剂（如内毒素或脂多糖），可以可靠地再现疾病行为。虽然促炎性细胞因子太大，无法自由通过血脑屏障，但细胞因子信号进入大脑的几个相关途径已被阐明，包括细胞因子通过血脑障碍的泄漏区域，细胞因子信号通过传入神经纤维（如迷走神经）的主动运输和传递(Plotkin等人，1996年;Rivest等人2000;Watkins等人，1995年). 在大脑中，细胞因子网络被描述为由既能产生细胞因子（胶质细胞/神经元）又能通过相关受体接收其信号的细胞类型组成(Benveniste 1998年;Rothwell等人，1996年). 在行为方面，细胞因子也被证明可以改变关键单胺类的代谢，包括血清素、去甲肾上腺素和多巴胺，所有这些都被认为在精神病理学中起作用(Dunn等人，1999年).
为了进一步研究细胞因子对大脑的影响，最近的工作集中在接受细胞因子干扰素（IFN）-α治疗感染性疾病和癌症的患者身上。干扰素-α是炎症细胞因子网络的有效激活剂，众所周知，它会引起神经精神症状，包括情绪（抑郁、焦虑、紧张/易怒）、认知和神经营养功能的改变(Capuron等人2002;Trask等人2000). 这些症状不仅会对生活质量产生负面影响，还会影响治疗效果。
在IFN-α治疗期间，情绪和认知症状通常同时出现(Capuron等人2002). 认知改变主要表现为注意力和记忆障碍，并取决于细胞因子的剂量、持续时间和给药途径。例如，白血病患者高剂量的干扰素-α与明显的神经心理损伤有关，提示额叶皮层下脑功能障碍(Pavol等人1995年). 最近，我们在剑桥神经心理测试自动电池（CANTAB）上显示，高剂量IFN-α治疗恶性黑色素瘤导致显著且持续的精神运动减慢，表现为反应时间（RT）减慢(Capuron等人2001;弗雷和罗宾斯，1996年). 当任务涉及注意力需求增加时（即当刺激出现在屏幕上不可预测的位置与可预测的地点时），这种精神运动减慢最为明显(Capuron等人2001). 急性注射低剂量干扰素-α的正常志愿者表现出更微妙的认知变化，包括对在不可预测的时间或位置出现的刺激进行较慢的RT，但在追踪和句法推理任务中表现正常(Smith等人1988年).
在本研究中，我们使用功能性磁共振成像（fMRI）评估了低剂量干扰素-α治疗对视觉空间注意任务（以CANTAB的RT任务为模型）中的表现和大脑激活的影响。为了探讨对增加注意需求的神经认知反应，我们使用了一个简单的RT（“检测”）任务（低需求）和一个选择RT（“位置”）任务，需要基于刺激的空间定位进行辨别和反应选择。据我们所知，以前没有关于IFN-α治疗的神经认知后果的fMRI研究。
方法和材料
研究人群
21名丙型肝炎病毒（HCV）患者参与了这项研究。10名患者（8名男性，2名女性，平均[SD]年龄44[7]岁）接受聚乙二醇（PEG）IFN-α（1.5μg/kg，每周皮下注射一次）加口服利巴韦林（800-1400 mg/天），平均（SD）持续时间为12（1.7）周。其余11名患者（8名男性，3名女性，年龄42[9]岁）正在等待聚乙二醇干扰素-α治疗，并被登记为对照组。各组在年龄、性别、抑郁史或药物滥用史方面没有发现显著差异。
所有21名受试者均为右手。排除以下患者：有脑损伤/创伤和/或神经系统疾病史；任何类型的金属植入物；2周内的抗抑郁或抗精神病药物治疗（氟西汀为8周）；72小时内摄入苯二氮卓或非苯二氮唑类镇静/催眠药；开始IFN-α治疗前诊断DSM-IVⅠ轴精神障碍；过去2年内酗酒/精神活性物质滥用或依赖；无法控制的肾脏、血液、代谢、心脏/肺疾病（通过常规实验室测试确定）；所有参与者均为成年人，并提供了书面知情同意书。这项研究得到了埃默里大学医学院机构审查委员会的批准。
认知任务：视觉空间注意
为了尽量减少功能磁共振成像采集过程中参与者的运动，我们开发了一项视觉空间注意任务，该任务涉及注意过程和运动反应。此任务源自CANTAB电池的RT任务(弗雷和罗宾斯1996)但不需要在电脑屏幕上找到并指向目标。使用Presentation软件（加利福尼亚州旧金山市神经行为系统）执行所有刺激呈现和RT和反应错误记录。
