Joubert综合征（JS[MIM213300])是一种常染色体隐性遗传疾病，临床特征为先天性张力减退发展为共济失调、发育迟缓，以及异常呼吸模式（交替呼吸急促和/或呼吸暂停）、异常眼球运动或两者兼有（Joubert等人。1969; 博尔沙乌瑟岛1977; Saraiva和Baraitser1992; Maria等人。1999一; 巴黎和玻璃2003). 异常眼球运动通常包括眼球运动失用症（OMA），或难以进行平稳的眼球追踪和水平扫视，并伴有抽搐的头部推进和眼球震颤（Vassella等人。1972; 图萨和霍夫1999). JS的特征是“臼齿征”（MTS），这是一种独特的放射学发现，反映了中脑和后脑的复杂畸形，包括桥脑交界处脚腕间距增加；小脑蚓部发育不全；以及在轴向磁共振成像（MRI）上类似臼齿的加厚、笔直和细长的小脑上脚（Maria等人。1997,1999b条). 尽管已知存在遗传异质性，但尚未确定JS的致病基因（Bennett等人。2003)，两个位点已被映射到9q34.3（Saar等人。1999)以及11号染色体的着丝粒周围区域（Keeler等人。2003; 瓦伦特等人。2003).
与MTS相关的JS等疾病存在临床异质性，有时统称为“小脑-眼-肾综合征（CORS）”或“Joubert综合征相关疾病”(). 一些儿童出现眼部缺损、多指畸形和肝纤维化（Saraiva和Baraitser1992; Chance等人。1999). 患有JS的儿童的一个子组患有视网膜营养不良，有时被描述为Leber黑蒙或先天性视网膜盲，并且在该亚组（JS B型）中观察到与肾脏疾病的相关性（King等人。1984; Saraiva和Baraitser1992). 一种严重的JS，伴有先天性囊性发育不良肾脏和视网膜失明，被称为“Dekaban-Arima综合征”（Dekaban1969; Satran等人。1999; Gleeson等人。2004). 青少年发病性肾结核256100])已在一些JS患者中进行了描述（Hildebrandt等人。1998; Apostolou等人。2001)也是这种疾病的另一种肾脏表现。NPHP，或肾小管间质髓质囊性肾病，在出生后的前20年内表现出浓度缺陷并导致肾功能衰竭（即终末期肾病[ESRD]）（Hildebrandt等人。1997b条). 在NPHP患者中，约15%的患者还患有视网膜营养不良，这是一种被称为“老年Löken综合征”（SLS[MIM266900])（Löken等人。1961; Senior等人。1961; Caridi等人。1998)一些SLS患者也表现出伴有精神发育迟滞的MTS（Satran等人。1999; Gleeson等人。2004). 有四个基因被确定为NPHP或SLS患者的致病基因（Hildebrandt等人。1997一; Otto等人。2002,2003; Olbrich等人。2003)，大多数具有常染色体隐性遗传的家族形式（Otto等人。2002)，约80%的患者表现出约290kb纯合子缺失，包括NPHP1型2q13基因（Konrad等人。1996; Hildebrandt等人。1997b条,2001; Saunier等人。2000).
