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EMBO代表。2003年7月；4(7): 723–728.
2003年6月2日在线发布。 数字对象标识：10.1038/sj.embor.embor866
预防性维修识别码：PMC1326316型
PMID：12783086

树突状细胞特异性ICAM3-grabing非整合素对于蚊子细胞衍生登革热病毒对人类树突状上皮细胞的生产性感染至关重要

埃里卡·纳瓦罗·桑切斯，1 艾德铭，2 阿里·阿马拉，2,5 奥利维尔·施瓦茨，三 弗兰克·菲埃斯基，4 Jean-Louis Virelizier女士，2 费尔南多·阿伦扎纳·塞斯多斯，2,一和菲利普·德斯普雷斯1,b条
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

登革热病毒（DV）是一种蚊子传播的黄病毒，可引起人类出血热。DV主要针对被感染的蚊子叮咬后未成熟的树突状细胞（DC）。在这里，我们分析了DV和人类单核细胞衍生DC在病毒进入水平上的相互作用。我们发现，DC特异性ICAM3-颗粒非整合素（DC-SIGN）分子是一种细胞表面的甘露糖特异性C型凝集素，它与蚊子-细胞衍生的DV结合并允许病毒复制。DC-SIGN参与DV感染的结论性证据是通过抗DC-SIGN抗体和DC-SIG的可溶性四聚体外结构域抑制病毒感染获得的。我们的数据表明，DC-SIGM通过与DV包膜糖蛋白相互作用而发挥DV结合凝集素的作用。蚊子细胞衍生的DV可能对DC-SIGN表达细胞具有不同的感染性。我们认为病毒包膜糖蛋白对DC-SIGN的不同使用可能解释了DVs的免疫发病机制。

介绍

登革热病毒（DV）是一种节肢动物传播的黄病毒，属于黄蜂科家庭(赖斯，1996年). 四种抗原不同的血清型，即1–4型DV，通过蚊媒传播给人类，埃及伊蚊(古兹曼和库里，2002年). DVs是一种脂质包膜病毒，具有单链正义RNA基因组，编码结构蛋白C（衣壳）、M（膜）和E（包膜）以及八种非结构蛋白NS1至NS5(赖斯，1996年). 暴露在病毒膜表面的E糖蛋白(库恩等., 2002)，介导病毒对细胞的附着(挂等., 1999). DV E-糖蛋白有两个潜在的位点N个-四种DV血清型在Asn 67和Asn 153位置的连接糖基化(约翰逊等., 1994).

DV感染可引起自限性发热或严重出血热和休克综合征(Halstead，1989年;Rothman&Ennis，1999年;雷等., 2001). DV的发病机制尚不清楚。与巨噬细胞和单核细胞相比，未成熟树突状细胞（DC）可以感染DV(2000年，帕卢卡;吴等., 2000;霍等., 2001;马洛维奇等., 2001). 被认为是未成熟树突状细胞的皮肤表皮朗格汉斯细胞被认为是感染者初次叮咬后的主要靶细胞伊蚊蚊子(吴等., 2000). 蚊子细胞衍生的DV和DC之间的早期相互作用对于将病毒抗原运输到次级淋巴器官和发展抗病毒免疫（Kelsa等., 2002). 与此相一致，未成熟DC的DV感染被认为是建立病毒感染的关键步骤。然而，在分子水平上对DV与DC的相互作用知之甚少(吴等., 2000). 病毒进入白细胞的附着位点可能与疾病的严重程度有关(莫伦斯等., 1991). 在这里，我们展示了凝集素、DC特异性ICAM-3抓取非整合素（DC-SIGN；也称为CD209）在蚊子细胞源性DV对单核细胞衍生DC（MDDC）的生产性感染中的重要性。