在实验者的监督下，在扫描室外完成了一项实践测试。然后指导参与者使用5键响应框在扫描仪中执行任务。该任务显示在扫描床前的屏幕上，并通过位于扫描室外的计算机进行监控。参与者能够通过头线圈上的镜子看到屏幕。该任务包括一个简单的“检测”条件和一个更复杂的“位置”条件，类似于CANTAB RT任务的“简单”和“选择”变体，它涉及使用触摸屏计算机触摸出现在固定（简单）或可变（选择）位置的目标(). 在我们的fMRI版本的任务中，“检测”条件包括一个黄点以4秒的固定间隔出现在屏幕上的任意位置。受试者被指示每次检测到屏幕上的黄点时，都要按响应键（“检测”键），而与黄点的位置无关。在每个“检测”块中，该点显示八次。在“位置”条件下，屏幕被分成四个相等的象限，黄点在其中一个象限中随机显示八次，刺激间隔为4秒。受试者被指示按下四个可能的响应键之一（L1、L2、L3或L4），对应于出现黄点的象限的位置。需要注意的是，显示器和键盘布局并非同构（显示器为正方形布局，键盘为线性布局），这使得位置条件比检测条件更具挑战性。实验过程包括两次运行，均由交替的“检测”（D）、“位置”（L）和“休息”（R）块组成，持续时间分别为32秒、32秒和24秒。运行1的条件块顺序为D-L-R-L-D-R-L-R，运行2的条件块次序为D-D-R-L-R-L-L-D-R。每次跑步持续5分钟，两次跑步的顺序在参与者之间随机分配。
视觉空间注意力任务。在检测条件下（A），受试者被指示在每次检测到屏幕上的黄点时按下响应框上的检测键（“D”）。在位置条件下（B），受试者被指示按下与出现黄点的象限位置相对应的键（在给定的示例中，要按下的键是L2）。
fMRI数据采集与分析
使用1.5-T飞利浦NT扫描仪进行扫描（荷兰埃因霍温飞利浦医疗系统公司）。采集高分辨率T1加权解剖扫描后，进行两次全脑功能扫描，每次150次扫描（回波平面成像，重复时间=2000毫秒，回波时间=40毫秒，翻转角度=90°，64×64矩阵，24个5毫米轴向切片），以测量血氧水平依赖性效应。
使用软件SPM2（英国伦敦威康影像神经科学部）对数据进行分析，该软件运行于Matlab 6.1（马萨诸塞州谢伯恩市Mathworks）。通过六参数刚体变换对受试者进行第一次功能扫描的运动校正。将重新对齐图像的平均值在空间上归一化为蒙特利尔神经研究所的回波平面模板，并对所有重新对齐图像应用计算转换，以将功能数据带入标准空间。最后，对图像应用空间高斯滤波器（半最大宽度=10 mm，各向同性），以适应受试者之间的差异。进行随机效应统计分析。对于每个受试者，指定并估计了一般线性模型。“位置”和“检测”效应被建模为与合成血液动力学响应函数卷积的箱盒效应。在重新校准阶段估计的运动参数也作为潜在的混淆输入到一般线性模型中。然后将表示感兴趣对比度的体素级主题级估计值（即“位置-检测”）的图像输入到两个样本中t吨测试评估两个实验组之间的效果差异。为了筛选出由于一组中存在失活而导致的不同活动模式（其解释存在很大问题），只有在两个实验组中的至少一个组中显著激活时，才报告在该组间（相互作用）分析中确定的区域。统计阈值设置为第页<.001，未修正，仅限于体积≥270 mm的簇三（≥10个体素）。
神经精神评估
扫描前，用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评估神经精神症状(蒙哥马利和阿斯伯格1979). MADRS是一种临床医生使用的工具，用于测量抑郁症状在10个特定领域的强度（明显的悲伤、报告的悲伤、内心紧张、睡眠减少、食欲减退、注意力困难、疲倦、感觉不到、悲观想法和自杀想法）。症状等级为0（无症状）到6（严重）。
结果
如所示，与任务日益增加的需求一致，在IFN-α治疗组和对照组中，与“检测”条件相比，“定位”条件下的平均RT较慢(第页<.001（每组）。在“检测”或“位置”条件下，未发现组间显著差异。此外，各组之间的表现准确性相似。值得注意的是，定位块内的错误数量以及移位错误数量（每个“定位”块第一次试验中的错误，反映了任务切换过程的表现）都很低，在干扰素-α治疗的患者和HCV感染的对照组受试者之间具有可比性。尽管两组在视觉空间注意任务中的表现没有显著差异，但与对照组相比，接受干扰素-α治疗的患者在MADRS量表上表现出更高的症状严重度得分，尤其是在评估疲劳和注意力丧失的项目上().
