美国人类遗传学杂志。2004年12月;75(6): 979–987.
中的突变空气处理接口1编码Jouberin的基因导致伴有皮层多小回的Joubert综合征
,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,2 ,2 ,三 ,4 ,2和1
特蕾西·迪克森·萨拉查
1加州大学圣地亚哥分校神经科学系神经遗传学实验室,拉荷亚;2阿拉伯联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科,艾因;三科威特Safat Al-Shewaikh Al-Shabah医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学部
詹妮弗·西尔哈维
1加州大学圣地亚哥分校神经科学系神经遗传学实验室,拉荷亚;2阿联酋联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科;三科威特Safat Al-Shewaikh Al-Shabah医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学部
莎拉·马什
1加州大学圣迭戈分校神经科学系神经遗传学实验室;2阿联酋联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科;三科威特Safat Al-Shewaikh Al-Shabah医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学部
凯莉·M·路易
1加州大学圣地亚哥分校神经科学系神经遗传学实验室,拉荷亚;2阿联酋联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科;三科威特Safat Al-Shewaikh Al-Shabah医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学部
莱斯利·C·斯科特
1加州大学圣地亚哥分校神经科学系神经遗传学实验室,拉荷亚;2阿联酋联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科;三科威特Safat Al-Shewaikh Al-Shabah医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学部
Aithal Gururaj公司
1加州大学圣迭戈分校神经科学系神经遗传学实验室;2阿联酋联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科;三科威特Safat Al-Shewaikh Al-Shabah医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学部
利哈德·阿尔·加扎利
1加州大学圣地亚哥分校神经科学系神经遗传学实验室,拉荷亚;2阿联酋联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科;三科威特Safat Al-Shewaikh Al-Shabah医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学处
阿斯玛·A·阿尔-塔瓦里
1加州大学圣地亚哥分校神经科学系神经遗传学实验室,拉荷亚;2阿联酋联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科;三科威特Safat Al-Shewaikh Al-Shabah医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学部
Hulya Kayserili公司
1加州大学圣地亚哥分校神经科学系神经遗传学实验室,拉荷亚;2阿联酋联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科;三科威特萨法特谢赫萨巴赫医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学部
拉兹洛·斯特里哈
1加州大学圣地亚哥分校神经科学系神经遗传学实验室,拉荷亚;2阿联酋联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科;三科威特Safat Al-Shewaikh Al-Shabah医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学部
约瑟夫·格里森