结果和讨论

缺乏单核细胞CD14标记并表达DC-SIGN的未成熟人MDDC的能力(图1A)为支持DV-1型（DV-1）病毒感染进行了调查。MDDC感染了生长于伊蚊AP61细胞(Desprès公司等1998年;杜阿尔特·多斯桑托斯等., 2000). 根据DV-1抗原的免疫荧光染色测定，感染后40小时，需要每个细胞接种5个AP61病灶形成单位（FFU）才能感染50%的MDDC(图1B; 使用抗DV抗体）和DV-1 NS1蛋白，这是一种表明复制活跃的非结构蛋白(图1B; 使用抗NS1抗体）。

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抗-DC-SIGN抗体和可溶性DC-SIGN抑制登革热病毒1型感染DC-SSIGN表达的单核细胞衍生树突状细胞的能力。(一个)用直接荧光法检测未成熟人单核细胞衍生树突状细胞（MDDCs）细胞表面标志物CD1a、CD14、langerin和DC-SIGN的表达水平。使用抗DC-SIGN单克隆抗体1B10检测DC-SIGN-expressing细胞。通过FACScan分析测量相对荧光强度，直方图显示特异性抗体（灰色）和同种匹配对照抗体（黑色）的结合。(B类)用登革热病毒（DV）-1感染MDDC 40 h，感染倍数为5，用抗DV-1特异性超免疫小鼠腹水液（HMAF）或抗DV-1 NS1单克隆抗体（抗NS1）进行免疫染色，并用荧光显微镜观察。(C类)感染前，对MDDC进行模拟处理（对照）或用20µg ml培养−1单克隆抗体1B10（DC-SIGN）或抗DV E单克隆抗体9D12（E）在RPMI、0.2%BSA中的1:50稀释液，在25°C下持续20分钟。在持续存在抗体的情况下，在37°C下感染治疗的MDDC 2小时。使用抗DV-1-特异性HMAF的免疫荧光分析显示DV抗原。(D类)感染前，对MDDC进行模拟处理（对照）或用20µg ml培养−1抗LCMV（淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒）单克隆抗体（BD12.5）、抗DC-SIGN单克隆抗体。FGA/NA d1d病毒（1×105将AP61病灶形成单位（FFU）与10µg ml混合−1sDC-SIGN，RPMI，0.2%BSA，25°C下20分钟。MDDC在37°C下持续存在抑制剂的情况下感染2小时。对上清液中产生的感染性病毒颗粒进行滴定。每个实验点代表三个试验室所得结果的平均值±标准差。放大倍数(B类), ×100. 树突状细胞特异性ICAM3-颗粒非整合素DC-SIGN；sDC-SIGN，DC-SIGN的可溶性四聚体外结构域。

已有研究表明，DV病毒糖蛋白上存在的碳水化合物有助于病毒与宿主细胞的结合和渗透(挂等., 1999). FGA/NA d1d E-糖蛋白有两个N个-连接的低聚糖(库拉若等., 2000)和用于蚊子细胞衍生DV的附加碳水化合物属于高甘露糖类型(约翰逊等., 1994). 因此，我们推断DCsIGN是一种II型整合四聚体蛋白(盖伊滕贝克等2000亿;斯特曼，2000;范伯格等., 2001;Figdor公司等., 2002)可能与DV-1 E-糖蛋白相互作用。事实上，DCsIGN碳水化合物再认识域（CRD）以钙依赖的方式结合高甘露糖低聚糖中的甘露糖残基(范伯格等., 2001). 人类免疫缺陷病毒（HIV；林等., 2003)巨细胞病毒（CMV）；清真食品等., 2002)、埃博拉病毒(阿尔瓦雷斯等., 2002;林等., 2003)和丙型肝炎病毒(洛扎克等., 2003;科尔曼等., 2003). 用DCsIGN CRD特异性单克隆抗体1B10或8A5孵育(Halary餐厅等., 2002)或与DCsIGN的可溶性四聚体外结构域（sDC-SIGN；Halary餐厅等., 2002)根据DV抗原的免疫检测评估，感染减少了90%以上(图1C)或通过滴定病毒后代(图1D). 作为阳性对照，中和性抗DV E单克隆抗体9D12可识别DV-1病毒中的可访问表位(Desprès公司等., 1993;杜阿尔特·多斯桑托斯等., 2000)，感染率降低70%(图1B).