表1。
对照组和接受IFN-α治疗的患者对视觉空间注意任务的反应时间和表现准确性
| 对照受试者(n个= 11) | 干扰素-α(n个= 10) | 组间差异(第页) |
|---|
| 反应时间（毫秒） | | | |
| 检测时间 | 466 (133) | 475 (149) | .89 |
| 定位时间 | 839一(168) | 796一(97) | .49 |
| 位置错误 | | | |
| 错误内b条 | 1.91 (2.02) | 1.30 (1.49) | .45 |
| 换档错误c | .64 (.92) | .40 (.70) | .52 |
表2。
接受IFN-α治疗的丙型肝炎患者与等待IFN-α疗法的HCV患者（对照组）的神经行为症状（由MADRS测量）
| 对照受试者 | 干扰素α | 组间差异(第页) |
|---|
| MADRS总分 | 2.91 (3.01) | 10.80 (6.37) | <.01 |
| MADRS域 | | | |
| 明显的悲伤 | .18 (.40) | .80 (.91) | .06 |
| 报告的悲伤 | .18 (.40) | .50 (.52) | .14 |
| 内部张力 | .46 (1.03) | 1.30 (1.41) | .13 |
| 减少睡眠 | .82 (1.40) | 1.80 (1.93) | .20 |
| 食欲下降 | .18 (.60) | 1.40 (1.35) | <.05 |
| 集中注意力的困难 | .36 (.80) | 1.60 (1.57) | <.05 |
| 疲劳 | .45 (1.03) | 1.70 (1.49) | <.05 |
| 无法感受 | .09 (.30) | .90 (1.28) | .06 |
| 悲观主义思想 | .18 (.40) | .70 (.82) | .08 |
| 自杀思想 | .00 (.00) | .10 (.31) | .31 |
对于感兴趣的效应（“位置检测”），干扰素-α治疗的患者和对照组受试者在枕（舌回）和顶叶（中央后回和顶叶上回）脑区均表现出显著的双侧激活(). 然而，与对照组相比，干扰素-α治疗组患者的额叶表现出额外的激活，包括左额上沟、左额下回和左前扣带回（ACC）的背侧部分（布罗德曼区24）(,). 组间比较表明，与对照受试者相比，IFN-α治疗患者的ACC激活显著更高(,).
（A）干扰素（IFN）-α治疗患者的前扣带回（ACC）激活（对比“位置检测”）。（B）与对照组（CTRL）相比，接受IFN-α治疗的患者的ACC激活（对比“位置-检测：IFN>CTRL”）。（C）干扰素-α（红星）治疗患者ACC激活与定位块内错误率的关系(R（右）= .954,第页<.0001）和对照组受试者（黑色三角形）(R（右）=–.018,第页= .96).
表3。
| | | 峰值MNI
|
|---|
| 大脑区域 | Z分数 | 体积（mm三) | X（X） | Y（Y） | Z轴 |
|---|
| 对照受试者 | | | | | |
| 顶叶 | | | | | |
| 中央后回（右） | 4.44 | 972 | 51 | -27 | 48 |
| 中央后回（左） | 4.02 | 1566 | -48 | -33 | 51 |
| 顶上回（左） | 3.46 | 648 | -15 | -75 | 57 |
| 枕叶 | | | | | |
| 舌回（双侧） | 4.13 | 9693 | -6 | -96 | -3 |
| 干扰素-α | | | | | |
| 额叶 | | | | | |
| 额上沟（L） | 4.43 | 1863 | -27 | 0 | 60 |
| 额叶下回（左） | 4.15 | 405 | -51 | 21 | -12 |
| 前扣带回（BA24）（L） | 3.47 | 270 | -3 | -3 | 51 |
| 顶叶 | | | | | |
| 顶上回（右） | 4.04 | 4023 | 15 | -72 | 54 |
| 顶上回（左） | 3.80 | 1728 | -9 | -63 | 63 |
| 中央后回（左） | 3.90 | 405 | -30 | -39 | 69 |
| 中央后回（右） | 3.72 | 1107 | 45 | -33 | 48 |
| 枕叶 | | | | | |
| 舌回（双侧） | 5.22 | 9963 | -9 | -99 | -3 |
| 对照组受试者>IFN-α | | | | | |
| 无 | | | | | |