1加州大学圣地亚哥分校神经科学系神经遗传学实验室,拉荷亚;2阿联酋联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科;三科威特Safat Al-Shewaikh Al-Shabah医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学部
1加州大学圣地亚哥分校神经科学系神经遗传学实验室,拉荷亚;2阿联酋联合酋长国大学医学与健康科学学院儿科;三科威特Safat Al-Shewaikh Al-Shabah医院儿童科神经科;和4伊斯坦布尔大学产前诊断研究中心儿童健康研究所医学遗传学处
通信和转载地址:Joseph G.Gleeson博士,加利福尼亚大学圣地亚哥分校,Leichtag 332,9500 Gilman Drive,La Jolla,CA 92093-0691。电子邮件:ude.dscu@noselgoj 收稿日期:2004年8月27日;2004年9月14日接受。
摘要
Joubert综合征(JS)是一种常染色体隐性遗传疾病,以小脑蚓部发育不全、共济失调、张力减退、动眼神经失用症、新生儿呼吸异常和精神发育迟滞为特征。尽管30多年前就有人描述过这种情况,但对其分子基础仍知之甚少。在这里,我们确定了两个移码突变和一个错义突变AHI1型该基因在三个JS近亲家族中,一些家族有皮层多小脑回。AHI1、,编码Jouberin蛋白的是一种选择性剪接信号分子,包含七个Trp-Asp(WD)重复序列、一个SH3结构域和许多SH3结合位点。该基因在胚胎后脑和前脑中强烈表达,我们的数据表明空气处理接口1是人类小脑和皮层发育所必需的。最近描述的突变NPHP1,编码含有SH3结构域的蛋白质,在JS合并肾病患者的子集中,表明存在共享途径。
介绍
哺乳动物小脑由两个半球和中线结构组成,称为“蚓部”,负责协调中线运动。影响这种结构发展的最常见的疾病是Joubert综合征(JS[MIM213300]),但对这种情况的分子决定因素了解甚少。JS的一个关键放射学特征是轴位脑成像上的“臼齿畸形”(MTM),这是小脑蚓部畸形、小脑脚梗粗大拉长以及脚间窝深的结果(Maria等人。1997). 显示小脑蚓部发育不全和MTM的条件存在显著的临床异质性。一些患者表现出典型的JS形式,包括MTM、共济失调、低张力、动眼神经失用症、新生儿呼吸异常和精神发育迟滞,但不涉及非CNS。其他患者还表现为眼部缺损、多指畸形、肝纤维化、囊性肾发育不良、视网膜失明和/或肾结石(NPHP[MIM]256100]). JS和MTM所见的不同综合征已被确定,并因其CNS外表型而不同(Saraiva和Baraitser1992; Chance等人。1999; Satran等人。1999; 瓦伦特等人。2003). 总之,这些不同的综合征中似乎至少有八种,统称为“Joubert综合征和相关疾病”(JSRD)或“小脑-眼-肾综合征”(CORS[MIM608091]). 有趣的是,其中一种综合征以JS为标志,并伴有皮质多小脑回(Gleeson等人。2004)这是一种大脑异常,其特征是皮质过度折叠,浅沟壁在最深处融合,以及简化的四层或无层皮质结构(Barkovich等人。1999; Ribacoba Montero等人。2002).
遗传异质性反映了JS中的临床异质性。已经绘制了三个致病基因座,包括接线盒TS1/CORS1系统第9q34.3节(Saar等人。1999),JBTS2型/CORS2(CORS2)位于11个着丝粒(Keeler等人。2003; 瓦伦特等人。2003),以及JBTS3型/紧身胸衣3第6q23页(Lagier-Tourenne等人。2004). 家族的表型映射到接线盒TS1和JBTS3型与之类似,表现出极少的额外CNS参与。六名患者中的一名映射到接线盒TS1该位点表现为视网膜营养不良,无一例表现为NPHP或肾囊肿,尽管这些并未在所有患者中进行专门测试。同样,七个人中只有两个人JBTS3型-标测的患者表现出额外的中枢神经系统受累,特别是视网膜发育不良。另一方面,族映射到JBTS2型显示出肾脏受累和其他眼部受累的有力证据。11例患者中,6例显示肾囊肿或NPHP,2例显示视网膜发育不良,4例显示视神经缺损。总之,数据表明接线盒TS1和JBTS3型表型通常不涉及视网膜或肾脏异常,而这些常见于JBTS2型表型。
突显这些遗传和表型差异的是最近发现的NPHP1型-一些NPHP或Senior Löken综合征(伴有视网膜营养不良的NPHP)患者中的一个基因突变-在两个患有Senior L.ökensyndrome和轻度JS的兄弟姐妹中(Parisi等人。2004). 这个NPHP1型该基因编码肾胱氨酸蛋白,该蛋白包含SH3结构域,与细胞内信号传递和可能的睫状体功能有关(Hildebrandt等人。1997; Otto等人。2003).