为了进一步评估DC-SIGN单独使细胞对DV感染敏感的能力，我们比较了亲代THP-1细胞和表达DC-SIGN的THP-1细胞的能力（THP/DC-SIGN；Kwon（千瓦）等., 2002)支持DV-1病毒复制。THP/DCsIGN细胞以DC-SIGN依赖的方式内化HIV和CMV(盖伊滕贝克等2000年;Kwon（千瓦）等., 2002;Halary餐厅等., 2002). THP-1和THP/DCsIGN细胞被FGA/NA d1d病毒的各种多重感染（m.o.i）感染，感染后40 h通过病毒抗原免疫染色监测感染效率(图2A). 亲代THP-1细胞对FGA/NA d1d病毒感染几乎完全不起作用（在10个月内感染0.5%的感染细胞），而THP/DCsIGN细胞以剂量依赖性的方式感染，在10个星期内感染率达到60%(图2A). 由感染的THP/DCsIGN细胞产生的DV-1（m.o.i为5）为～1×105AP61 FFU毫升−1感染后48h，72h后检测到细胞死亡（数据未显示）。因此，蚊子细胞衍生的DV-1在MDDC和表达DC SIGN的THP-1细胞中表现出的传染性相似。在其他难治性Jurkat细胞（一种淋巴母细胞T细胞系）中表达的DC-SIGN能够介导DV-1感染（30%的细胞在5个月时对DV抗原呈阳性；数据未显示），进一步证实了C-凝集素在DV生命周期中的重要作用。

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凝集素DC-SIGN对登革热病毒进入单核细胞至关重要。对感染登革热病毒（DV）-1 FGA/NA d1d的THP-1和TPH/DC-SIGN细胞进行病毒蛋白生成分析，如图例所述图1. (一个)使用免疫荧光分析法分析不同感染倍数（m.o.is）下感染的细胞。(B类)THP/DCsIGN细胞在5（标记EDTA和抗体的柱）或1（标记sDC-SIGN、甘露聚糖和ConA的柱）的m.o.i.s感染FGA/NA d1d病毒。感染前，用20µg ml培养THP/DC-SIGN细胞−1甘露聚糖，5 mM EDTA，20µg ml−1单克隆抗体BD12.5（对照）、单克隆抗体9D12（E）1:50稀释液或20µg ml−1单克隆抗体1B10（抗DC-SIGN），如图例所述图1.FGA/NA d1d病毒（1×105AP61病灶形成单元）与10µg ml混合−1sDCsIGN（25°C下20分钟）或用25µg ml培养−1ConA（37°C下1小时）或N个-糖苷酶F（PGNase F；参见方法部分）。DV抗原阳性细胞表示为未经治疗的、感染DV的THP/DC-SIGN细胞的百分比（控制病毒感染的百分比）。刀豆球蛋白A；树突状细胞特异性ICAM 3-抓取非整合素DC-SIGN；sDC-SIGN，DC-SIGN的可溶性四聚体外结构域。

与MDDCs的情况一样，使用抗DC-SIGN单克隆抗体1B10、EDTA或sDC-SIGN可消除或显著限制THP/DC-SIGM细胞中FGA/NA d1d病毒的感染(图2B). 此外，FGA/NA d1d病毒与刀豆蛋白A（ConA）的预孵育，刀豆蛋白与N个-连接的高甘露糖或用酵母甘露聚糖处理THP/DCsIGN细胞，可将病毒感染性降低约75%(图2B). ConA的抑制作用支持了α-甘露糖碳水化合物残基参与DV与DCsIGN的附着的理论。FGA/NA d1d病毒暴露于酶攻击N个-糖苷酶F（PNGase F）将病毒感染性降低50%，从而证明DV-1 E-糖蛋白的碳水化合物部分参与DV/DC-SIGN相互作用(图2B). 这些结果表明，DCsIGN作为一种DV结合分子发挥作用，是MDDC生产性感染所必需的。