表1
| 存在障碍一
|
| 临床特征 | JS公司b中，c | Dekaban-Arima综合征d日 | 教练日期：，电子 | 青少年NPHP（f） | SLS公司克 | Cogan综合征小时 |
| MTS公司 | + | (+) | (+) | (+)我 | (+) | (+) |
| 低血压 | + | + | + | (+) | (+) | (+) |
| 精神发育迟滞 | + | + | + | (+) | (+) | (+) |
| 瘤 | + | (+) | (+) | (+) | (+) | + |
| 呼吸异常j个 | (+) | − | (+) | ? | (+) | − |
| 净正压马力 | (+) | − | (+) | + | + | (+) |
| 囊性发育不良肾 | (+) | + | − | − | − | − |
| 视网膜营养不良k个 | (+) | + | ? | − | + | − |
| 科罗拉多州 | (+) | − | + | − | − | − |
| 肝纤维化 | − | (+) | + | (+) | (+) | − |
鉴于JS患者子集中NPHP的发现，我们试图确定NPHP1型大多数家族性NPHP病例的致病基因可能也与JS有关。三组（W.B.D.、J.G.G.和M.A.P.）评估了临床标准（Saraiva和Baraitser）定义的JS患者的总队列1992; Maria等人。1999一; 巴黎和玻璃2003)对于肾脏受累、视网膜改变或两者兼有的患者。符合这些标准的是25名先证者，其特征总结于根据作者各自机构审查委员会批准的方案，获得每位患者或法定监护人对基因研究的知情同意。在研究的25名JS先证者中，32%的患者同时患有视网膜和肾脏病变，而24%的患者仅患有肾脏病变，44%的患者仅有视网膜发育不良。五名先证者记录了NPHP。对于未经MRI确认的三名受试者，在描述MTS之前，计算机断层扫描报告小脑蚓部发育不全（Maria等人。1997). 在三名受试者中使用MTS对SLS进行了推定诊断。
表2
| 特性 | 受试者人数一 | % |
| 性别： | | |
| 女性 | 14 | 56 |
| 男性 | 11 | 44 |
| 血缘关系 | 4 | 16 |
| 百万吨 | 22 | 88 |
| 瘤 | 12 | 48 |
| 肾脏受累： | 14 | 56 |
| 囊性肾病变 | 7 | 28 |
| 净正压马力 | 5 | 20 |
| 其他肾脏病理学 | 2 | 8 |
| 视网膜营养不良： | 19 | 76 |
| 生命周期评价b条 | 4 | 16 |
| 巨蟹座 | 2 | 8 |
| 视网膜和肾脏合并受累 | 8 | 32 |
阳性受试者的临床详细信息NPHP1型分析总结如下特别有趣的是，K76-1受试者表现出轻微的粗大运动迟缓、张力减退和轻度认知迟缓，有先天性头部倾斜和异常眼球运动的病史。她10岁时被诊断为NPHP，11岁8个月时接受慢性腹膜透析治疗。她3岁时的MRI扫描显示小脑蚓部发育不全，小脑上脚长且轻度增厚，符合轻度MTS(A类和1B类和). 10岁时，她表现为旋转性眼球震颤伴低眼压性眼跳，与轻度OMA一致。视网膜检查无异常，视觉诱发电位和视网膜电图检查正常。她的妹妹，受试者K76-2，有头部倾斜和轻微粗大运动迟缓的病史，但认知功能正常。她在视觉跟踪、轻度共济失调和平衡能力受损方面存在困难。她的肾功能，包括肾超声、血尿素氮、肌酐和尿浓缩能力，在8岁时均正常。她没有做核磁共振检查或最近的眼科检查。兄弟姐妹中没有呼吸异常、舌刺痛、缺损或多指畸形的病史。父母都没有认知障碍、共济失调、视网膜营养不良或肾病，也没有已知的血缘关系。
中线矢状T1图像(A、 C、，和E类)以及通过小脑上脚水平的相关轴位T2图像(B、 D、，和F类)在每列所示的受试者中。注意第四脑室位置优越，伴有中度下蚓部发育不全(白色小箭头)关于受试者K76-1的矢状面图像(A类)和K84-1(C类)与K89-1受试者正常第四脑室轻度下蚓部缺陷相比(E类). 细长SCP在轴向图像上显示(B类和D类,黑色箭头)与正常SCP相比，伴有轻度MTS(F类).