这里,我们证明了AHI1,它编码Jouberin蛋白JBTS3型位点,导致JS伴多小脑回。最近的一篇文章发表了类似的发现(Ferland等人。2004),其中突变空气处理接口1均为单纯JS,无视网膜病变或幕上受累。目前的工作为以下人员的参与提供了独立的验证空气处理接口1在Joubert综合征中空气处理接口1表现型包括在皮质发育和小脑发育中的作用。
方法
基因分型
对18个以前被排除在与基因连锁之外的近亲家庭进行了纯合子作图接线盒TS1和JBTS2型基因座。受试者被定位在跨越JBTS3型位点,之前由标记物定义D6S1620型和D6S1699年(Lagier-Tourenne等人。2004). 本研究按照加利福尼亚大学人类受试者委员会批准的方案进行。
在获得所有家庭成员的知情同意后,按照标准程序抽取血样并提取DNA。微卫星标记通过标准PCR扩增,引物与人类基因组浏览器将热变性PCR产物加载到含有尿素的6%聚丙烯酰胺凝胶上,并在40°C下通过电泳进行2.5小时。使用标准的镀银协议(Promega)可视化带。
逆转录聚合酶链反应
在五个不同的时间点,使用标准的Trizol程序从小鼠的整个大脑、小脑和皮层中分离出总RNA。使用上标II(Invitrogen)和RNase H生成第一链cDNA−逆转录酶和寡核苷酸dT。用Jouberin外显子6–9的引物和G3PDH、,通过50μL反应,最终引物浓度为300 nM。使用ImageQuant v.1.1(分子动力学)对谱带强度进行量化,并将Jouberin的每条谱带强度相对于其G3PDH公司控件。
动物受试者
所有工作都是按照加利福尼亚大学圣地亚哥动物学科计划进行的。
结果
中的突变空气处理接口1在JS中看到
两个家族(10和115)在整个JBTS3型区间,一个家族(144)通过显示单个标记的纯合子来细化候选区间(D6S292型)这表明存在双重重组(). 内有四个基因JBTS3型被选作候选人分析:AHI1、MAP7、OLIG3、,和诺基亚1244。其中,只有空气处理接口1和地图7与…相邻D6S292.空气处理接口1对基因组DNA中所有编码外显子的突变分析显示,外显子8(fsX270)和外显子10(fsX408)有两处移码突变,外显子10(V443D)有一处错义突变。基于这些结果,我们将预测的蛋白质命名为“Jouberin”
中的突变AHI1、,其编码Jouberin,导致小脑朱砂发育不全、MTM和皮质多微脑回。A、,三个近亲家族的基因型显示出与JBTS3型轨迹。受影响的家庭成员MTI(米太阳光-t吨大脑上的牙齿我maging)010和MTI 115显示整个区域标记的纯合子(双红条)而MTI 144家族中受影响的个体仅表现出单一标记的纯合子(D6S292型)这表明存在双重重组。带有问号(?)的三角形表示未知的性别和情感状态。B、,每个JBTS3型-与上述家谱相对应的连锁家族。顶行,显示MTI的轴向图像(变黑的箭),额多微脑回(无遮蔽箭头)和薄胼胝体(带C的箭头).最下面一行,显示水平小脑上脚的中线矢状位图像(箭头). 星号(*)代表大池。其他扫描显示144-2号患者存在多小脑回(仅限在线)。C、,与上述家族对应的序列色谱图。MTI 010家族在第8外显子787位显示出单碱基插入,MTI 115家族在第10外显子显示出T1328A点突变,MTI 144家族在1188–89位显示出2碱基缺失,每一个都会导致Jouberin蛋白的有害突变。
Jouberin,编码人空气处理接口1基因是一种可预测的信号分子
人Jouberin蛋白有三种已知的亚型,包含七个WD40结构域和一个SH3结构域(). 两者都是人类空气处理接口1和鼠标阿希1其他地方也有描述(Jiang等人。2002)、和人类空气处理接口1进一步表征为具有N端线圈结构域(Ferland et al。2004). 通过使用ScanProsite公司分析;其中包括多个SH3-结合位点。
