促凋亡蛋白Par-4的下调对Ras诱导的生存和肿瘤进展至关重要。

抑制细胞凋亡是肿瘤转化的一个重要特征。最近研究表明，Par-4基因产物在经历凋亡细胞死亡的细胞中上调，其异位表达在凋亡中起关键作用。我们证明致癌Ras的表达通过MEK依赖性途径促进Par-4蛋白和mRNA水平的有效降低。此外，MEK、Raf-1或玉米蛋白激酶C的永久活性突变体的表达，而磷脂酰肌醇3-激酶（PI 3-激酶）的表达，足以降低Par-4水平。这些作用独立于p53、p16和p19，不仅在原代培养的成纤维细胞中检测到，而且在NIH 3T3和HeLa细胞中也检测到，表明它们在细胞周期调节中并不次于Ras作用。重要的是，在Ras转化的细胞中Par-4水平恢复正常使这些细胞在PI3-激酶被抑制的条件下对肿瘤坏死因子α的促凋亡作用敏感，并且严重损害软琼脂中的集落形成和裸鼠中的肿瘤发展，以及提高这些肿瘤对喜树碱的敏感性。这表明致癌Ras下调Par-4是肿瘤进展的关键事件。