表3
| 主题 | 年龄（岁） | 性别 | 中的更改NPHP1型 | 净功率马力一 | ESRD年龄（年）b条 | 视网膜营养不良一 | 瘤一 | MTS公司一 | 开发延迟一 |
| K76-1型 | 11 | F类 | 纯合子缺失 | + | 10 | − | + | +（轻度） | + |
| K76-2型 | 8 | F类 | 纯合子缺失 | − | 不适用 | − | + | 氖 | +（轻度电机） |
| K84-1公司 | 17 | M（M） | 纯合子缺失 | + | 9 | − | − | +（轻度） | +（轻度） |
| K89-1型 | 15 | M（M） | 删除/W490fsX507 | + | 12 | − | − | − | − |
两名患有NPHP且已知纯合子和杂合子的受试者NPHP1型分别从华盛顿大学肾脏病登记处招募缺失基因，作为分子分析的对照。总结如下，受试者K84-1在8岁时被诊断为NPHP，9岁时发展为ESRD和移植。他在其他地方被鉴定为纯合子缺失NPHP1型基因检测（R.M.，未公布数据）。他有轻微的运动和学习延迟，6.5岁时智商为76。他没有OMA、视网膜营养不良和共济失调等小脑体征，但有轻微的不协调。然而，核磁共振成像显示轻度小脑朱部发育不全，伴有轻度MTS(C类和1D类). 受试者K89-1在8岁时被诊断为NPHP，14岁时接受肾移植。他有一个杂合子缺失NPHP1型经FISH分析鉴定，第二次突变未知（R.M.，未发表数据）。他的发育正常，既没有眼部异常，也没有视网膜病变。他的MRI正常，没有MTS(E类和1F类).
分析NPHP1型对从患者外周血或转化细胞系中分离的基因组DNA进行检测。该基因的20个外显子和每个内含子-外显子边界的侧翼30–50 ntNPHP1型使用标准方案通过PCR扩增基因，并对产物进行双向测序（可根据要求提供引物和PCR条件）。在分析中包括的25名先证者中，未发现任何有害点突变。其他地方描述的一个SNP在外显子7中被识别，并且没有改变编码的氨基酸（Caridi等人。2001). 如SNP数据库所述，在我们的队列中发现了四个额外的内含子SNP(数据库SNP). 在一名先证者及其兄弟姐妹（K76-1和K76-2）中，我们无法扩增出任何外显子，这表明NPHP1型南方公司的分析证实了这一发现，表明内部NPHP1型与姐妹DNA杂交的探针()（Konrad等人。1996). 我们还确定了对照组K89-1中的第二个突变，仅NPHP和杂合子NPHP1型删除().
Southern分析生态来自K76家族成员和对照受试者的RI消化基因组DNA，证实存在纯合子缺失NPHP1型在两个受累的女儿身上(变黑的圆圈). 该探针是一个405bp的PCR片段，包括外显子9-10（正向引物：5′-TGAAAGCAAGTTCTTAGTAAGCAGCG-3′，反向引物：5′-GGCAGAATTTGGACTTGCTACCTTGA-3′）。对照样品中野生型等位基因的数量由黑线下的基因型符号表示(“NPHP1”以下). 通过与基因内杂交的3.94-kb条带的强度可以明显看出剂量NPHP1型探查。一个肌动蛋白控制探针在所有样本中检测到一条几乎相同强度的条带，证实DNA负载量相等（数据未显示）。
在NPHP1型通过评估STS标记（9657T）3′对NPHP1型基因和共同缺失区域内()使用其他地方描述的程序，并进行了微小修改（Hildebrandt等人。1998; Heninger等人。2001). 受试者K76-1、K76-2和K84-1（已知有以下纯合子缺失NPHP1型)删除了这个标记。K76家系的单倍型分析与双亲的相同两个等位基因的每个受累女儿的遗传一致，每个等位基因都携带一个NPHP1型删除。中的多个标记NPHP1型常见缺失区域和330-kb反向重复区域内（Saunier et al。1997一,2000; Nothwang等人。1998)进行测试以绘制纯合子的范围NPHP1型受试者K76-1、K76-2和K84-1中的缺失(). 我们在近端330-kb重复序列和45-kb直接重复序列的边界处生成了连接片段标记（junction-R），并在常见缺失区域内基因的5′和3′区域生成了新的STS标记(LOC205251号,NPHP1，和BENE公司)，通过检查UCSC公司人类基因组浏览器。