外显结构空气处理接口1和Jouberin蛋白,包括患者突变。A、,该基因编码在约215 kb的基因组DNA中,包含31个外显子,其中2个外显基因选择性剪接,产生较短的亚型。患者突变由箭头指示,发生在外显子8和外显子10。B、,预测的全长人类Jouberin蛋白给出了1196-aa的信息,其中包含7个WD40重复序列和一个SH3结构域。
数据库分析和文献综述表明空气处理接口1该基因包含31个外显子;两种基因交替剪接(外显子24a和外显子27a),产生不同的亚型。WD重复后,Jouberin蛋白的5′UTR和3′端均发生选择性剪接。5′UTR选择性拼接的后果并不明显;然而,3′剪接产生了两种蛋白质亚型,它们既没有SH3结构域,也没有蛋白质的远C末端。Exon 24a用于大小约为3.5 kb的消息。外显子27a用于产生与全长~4.7kb消息镜像的消息的截断亚型。早期出版物(Jiang et al。2002)报告了另外两个选择性剪接外显子,它们都编码交替ORF。然而,通过查询拼接EST或mRNA,在公共数据库中找不到这些剪接变体的证据。该基因的功能目前尚不清楚,但SH3结构域的存在表明其具有信号分子的作用。
在家系10的受累儿童中,外显子8的移码突变是由ORF中额外的胞嘧啶(787insC)引起的,并截断氨基酸270处的Jouberin蛋白,从而消除WD重复序列和SH3结构域(图。和). 父母和未受影响的兄弟姐妹携带这种突变。在144家系的受累儿童中,外显子10的移码突变是由ORF中的2个碱基缺失(188-89delTG)引起的,截断了氨基酸408处的蛋白质,也消除了WD重复序列和SH3结构域。这个家族中的父母和未受影响的兄弟姐妹都携带这种突变。在115家族的两个受累个体中,第10外显子的错义突变将缬氨酸转变为天冬氨酸(V443D),这种突变在未受影响的家族成员中未见。缬氨酸是一种进化上保守的氨基酸,见于所有含有Jouberin同源序列的物种(). 突变也与该家族的表型分离。在50名中东对照组中未观察到这些突变。
115家族突变(V443D)周围氨基酸的保护。突变缬氨酸(V)突出显示,方框区域显示了不同物种之间的序列保守性。
Jouberin突变患者显示JS+多小脑回
详细检查了Jouberin突变患者的临床特征(). 他们展示了JS的临床特征,所有人都有MTM(). 这些患者均无肾脏受累的迹象,但来自同一家族的两名患者有视网膜发育不良的迹象。这些数据与之前的研究结果一致,即该基因座与显著的视网膜或肾脏受累无关,并且表明该基因在小脑发育中起作用。
表1
| 发现受影响的个人一
|
特性 | 10-1 | 115-1 | 115-3 | 144-2 |
国籍 | 巴勒斯坦人 | 科威特 | 科威特 | 土耳其 |
带突变的外显子 | 8 | 10 | 10 | 10 |
核苷酸变化 | 787英寸C | T1328A型 | T1328A型 | 1188–89德尔塔 |
编码顺序的改变 | fsX270型b | V443D系列 | V443D系列 | fsX408型b |
MTM公司 | + | + | + | + |
小脑蚓部发育不全/发育不全 | + | + | + | + |
呼吸异常 | + | 不适用 | 不适用 | + |
共济失调/张力减退 | + | + | + | + |
精神发育迟滞 | + | + | + | + |
眼球运动失用症 | + | + | + | + |
视网膜受累 | 不适用 | 杆锥功能障碍 | 杆-环功能障碍 | 不适用 |
幕上异常 | 侧脑室扩大 | 薄胶体体,额叶多小脑回 | 薄胶体体,额叶多小脑回 | 胶体薄,可能为额叶多小脑回 |
科罗博马 | − | − | − | − |
肾脏受累 | − | − | − | 不适用 |
其他 | − | − | − | 房间隔心脏缺损 |
这些患者似乎具有幕上表型,一个家族中的两名患者有明显的多小脑回症证据,这是一种大脑皮层发育障碍,其中存在超生小脑回。这些家族中也有体液异常的证据。115家系的两个受累成员均表现出薄的胶体体和额叶多小脑回,144家系的单个受累成员表现出薄胶体体和可能的额叶多微脑回,10家系的单一受累成员则表现出扩大的侧脑室。这些数据表明,该基因在皮层发育中起着进一步的作用。