我们研究了E-糖蛋白糖基化程度是否与有效使用DC-SIGN进入病毒相关。DV-1和DV-3 E-糖蛋白在Asn 67和Asn 153处被糖基化，而DV-2和DV-4 E-糖蛋白仅在Asn 67处被糖基化(约翰逊等., 1994). Asn 67的潜在糖基化位点在黄病毒中是唯一的。THP-1细胞对生长在AP61细胞中的DV-2病毒的强毒株野生型Jam的感染不敏感(约翰逊等., 1994; 和数据未显示）。感染细胞的免疫荧光染色显示，感染后40小时，DV-1和DV-2病毒的传染性存在显著差异(图3A). 当体外培养浓度为1时，50%和5%的THP/DCsIGN细胞分别被DV-1和DV-2感染。蚊子细胞衍生的DV-3和DV-4在预测的糖组分附着数量方面也有类似的结果(图3A). 每个细胞接种50个AP61 FFU后，用DV-4或DV-2感染约10–20%的THP/DCsIGN细胞（数据未显示）。由于DVs感染DC SIGN表达细胞的能力发生变化，未成熟的MDDC暴露于蚊子细胞中生长的高度纯化的DV-1 FGA/NA d1d和DV-2 Jam病毒(图3B). 平均而言，在最高m.o.i.测试中，约25%的MDDC感染了DV-2，约70%感染了DV-1(第页<0.001，从t吨-按照Fisher和Yates的方法进行测试）。因此，蚊子细胞衍生的DV可能对MDDC具有不同的感染性。值得注意的是，单克隆抗体1B10可以阻止MDDC的DV-2感染，就像DV-1病毒一样(图3B，+1B10）。这些发现支持了高甘露糖N个-Asn 153的寡糖可能解释了E-糖蛋白与寡聚DCsIGN CRD结合的更高亲和力(范伯格等., 2001)并最终促进MDDC的有效感染。

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表达DC-SIGN的单核细胞中黄病毒的感染性。感染黄病毒的细胞在感染后25小时（单核细胞衍生树突状细胞（MDDC））或40小时（THP/DC-SIGN）进行检测。对于病毒抗原的存在，使用传说中描述的免疫荧光分析图1. (一个)THP/DCsIGN细胞被登革热病毒（DV）-1株FGA/NA d1d、DV-2株Jam株、DV-3株H-87或DV-4株H-241感染，感染程度不同（m.o.i.s）(B类)MDDC在不同的m.o.is.感染高纯度的DV-1 FGA/NA d1d和DV-2 Jam病毒。感染前，感染10个m.o.i.的MDDC用20 mg ml−1单克隆抗体1B10（+1B10），如图例所述图1。使用两个MDCC供体进行了两次实验。给出了一个典型实验的结果。(C类)THP-1和THP/DCsIGN细胞感染西尼罗河（WN）病毒IS-98-ST1株（5株m.o.i）、黄热病（YF）病毒17D疫苗株（50株m.oi.）或DV-1（5株m.oi。每个实验点代表三个试验室所得结果的平均值±标准差。的左侧面板中的放大倍数(C类)，x100。DC-SIGN，树突细胞特异性ICAM3-颗粒非整合素。

