炎症、压力和糖尿病

摘要

炎症、压力和糖尿病

多细胞生物的生存取决于抵抗感染和治愈损伤的能力，以及在低营养可用性或高能量需求时储存能量的能力。因此，新陈代谢和免疫系统是动物界最基本的需求之一，许多营养和病原体感应系统在生物体中高度保守，例如秀丽隐杆线虫和果蝇属哺乳动物。新陈代谢和免疫途径也发展成为紧密联系和相互依存的，这也许并不奇怪。许多激素、细胞因子、信号蛋白、转录因子和生物活性脂质可以在代谢和免疫作用中发挥作用。除了使用一些相同的细胞机制外，代谢系统和免疫系统也相互调节。正常的炎症反应依赖于代谢支持，能量再分配，尤其是储存的脂质的动员，在急性期反应中对抵抗感染起着重要作用(1). 因此，基本炎症反应有利于分解代谢状态，并抑制合成代谢途径，例如高度保守和强大的胰岛素信号途径。

新陈代谢和免疫的结合在正常情况下有利于保持良好的健康，但在新陈代谢受到挑战的情况下会变得有害，例如营养不良或饥饿个体的免疫抑制特征(1–三). 自古以来，饥荒一直是人类健康的一个突出危害，数千年来，人们都认识到感染与营养不良之间的联系。今天，这一威胁仍然普遍存在，全世界大约有10亿营养不良者(三). 然而，在过去的一个世纪里，钟摆也朝着相反的方向摆动，现在超重或肥胖的人即使没有更多，也会有同样多(4). 随着这种慢性代谢超负荷的出现，代谢和免疫交叉点出现了一系列新的问题和并发症，包括与肥胖相关的炎症性疾病糖尿病、脂肪肝、气道炎症和动脉粥样硬化(5).

现在有大量证据表明代谢系统和免疫系统之间存在密切联系。保持健康体重的众多原因之一是新陈代谢失衡导致免疫失衡，其中一方面是饥饿和免疫抑制，另一方面是肥胖和炎症疾病（图​（图1）。1). 在这篇文章中，我们将讨论代谢和炎症之间的分子和细胞联系，特别是在肥胖和糖尿病的背景下。将重点介绍常见的炎症介质、应激反应和信号通路。最后，我们将考虑肥胖中炎症反应的起源和原因。

在单独的窗口中打开

图1

新陈代谢与免疫密切相关。营养过剩和营养不足都会影响免疫功能。饥饿和营养不良会抑制免疫功能，增加感染的易感性。肥胖与异常免疫活动状态相关，并增加相关炎症疾病的风险，包括动脉粥样硬化、糖尿病、气道炎症和脂肪肝。因此，最佳营养和代谢平衡是适当免疫功能和良好健康的重要组成部分。

肥胖的特点是炎症

炎症和代谢疾病交叉点的因素。

十多年前，当发现炎症细胞因子在肥胖鼠模型的脂肪组织中过度表达时，炎症和肥胖之间的第一个分子联系TNF-α被确定(6,7). 与小鼠的情况一样，肥胖人类的脂肪和肌肉组织中TNF-α过度产生(8–10). 将重组TNF-α注射到培养细胞或整个动物体内会削弱胰岛素的作用，与野生型相比，缺乏功能性TNF-β或TNF受体的肥胖小鼠的胰岛素敏感性有所提高(6,11). 因此，特别是在实验模型中，很明显，脂肪组织中TNF-α的过度生成是肥胖的一个重要特征，并显著导致胰岛素抵抗。

然而，很快就清楚，肥胖的特征是广泛的炎症反应，许多炎症介质在从小鼠、猫到人类的动物中表现出与肥胖期间TNF-α相似的表达模式和/或影响胰岛素作用(12–14). 转录谱研究表明，炎症和应激反应基因是肥胖动物脂肪组织中调控最丰富的基因集之一(15–17). 表中列出了许多通过各种方法鉴定的基因​表11.