Jouberin在小鼠脑发育过程中的表达
为了表征Jouberin的功能,在一系列胚胎时间点用小鼠外显子6-10探测含有总mRNA的northern印迹啊哈,未知的可选拼接区域。在胚胎第7天(E7)首次明显表达,在E11、E15和E17也有表达,E15出现最强烈的条带(). 每个时间点都显示一条约4.7 kb的单条带,代表小鼠的全长变种阿希。还进行了Northern-blot分析,以确定P0小鼠表达的区域分布。后脑和前脑的表达最强,分别在~4.7 kb和3.5 kb处显示两条带,对应于全长亚型和缺乏SH3结构域的亚型(Jiang等人。2002). 这些数据表明,Jouberin在皮质和小脑发育期间都有强烈表达,这与这些患者的表型一致。
北区分析阿希1(Jouberin)在小鼠中的表达模式。A、,用一段阿希1对应于外显子6-10。在E7时表达最明显,在E11、E15和E17时仍很强。在~4.7 kb处有一个单一频带(箭头)与鼠标相对应阿希1基因来自人类基因组浏览器.B、,用相同方法探测P0龄小鼠器官的总mRNA阿希1碎片。后脑和前脑的表达最强,分别在4.7 kb和3.5 kb处可见两条带(箭头),对应于两个主要的拼接变体(). 总mRNA负载控制如下所示。
根据这些家族中的皮层和小脑表型,通过RT-PCR分析在发育谱中分别表征这两个区域的表达。从小鼠E14到成年的几个阶段中分离出整个大脑、小脑和皮层,并使用扩增外显子6-9的引物检测其表达,以仅识别剪接信息中的信号。在分析的所有时间点检测到整个大脑中Jouberin的表达(). 小脑在E18和P5表达最高,而大脑皮层在E16和E18表达最高。这种表达对应于这两个大脑区域的最大发育期,在小鼠(Goffinet和Rakic)中,皮层发育先于小脑发育几天2000). 表达持续到成年,但水平较低。这些数据表明,Jouberin可能在胚胎发育后期发挥其主要作用。
的RT-PCR阿希1(Jouberin)在不同时间点在小鼠整个大脑、小脑和皮层中的表达。带宽密集度量化(根据G3PDH公司对照组)显示,随着发育的进行,Jouberin的表达先增加后减少。最大表达出现在E18和P0的小脑中,最大表达出现在E16和E18的皮层中。成人中的表达减少但持续存在也很明显。G3PDH公司控件如下所示。C=阴性对照。
讨论
我们提供证据表明空气处理接口1基因导致多小脑回JS空气处理接口1在具有JS典型特征的患者中发现,包括MTM和小脑蚓部发育不全,这是目前JS的诊断标准。大多数患者没有显示视网膜受累的迹象,也没有显示肾脏受累,这表明与JBTS2型/CORS2(CORS2)表型。此外,四名患者中有两名(可能三名)出现多小脑回,而其余患者则出现大脑侧脑室扩大和胼胝体发育不全。这表明JS患者和空气处理接口1突变。
我们最近发现了一种JS亚型伴多小脑回,发现于100例后颅窝畸形患者中的2例。这些患者没有表现出超出JS、痉挛、小头畸形或癫痫预期范围的精神发育迟滞,这是多小脑回患者的典型表现(Gleeson等人。2004). 此外,这里介绍的患者都没有报告这些发现,这些患者与其他地方发表的患者没有重叠。然而,还有其他证据表明,在与JBTS3型因为Lagier-Tourenne等人研究了一名患者(2004)表现为痉挛、小头畸形和癫痫。这些数据共同表明空气处理接口1可产生典型的JS、JS合并视网膜受累或JS合并多小脑回,但肾脏受累在这些患者中并不常见。
这个空气处理接口1该基因(“Abelson helper integration-1”)因其在Abelson小鼠白血病病毒诱导的淋巴瘤中的辅助前病毒在该位点的频繁整合而得名(Jiang等人。2002). 高频率的空气处理接口1在某些病毒诱导的小鼠白血病中发现突变。在大多数原始造血细胞中高表达,在不同血统中具有特定的下调模式(Jiang等人。2004)这表明下调是原始正常造血细胞分化中一个重要的保守步骤。虽然建议角色的表达式数据空气处理接口1在造血方面令人信服,这里介绍的患者在常规实验室评估中没有显示出造血异常的证据。该基因在造血过程中是起关键作用还是多余作用尚待确定。