值得注意的是BENE公司基因被删除，但已知在近端330-kb反向重复序列的远端复制的最后一个外显子，位于通常删除的间隔之外（Saunier等人。1997一)，存在于缺失对照受试者K84-1中。STS映射对JS受试者缺失的表征显示与“经典”一致NPHP1型缺失，见于对照受试者K84-1(). 在受试者K76-1和K76-2中，所有位于330-kb反向重复序列区域（47A、53A、57A、N123、R30E、R30A和C40）的STS标记均存在，这表明可以排除纯合性缺失，其间隔时间大于典型NPHP患者。然而，不能排除K76家族受影响成员中存在大于正常杂合子缺失。
K76家系单倍型分析显示与周围2q13区域连锁的标记NPHP1型在受影响的受试者K76-1和K76-2中显示删除的STS标记9657T。290-kb缺失由两个反向重复片段（invdup）介导，每个片段约330 kb，通过复杂机制。
比较NPHP1型JS（K76-1和K76-2）受试者和经典缺失（K84-1）对照受试者的缺失。STS删除映射的结果如所示C类和D类作为扁虱（表示这三名受试者中存在该标记）和十字架（表示所有三名受试验者中都没有该标记）。A、，比例尺表示2q13处850 kb的连续DNA序列，从UCSC公司基因组浏览器。B、，间隔的BAC克隆。（请注意，克隆385J6位于两端两侧，这表明基因组复制在生成准确的连续序列方面存在困难。）C、，用于删除映射的区域中STS标记的映射。这个NPHP1型删除间隔由灰色条表示，箭头图勾勒出重复区域：大的蓝色箭头表示330-kb反向重复，短的黑色箭头表示45-kb重复的三个副本，其中两个直接重复已知会调解不相等交叉。D、，包含在包含45-kb重复序列的区域内的基因位置，用箭头指示方向绘制。灰色阴影框表示删除区域唯一的DNA序列，包括LOC205251号,NPHP1，除了3′部分BENE公司基因。
排除由一个缺失突变组成的复合杂合突变的存在NPHP1型我们分析了10个多态性标记，包括其他地方描述的5个微卫星标记（Heninger等人。2001)和常见的5个基因内SNPNPHP1型在25名先证者中的每一位中。至少有一个杂合标志物的存在表明患者没有携带完整的NPHP1型基因缺失。对于父母和/或同胞DNA样本可用的受试者，构建包含常见2q13缺失区域的单倍型，以确定分离模式是否暗示杂合缺失。对于21名受试者（不包括K89-1、K84-1和K76家族的受累成员），至少有一个多态性标记或SNPNPHP1型可以识别删除区域。在一些情况下，家族单倍型分离分析提供了反对缺失等位基因遗传的进一步证据（数据未显示）。三名受试者的DNA不足，无法完成分析。对于三名纯合子缺失的受试者，这些标记无法扩增。正如预期的那样，对缺失区域内多态性标记的分析没有发现来自对照受试者K89-1的任何杂合等位基因。这些结果提供了证据，证明JS患者中没有一个是杂合缺失携带者，第二个突变未通过突变分析确定。
使用六个多态性微卫星标记和一个序列标记位点（D2S2216、D2S293、D2S340、D2S1893、STS 9657T、D2S160和D2S363），对18个适合单倍型分析的JS家系（至少有两个受累儿童的多重家系或有血缘关系的家系）进行连锁证据分析位于染色体2q13上围绕NPHP1型基因。这些家庭中的四名先证者是综合测试中25名受试者的一部分NPHP1型序列分析。在18个家族中，除了一个家族（K76）外，其他所有家族都与2q13不兼容（数据未显示）。
从这些研究中，我们发现了第一个与JS相关的分子缺陷，即NPHP1型然而，根据这些结果，我们认为JS的肾-视网膜亚型（通常称为“B型”）中这种突变的频率很低，因为我们队列中25个家族中只有1个（4%）被确定为视网膜和/或肾脏受累家族。即使在多路复用中，未选定的JS家系单倍型分离分析排除了除一个家系（K76）外的所有家系中的该位点，进一步证明NPHP1型不太可能是与JS相关的主要基因座。此外，其他调查（共包括12个家庭和15名受影响的个人）未能确定NPHP1型B型JS患者中的缺失（Hildebrandt等人。1998; Apostolou等人。2001).