我们检测了西尼罗河病毒野生株IS-98-ST1和黄热病17D疫苗株是否使用DC-SIGN感染单核细胞。WN IS-98-ST1 E-糖蛋白中的Asn 153(Mashimo公司等., 2002)携带碳水化合物（P.D.，未公开数据），YF 17D E蛋白具有N个-未使用的糖基化位点(Desprès公司等., 1991). THP-1和THP/DCsIGN细胞均未在每细胞50 vero-FFU的m.o.i感染YF病毒(图3C). 从这些结果可以合理地预测，连接到黄病毒E糖蛋白的碳水化合物部分对高效和生产性感染至关重要，这需要宿主细胞表达DCsIGN。有趣的是，WN病毒在THP-1细胞中的复制并不依赖于DC-SIGN(图3C). 这表明，必须存在允许黄病毒（如WN病毒）感染单核细胞的替代受体分子。

硫酸肝素（HS）糖胺聚糖被发现在DVs的细胞结合中起作用，并被认为是DV感染易感细胞的假定受体(陈等., 1997;挂等., 1999). 与最近的报告一致德国等. (2002)我们发现特异性清除HS的肝素裂解酶I部分抑制了VERO细胞中YF 17D病毒的感染（数据未显示）。用肝素裂解酶I处理THP/DCsIGN细胞或用肝素6000（HS类似物）预孵育DV-1对病毒感染没有影响（数据未显示），表明HS不影响DV和DC-SIGN之间的相互作用。黄病毒的摄取涉及内吞途径，其中需要酸化和内腔小泡(Heinz&Allison，2000年). pH-干扰药物巴非霉素A治疗1(图4A)和氯喹(图4B)导致THP/DCsIGN细胞中DV-1感染性的剂量依赖性降低。这表明DC-SIGN介导的DV进入是一个pH依赖性过程，可能需要进入病毒的内吞作用。

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DC-SIGN介导的登革热病毒进入需要酸化。THP/DC-SIGN细胞感染登革热病毒（DV）-1 FGA/NA d1d（感染多重性为1），且巴非霉素A的剂量增加1(一个)或氯喹(B类)，如方法部分所述。如图例所述，在感染后40小时，使用免疫荧光分析法对处理过的细胞进行病毒抗原检测图1.每个数据点代表两个试验箱结果的平均值±标准差。DCsIGN，树突细胞特异性ICAM3-颗粒非整合素。

我们的数据表明，DC-SIGN对于DV与MDDC（人类假定的原代宿主细胞）的结合至关重要。然而，他们并没有显示DC-SIGN是否在DV的粘附和渗透中发挥作用，或者是否构成假定的病毒受体复合物的一部分。在缺乏DC-SIGN的细胞（如上皮细胞）中，已报道DV原形株新几内亚C的病毒进入对HS蛋白多糖相互作用的依赖性(陈等., 1997;德国等2002年). 虽然这一观察结果的生理相关性需要阐明，但它强调了除DCsIGN外的其他分子的存在，这些分子对DV具有病毒附着特性(比勒菲尔德-奥曼等., 2001). pH-干扰药物的阻断作用表明，内吞途径有助于DV的渗透。内吞途径的两个分选信号位于DCsIGN的细胞质尾部，它们可以解释DV的进入过程(苏瓦耶等., 2000). 然而，我们不能正式排除这种可能性，即一种与DCsIGN共享促进DV摄取能力的未知蛋白质是巴非霉素A阻断作用的靶点1.

结论

我们的研究结果表明，DC-SIGN是DV的一种附着因子，它在被感染的蚊子初次叮咬后进入血液。尽管这些观察结果的相关性仍有待确定体内我们认为，DV感染的免疫发病机制可能取决于人类DC亚群中DC-SIGN的表达以及病毒包膜糖蛋白与DC-SIGN相互作用的能力。

方法

细胞。

使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和白细胞介素-4从人血单核细胞生成MDDC，如Halary餐厅等. (2002)人单核细胞系THP-1在含有10%FCS，2 mM的RPMI 1640中生长我-谷氨酰胺和抗生素。THP/DCsIGN细胞由D.R.Littman提供(Kwon（千瓦）等., 2002).