我们发现阿希1表达始于E7左右,一直持续到成年。Northern-blot分析表明存在两条带,一条4.7-kb和一条3.5-kb异构体,对应于包括大脑在内的其他器官的已知转录物(Jiang等人。2002)尽管Ferland等人仅鉴定出较长的亚型(2004)通过northern-blot分析。
在所有被检测的哺乳动物物种中都鉴定出Jouberin同源物,在WD40和SH3结构域中具有较高的保守性,但在N-和C-末端中保守性较低。在115家族中发现突变的V443D周围的氨基酸延伸高度保守。Ferland等人也发现了相同的V443D突变(2004)他还在三个无大脑皮层表型的常染色体隐性遗传JS家族中发现了另外两个提前终止密码子(Ferland等人。2004). 115家族居住在科威特,而Ferland等人研究的V443D突变家族(2004)居住在沙特阿拉伯,由于这些国家相对较近,这表明可能存在创始人效应。分析依据ScanProsite公司表明该残基可能是蛋白激酶C(PKC)在N末端方向为4aa的丝氨酸上磷酸化位点的一部分(Jiang等人。2002). 通常,PKC位点丝氨酸之后存在疏水性氨基酸,如缬氨酸,该残基突变为天冬氨酸可能会阻止这一预测的磷酸蛋白事件。尽管这一发现是推测性的,但它增加了Jouberin可能是PKC相关激酶控制下的磷酸蛋白的可能性。
Jouberin最保守的区域是SH3结构域和WD40重复序列。这些结构域存在于许多信号分子中,它们作为蛋白质相互作用的适配器结构域发挥作用。SH3结构域通常与PXXP基序(称为“SH3结合结构域”)结合以调节这些相互作用。最近,我们发现NPHP1型在JS合并NPHP患者的子集中发现(Parisi等人。2004)有趣的是NPHP1型Jouberin蛋白含有高度保守的SH3结构域。此外,Jouberin包含多个PXXP域,这表明它可以使用或直接绑定到NPHP1型蛋白质。
NPHP基因家族现在由四个具有不同功能的基因组成,但越来越清楚的是,NPHP蛋白在纤毛功能中起着关键作用。编码的蛋白质NPHP1型和NPHP2核电站与肾上皮细胞中的初级纤毛共定位(Otto等人。2003). 此外,斑马鱼和小鼠的功能丧失实验表明,这些蛋白质在建立活动纤毛的左右轴测定中起作用(Mochizuki等人。1998)以及非活动纤毛囊性肾病的发病机制(Otto等人。2003). NPHP数据表明纤毛在发育、维持或运输中可能起作用,尽管其直接机制尚未确定。Jouberin的功能尚待确定,但测试它与NPHP基因的相互作用及其与纤毛功能的关系将是一件有趣的事情。
致谢
作者感谢这些家庭的参与,并感谢安妮·约翰女士的技术援助。我们感谢Joubert综合征基金会对这项研究的支持。这项工作得到了Dimes三月和国家神经疾病和中风研究所的资助。
附录A:
图A1
144-2号患者的附加脑图像,显示多小脑回(箭头). MTM在这些平面中不可见。
表A1
用于分析的编码外显子的引物序列空气处理接口1(朱伯林)
外显子和引物名称 | 引物序列 |
外显子4: | |
4楼 | TGGCATGATCTCTGTGTGAAGA公司 |
第4轮 | TTGTCCATCTGAGTCCAAAC公司 |
外显子5: | |
5楼 | AGTGTAGGTGTGTTATGATAGTCA公司 |
第5轮 | TGCAGCATATCTGTATTTAT公司 |
外显子6: | |
第6页 | TGTCTTCCTTTAGCCTGACA公司 |
第6轮 | TGGACAAAAACCATTGCTGA公司 |
外显子7: | |
7AF(空军) | CTGAAACTTTGTTATCATGTCTTCT公司 |
7AR公司 | tccctcatttcccctcactttt |
7立方英尺 | CAGAAACACATACAAAGCCACAGC公司 |
7BR系列 | AAGAATTTCTTTGTTAAACCACA公司 |
外显子8: | |