那么，我们的科目与JS和NPHP1型其他JS科目中没有NPHP1型删除？我们的JS和NPHP1型这种疾病在临床上表现为轻微的JS缺失，因为他们没有严重的智力迟钝，在婴儿期表现为头部倾斜和轻度低张力，伴有粗大运动迟缓，缺乏这种疾病常见的呼吸障碍。事实上，弟弟（K76-2）还没有表现出认知延迟。尽管回顾起来，在大孩子（K76-1）的MRI上可以看到MTS，但这一扫描最初被解释为正常。综合眼科评估未能确定先证者视网膜营养不良的任何证据，表明这些受试者不是JS B型患者，也没有SLS。同样有趣的是，我们的NPHP缺失控制受试者K84-1被确定患有轻度MTS，我们回顾性地确定了在NPHP发病之前存在非特异性延迟。尽管该受试者有MTS，但他没有达到JS的所有临床标准（Saraiva和Baraitser1992; Maria等人。1999一; 巴黎和玻璃2003). 因此，JS中多效性特征的严重性似乎是可变的。
一些NPHP患者的肾外发现已有描述（Antignac等人。1998). 有几份报告显示，患有先天性OMA（Cogan综合征）并伴有NPHP的家族中，有记录在案的基因缺失和/或点突变NPHP1型基因（Saunier等人。1997b条; Betz等人。2000). 一些Cogan综合征患者小脑蚓部异常（Whitsel等人。1995; Sargent等人。1997). 最近的一份病例报告显示，一名患有NPHP和纯合子缺失NPHP1型（Takano等人。2003); 事实上，这名儿童可能有未被识别的JS表型，但无法从所提供的MRI中进行确认。我们怀疑其中一些NPHP或Cogan综合征患者的小脑受累和NPHP1型突变可能具有未明确识别的MTS（Saunier等人。1997b条; Betz等人。2000; Takano等人。2003); 然而，由于这些报告中没有MRI的详细信息，这种说法仍然是推测性的。Cogan综合征患者的两组独立MRI表现(n个=21），至少有三张图像显示MTS，但这些病例是在MTS被识别之前发布的，并且与NPHP1型已确定突变（Whitsel等人。1995; Sargent等人。1997). 通过对NPHP患者小脑的头颅MRI研究进行系统性评估以确定MTS尚未见报道。据推测，其他患有NPHP和SLS或学习延迟的儿童已经接受了筛查NPHP1型缺失，有些可能有这种分子异常，而没有被视为受JS影响。JS缺乏诊断任务可能是由于缺乏MRI研究或即使获得MRI扫描也无法识别MTS。在我们的NPHP杂合对照受试者（K89-1）中，已知基因内移码突变为NPHP1型与典型的缺失相关，MRI上显示基本正常的小脑，但没有MTS。因此，有可能在MRI上对患有MTS的受试者的小脑进行频谱检查NPHP1型-相关的NPHP，大多数没有表现出典型的MTS。在对NPHP患者的脑部成像研究进行全面调查之前，只有NPHP表现出MTS的受试者比例的问题仍有待解决。
从这些结果中产生的一个问题是NPHP1型JS患者的缺失与单纯NPHP患者的缺失不同。根据现有证据，鉴于目前在人类基因组复杂重复区域内绘制断点的局限性，NPHP患者的缺失似乎与经典缺失相同。虽然三个基因存在于唯一的缺失基因中NPHP1型轨迹(LOC205251号,NPHP1，和BENE公司)，仅限NPHP1型与NPHP的病因有关，STS图谱显示受试者之间的缺失程度没有差异。目前的分析不能排除更微妙或复杂的重排，例如第二个较大的杂合子缺失。由于一个（或多个）剂量敏感基因的缺失，这种杂合缺失与常见缺失结合可能会扩大疾病表型。然而，通过鉴别患有和不患有OMA的NPHP受试者中的相同缺失，可以支持导致广泛临床表型的共同共享缺失（在这两种情况下，一些受试者是缺失和点突变的杂合子）（Saunier等人。1997b条; Betz等人。2000)以及由重复的重复元素介导的大基因组缺失，这些重复元素会导致疾病，例如夏科特-马里奥综合征和1型神经纤维瘤病，尽管有一种共同的机制（斯坦基维茨和卢普斯基2002).