抗体和可溶性DC-SIGN。

抗-DC-SIGN单克隆抗体1B10和8A5已在前面描述过(Halary餐厅等., 2002). 抗-DV E单克隆抗体9D12是M.K.Gentry和R.Putnak赠送的。抗淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒单克隆抗体BD12.5（IgGγ2a）作为阴性对照。sDCsIGN已在前面进行了描述(Halary餐厅等., 2002).

病毒。

DV-1菌株FGA/NA d1d（GenBank登录号AF226686型)，DV-2菌株果酱(M20558型)、DV-3毒株H-87（NC001475）、DV-4毒株H-241（NC002640）和WN病毒株IS-98-ST1(AF481864型)来自伪黄芩伊蚊如前所述，通过焦点免疫检测（FIA）对AP61细胞进行AP61细胞单层和病毒滴定(Desprès公司等., 1993). 如前所述，DV-1、DV-2和WN病毒在蔗糖梯度上高度纯化(Desprès公司等., 1993). 感染性滴度在AP61细胞中表示为FFU。YF病毒疫苗株17D-204（STAMARIL；Aventis Pasteur疫苗；GenBank登录号X15062型)在非洲绿猴肾VERO细胞单层中繁殖两次，并使用蔗糖梯度进行纯化。在VERO细胞中，感染性滴度以FFU表示。

病毒感染。

细胞粘附在涂有聚乙烯的玻璃实验室（Nalge Nunc International）-我-赖氨酸（Sigma；5×104细胞厘米−2). 贴壁细胞用RPMI 1640清洗一次，用添加0.2%BSA（pH 7.5）的RPMI 1640中的黄病毒感染，在37°C下培养2小时，用RPMI、2%FCS在37°C下培养40小时。

免疫荧光分析。

细胞用3.2%多聚甲醛（PFA）固定在PBS中20分钟，用50 mM NH处理4Cl在PBS中放置10分钟，并用0.1%Triton X-100渗透5分钟。用抗DV特异性超免疫小鼠腹水液（HMAF）、抗YF病毒特异性HMAF或抗WN病毒特异性HMAF对细胞内病毒抗原进行染色，使用的二级抗体是FITC-结合的山羊抗小鼠IgG（Sigma）。使用AXIOPLAN 2荧光显微镜（蔡司）检查细胞。使用RS Image 1.07、Adobe Photoshop和Powerpoint软件处理图像。

登革热病毒脱糖。

高纯度FGA/NA d1d病毒（1×108AP61 FFU）与1单位PNGase F（罗氏应用科学）在37°C下于20 mM磷酸钠（pH 7.6）中培养7小时。使用PNGase-F处理的病毒和模拟处理的病毒感染THP/DC-SIGN细胞48小时。然后用3.2%PFA固定感染的细胞，清洗，并依次用抗DV-1 HMAF和藻红蛋白结合的抗小鼠IgG抗体（Sigma）孵育。使用FACScan机器（Becton-Dickinson）分析细胞，并使用CellQuest 3.3软件处理数据。

pH-干扰药物治疗。

巴菲尔霉素A1和氯喹是从Sigma中获得的。如上所述，用DV感染细胞。在巴非霉素A存在的情况下进行感染1或氯喹，然后清洗以去除未结合病毒，用相同的药物进一步培养细胞3h。然后清洗细胞，并在37°C下培养至感染后40小时。

致谢

作者感谢M.Flamand提供抗DV NS1单克隆抗体。我们感谢P.-E.Lozach、M.-T.Drouet、I.Staropoli和C.Houlès提供的援助。这项工作得到了巴斯德研究所（Direction de la Valorisation et des Partenarias Industriels）和法国国家艾滋病研究机构（ANRS）的资助。E.N.-S.由SFERE-CONACYT的奖学金资助。

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文章来自EMBO报道由以下人员提供自然出版集团