| IFN-α>对照受试者 | | | | | |
| 额叶 | | | | | |
| 前扣带回（BA24）（L） | 4.37 | 324 | 0 | 0 | 48 |
相关分析表明，干扰素-α治疗患者ACC中测得的激活程度与定位块期间出错的次数高度相关(R（右）= .954,第页< .0001). 因此，在接受IFN-α治疗的患者中，定位块内的错误越多，ACC的激活越高(). 相反，在对照组患者中，ACC活动与错误次数之间没有显著相关性(R（右）= –.018,第页= .96). 最后，在接受干扰素-α治疗的患者和对照组受试者中，ACC、RT活动与注意力丧失和疲劳（由独立于fMRI任务的MADRS测量）投诉之间没有相关性。
讨论
尽管有集中困难和疲劳的投诉，接受IFN-α治疗12周的丙型肝炎患者在视觉空间注意任务上表现出正常的表现，如RT和表现准确性（在检测和定位条件下）所示，与对照组相似。此外，干扰素-α治疗的患者和对照组受试者在枕叶和顶叶均表现出显著的双侧激活，这与顶叶-枕叶网络在视觉注意过程中的参与一致（Corbetta等人1998,2000;Wager等人2004). 然而，与对照组相比，IFN-α治疗的患者在ACC背侧部分（Brodmann区24）表现出显著的激活，这与任务相关错误的数量高度相关。在对照组受试者中未发现这种相关性。鉴于ACC在冲突监测中的作用（尤其是在注意力需求任务期间），在IFN-α给药期间ACC的变化表明，细胞因子可能会增加处理冲突和/或降低冲突检测阈值，从而表明需要施加更大的执行控制和精神努力来保持绩效。ACC信息处理的这种变化可能反过来促进细胞因子诱导的行为改变的发展，包括抑郁、疲劳和认知功能障碍。
许多研究表明，ACC（尤其是背部）在涉及刺激辨别和运动反应选择的认知要求任务中发挥作用(Bush等人2000;Paus等人1993年). 因此，有人建议，ACC的激活反映了执行任务所需的故意努力或意志控制（意志）的程度，该区域活动的增加与努力的更多部署相关(邓肯和欧文2000;Paus 2001年;Paus等人1998年;Winterer等人2002). 我们的发现是，ACC激活仅在IFN-α治疗的患者中明显，这表明该任务可能是由IFN-α处理的患者处理的，因为他们对注意力资源和认知努力的要求更高。与这一概念一致，与对照组相比，接受干扰素-α治疗的患者在评估注意力丧失和疲劳的项目上表现出更大的症状严重性得分。反过来，在涉及更高注意力或认知需求的任务中，疲劳会显著影响认知表现，包括RT(范德林登等人2003). 因此，在没有表现障碍的情况下，干扰素-α治疗患者ACC的激活可能反映出需要更大程度地部署执行控制，从而克服干扰素诱导的疲劳对表现的潜在负面影响，特别是在任务难度较高的情况下。然而，在缺乏与任务本身相关的感知困难/努力的客观测量的情况下，本研究无法解决心理努力和ACC激活之间的关系。
最近，与ACC参与涉及刺激辨别/反应选择的认知要求较高的任务相一致，考虑到ACC在错误检测和冲突监测中的作用的理论受到了很大关注。这些理论来源于在快速反应任务中进行的事件相关脑电位研究，该研究显示，在错误反应的开始时间，大脑皮层电位显著为负，具有时间锁定性（错误相关负性，ERN），可能由ACC产生(Falkenstein等人，1991年;Gehring等人1993年). 然而，进一步的神经影像学研究表明，在反应竞争加剧的条件下，在正确反应期间，ACC的活动也很明显。根据这些强调ACC“评估”功能的发现，有人建议ACC提供冲突的在线信号，而不是错误本身，这反过来表明需要让其他大脑区域参与实施问题解决策略(Botvinick等人2004;Carter等人1998年;Kerns等人2004). 在本研究中，发现ACC的激活仅与IFN-α治疗患者的位置错误数高度相关，这一结果与ACC在错误/冲突监测中的假设作用一致(Botvinick等人2004;Carter等人1998年;Kerns等人2004). 然而，如上所述，IFN-α治疗的患者在任务期间的错误率较低，与对照受试者相比没有差异。因此，在接受干扰素-α治疗的患者中，尽管错误率不足以诱导对照组受试者产生中心反应，但该任务似乎被视为一种较高冲突的状态。尚不清楚干扰素-α治疗患者的ACC激活是否是处理冲突实际增加的间接表现（例如，继发于疲劳或其他竞争性感觉输入/反应输出），或者干扰素/α是否改变ACC对冲突检测的敏感性。对干扰素-α治疗患者ACC激活与一系列错误率（作为任务难度增加的函数）之间关系的未来研究将为这个问题提供更多线索。例如，这种策略已被用于调查精神分裂症患者的认知加工改变(Carter等人1997年;Nordahl等人2001年).