第8页 | TTGCTCCTATTTACTGTTCACTCTG |
8R型 | 加拿大 |
外显子9: | |
第9页 | TCTTTCCCCCTGAAGTTCCT公司 |
第9轮 | TCCCACTGACTTCAACTACA公司 |
外显子10: | |
10华氏度 | TTTCTCACCTCAAAAATTATAAAA公司 |
10卢比 | TCGTTTAATTTGAATTGGTCAT公司 |
外显子11: | |
11楼 | ggtagcttagttttctgtgaatt |
11卢比 | GATTGGGAGAAAGCAGCCAAC公司 |
外显子12: | |
12楼 | CAGCATGCCATATTAATTAATCTTA公司 |
第12轮 | TGAAAAACATGCTTATGTCACCA公司 |
外显子13: | |
13楼 | TTTTT ATGGCTTTTGGTTACAGG公司 |
第13页 | TGGAAAGGCAAAATTGTGGTTAA |
外显子14: | |
14楼 | TAGCCTTCGCGTTTTAATGTTT公司 |
14R(右) | CAGGGGATTACAAGTTAAGATTCCA公司 |
外显子15: | |
15华氏度 | TTGGATTAAGGATCTCTCTGGA公司 |
15转 | CTTGACAGCAACAGCATGCAC公司 |
外显子16: | |
16楼 | TTCAGAAGCATATATGTAACTTCTTATCC |
16卢比 | 全球气候变化大会 |
外显子17: | |
17楼 | TGGGGTATAGTTCCCCCGATT公司 |
17卢比 | TCATGTGTGATTTTCCAACTC(美国) |
外显子18: | |
18楼 | GCATCCTATACAGTGGAATTGGAAAATG公司 |
18卢比 | TGTGAGTACTTATCCCTGTCAACACTGAA |
外显子19: | |
19楼 | GAGAAAAGATTTATACCACAGTCA公司 |
19卢比 | ACCCCTTACCCCAAATA公司 |
外显子20: | |
20华氏度 | AAATGGCAGAATAATCTTGAGA公司 |
20卢比 | TTCCAGACAGATTCGTTTAG公司 |
外显子21: | |
21楼 | AGGGCTTATTATGCTTTGCT公司 |
21卢比 | GGATAGAAATAGTTTTAAAGTTCAACTGC公司 |
外显子22: | |
22楼 | TCCAAATGTATTAGGTTATT公司 |
22小时 | TGGTGCATTCCAGTTCTTTGGA公司 |
外显子23: | |
23楼 | TTGACCTATCATGTGTCCTGGTTTG公司 |
23卢比 | TCAACACAAGCATCTGAAC公司 |
交替剪接外显子24a: | |
24华氏度 | 全球气候变化大会 |
24年 | CTTCCACTCTTTGGCAAAAAC公司 |
外显子24: | |
24楼 | TGTTTTTCCAATAATGGCATGA公司 |
24卢比 | CAATGGCACTGTAACTACACCA公司 |
外显子25: | |
25华氏度 | GGAAGTGAATGTGGGGTTTC公司 |
25小时 | AAAATCTTGGACTATCAGTTACCAT公司 |
外显子26: | |
26楼 | TGCCCCTACCATCGTTTTTT公司 |
26卢比 | TGAACAATGAGGATAAGCAT公司 |
交替剪接外显子27a: | |
27华氏度 | CTGATTGAACACACCCTTG公司 |
27年 | GAAGGGGTCCACATTACA公司 |
外显子27: | |
27楼 | CTCCCCATTCAGGAAGTTGGTG公司 |
27卢比 | CCCCAACCATTTATCACTGCAA公司 |
外显子28: | |
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