如果NPHP1型NPHP、JS和其他CORS中的缺失是相同的，是什么导致了广泛差异的表型？一种可能性是NPHP1型缺失区域可能通过未知的遗传或表观遗传因子参与CORS表型，因为其功能尚未完全阐明。其中一个基因，BENE公司似乎编码一种参与各种组织（包括肾小管）顶端细胞膜转运的蛋白质（de Marco等人。2001).
或者，2q13缺失之外的其他as-y未知基因可能与NPHP1型有助于OMA或MTS脑畸形和其他典型JS和相关疾病的临床特征。由NPHP1型假设在纤毛肾上皮细胞的细胞粘附和信号转导中起重要作用（Konrad等人。1996; Hildebrandt等人。1997一; Otto等人。2003)并在多聚体复合物中与NPHP2、NPHP3和NPHP4蛋白相互作用（Mollet et al。2002; Olbrich等人。2003; Otto等人。2003). 这些其他的净正压马力基因可能通过罕见的多态性导致CORS表型，从而作为潜在的遗传修饰物。或者，JS与Bardet-Biedl综合征一样，可能是由于一种复杂的遗传隔离模式，即三等位基因遗传，其中一些受影响的个体必须继承三个而不是两个单独的疾病相关等位基因才能表现出完全的疾病（Katsanis等人。2001; Beales等人。2003). 在这个假设下，除了NPHP1型，可能含有调节NPHP1型缺失，产生JS表型。这种假设的间接证据是由与NPHP3型轨迹，只有一个NPHP3核电站在7个NPHP家族中的6个家族中发现了突变（Olbrich等人。2003)表明其他基因（包括其他净正压马力基因）可能提供导致疾病所需的第二或第三个突变。此外，缺乏NPHP3核电站(聚碳酸酯)已证明对修饰基因座有高度依赖性，由于小鼠区域内只有一个基因座，因此肾囊肿表型的变异有37%NPHP2核电站基因（Woo等人。1997; Otto等人。2003). 因此，修饰基因座极有可能影响人类肾囊性疾病的已知表型变异。由于已知JS存在遗传异质性，复杂遗传仍然是一种形式上的可能性，但在确定JS的其他致病基因之前，无法进行测试。下一步显然是检查最近发现的另一个净功率马力JS患者突变基因。
以下角色的证据NPHP1型在大脑发育方面还没有探索。尽管已知在包括骨骼肌、心脏、胰腺和大脑以及肾脏在内的多种组织中表达，但小脑中的颞体和发育表达尚未被记录。NPHP1除了在肾脏和视网膜上皮细胞的细胞粘附和初级睫状体功能中的假设作用外，可能还有其他作用（Caridi等人。1998; Otto等人。2002,2003; Olbrich等人。2003)也可能在胚胎脑发育中重要的细胞中具有类似的功能。具有相关功能的蛋白质的其他例子是其基因导致疾病的蛋白质，如Bardet-Biedl综合征和其他肝肾纤维囊性综合征，其常见遗传机制正在被阐明（在Johnson等人[2003]在沃特尼克和杰米诺[2003]).
最后，任何患有MTS和JS、Cogan综合征、SLS或NPHP的儿童都应考虑进行NPHP1型基因。患有OMA或JS的受试者有发展为NPHP的风险，建议在该队列中进行肾功能损害的常规筛查（Parisi和Glass2003). 希望随着JS和相关CORS的其他致病基因的确定，将阐明特定表型与已知基因型的关联。