有趣的是，在易患精神疾病（包括情绪和焦虑障碍）的个体中，发现ACC激活增加是为了应对低错误率。例如，Paulus等人(2004)最近研究表明，在高特质焦虑个体的低错误率决策任务中，ACC的激活增加，高特质焦虑是一种在被视为潜在威胁的情况下预先处理心理病理（尤其是焦虑）反应的人格特征。这一发现被解释为表明，在高特质焦虑受试者的低错误率任务中，ACC激活的增加可能反映了对不良结果和错误的预期，并有助于对未来冲突处理的恐惧。其他心理/精神疾病，包括神经质、痛苦/负面情绪、双相情感障碍和强迫症，也与认知任务中ERN振幅较大或ACC激活较大有关(Chang等人2004;Luu等人2000;Ursu等人2003). 总之，数据表明，细胞因子诱导的ACC活性增加可能是对被认为具有潜在挑战性的负面事件或任务的敏感性和反应性增加的基础，从而导致影响情绪调节的认知扭曲。因此，除了表示需要更大程度地部署认知努力外，接受干扰素-α治疗的患者ACC的激活增加也可能增加其对负面影响和冲突情况的脆弱性，更普遍地说，是对情绪障碍的脆弱性。由于干扰素-α诱导的行为改变可用于模拟细胞因子诱导的行为变化，数据还表明，继发于细胞因子对大脑的影响的认知过程的改变可能是抑郁、疲劳、，以及由于各种医疗疾病和/或治疗导致内源性细胞因子增加的患者的认知功能障碍。
与细胞因子给药期间ACC激活改变的潜在神经生物学机制相关，应注意ACC表现出高浓度促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）(Lewis等人1989年). 众所周知，促肾上腺皮质激素释放激素在情绪和焦虑障碍患者中升高，其释放由炎症细胞因子激活，如IFN-α(Raber等人1997年). 值得注意的是，CRH超敏反应的证据（表现为首次注射IFN-α时促肾上腺皮质激素和皮质醇释放增加）可以预测癌症患者中IFN-α诱导的抑郁症的发展(Capuron等人2003). 此外，有人认为多巴胺能通路可能影响ACC中的神经元活动(加布里埃尔和泰勒1998;Morgan等人2002). 有趣的是，IFN-α也与多巴胺能功能改变的证据有关，多巴胺能又被认为是介导细胞因子诱导的抑郁症的一些核心症状(Capuron和Miller 2004;Dunn等人1999年;Shuto等人1997年). 这些数据表明，已知被细胞因子激活的CRH和多巴胺能通路可能参与细胞因子对ACC功能的影响，从而为细胞因子诱导的神经精神症状提供潜在的认知途径。
值得注意的是，与之前的报告相比，本研究中使用的干扰素-α剂量较低，且每周服用一次，因此干扰素治疗患者缺乏表现缺陷。事实上，以前的大多数研究表明，干扰素-α治疗期间的表现缺陷是在接受高剂量干扰素/α或每周多次注射干扰素治疗的患者中进行的(Capuron等人2001;Pavol等人1995年;Smith等人1988年). 然而，在本研究中，HCV患者接受了PEG IFN-α治疗，每周给药一次，剂量相对较低。另外，本研究中使用的任务可能对认知要求不够高，无法显著干扰干扰素-α治疗患者的精神运动速度和效率，或者可能仍处于代偿机制的范围内。最后，在给予干扰素-α12周后ACC激活增加可能反映出认知功能障碍（和/或精神病理学）的易感性增加，这可能发生在更长时间（或更强烈）的细胞因子暴露后。然而，在干扰素-α治疗的背景下，正常任务表现的存在提供了一个独特的机会来检查细胞因子诱导的区域脑激活的变化，这些变化不会被细胞因子诱导表现缺陷所混淆。
致谢
我们感谢Valerie Watson和Natalia Revzina对研究方案的协助。
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