表1

调节新陈代谢和免疫交叉的因素

在单独的窗口中打开

除了调节代谢稳态的炎性细胞因子外，具有良好代谢功能的脂肪细胞典型分子也可以调节免疫反应。瘦素是一种在适应性免疫和先天免疫中起重要作用的激素，缺乏瘦素功能的小鼠和人类都表现出免疫力受损(18–20). 事实上，瘦素水平的降低可能至少部分导致与饥饿相关的免疫抑制，因为瘦素的给药已被证明可以逆转饥饿48小时的小鼠的免疫抑制(21). 脂联素、抵抗素和内脂素也是脂肪细胞中产生的具有免疫活性的分子的例子(22–26).

最后，脂质本身也参与炎症和代谢的协调调节。血脂水平升高是肥胖、感染和其他炎症状态的特征。肥胖患者的高脂血症部分导致外周组织胰岛素抵抗和血脂异常，并有助于动脉粥样硬化的发展。有趣的是，急性期反应的代谢变化特征也是致动脉粥样硬化的因素；因此，如果长期维持，短期内有利于对抗感染的脂质代谢改变是有害的(1). 生物活性脂质的关键重要性还体现在它们通过脂肪酸结合蛋白（FABP）和核受体调节脂质靶向信号通路（见下文“炎症通路的调节”）。

巨噬细胞和炎症与代谢之间的联系。

肥胖症中巨噬细胞和脂肪细胞的重叠生物学和功能突出了炎症和代谢途径的高度协调（图​（图2）。2). 基因表达高度相似；巨噬细胞表达许多（如果不是大多数）“脂肪细胞”基因产物，如脂肪细胞/巨噬细胞FABP aP2（也称为FABP4）和PPARγ，而脂肪细胞可以表达许多“巨噬细胞”蛋白，如TNF-α、IL-6和MMPs(6,27–29). 这两种细胞类型的功能能力也有重叠。巨噬细胞可以吸收并储存脂质，从而成为动脉粥样硬化泡沫细胞。在某些条件下，前脂肪细胞可以表现出吞噬和抗菌特性，甚至可以在适当的环境中分化为巨噬细胞，这表明前脂肪细胞具有潜在的免疫作用(30,31). 此外，巨噬细胞和脂肪细胞在肥胖患者的脂肪组织中共存。最近的研究发现，肥胖以白色脂肪组织中的巨噬细胞积聚为特征，这为我们理解肥胖中脂肪组织炎症的发展增添了另一个维度(16,17). 脂肪组织中的巨噬细胞可能单独或与脂肪细胞协同产生炎症介质，这表明巨噬细胞在促进胰岛素抵抗方面具有潜在的重要影响。然而，到目前为止，还没有直接证据证明这一联系。

在单独的窗口中打开

图2

脂质和炎症介质：通过共享机制整合脂肪细胞和巨噬细胞的代谢和免疫反应。在正常情况下，脂肪细胞储存脂质并调节代谢稳态，巨噬细胞在炎症反应中发挥作用，尽管每种细胞类型都有能力执行这两种功能。在肥胖中，脂肪组织会发炎，这既是通过巨噬细胞对脂肪组织的渗透，也是由于脂肪细胞本身成为炎性细胞因子的产生者。脂肪组织炎症是外周胰岛素抵抗发展的关键步骤。此外，在动脉粥样硬化前病变（如肥胖和血脂异常）中，巨噬细胞积聚脂质而成为泡沫细胞。脂肪细胞和巨噬细胞具有共同的特征，例如细胞因子、FABP、核激素受体和许多其他因子的表达。遗传功能丧失模型证明，脂肪细胞/巨噬细胞FABP调节脂肪细胞中的脂质积累和巨噬细胞中的胆固醇积累，以及胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的发展。PPARγ和LXR通路对抗炎症，促进巨噬细胞胆固醇流出和脂肪细胞脂质储存。

就免疫反应而言，巨噬细胞和脂肪细胞之间的整合是有意义的，因为这两种细胞类型都参与先天免疫反应：巨噬细胞通过杀死病原体和分泌炎性细胞因子和趋化因子发挥免疫细胞的作用；脂肪细胞通过释放脂类调节炎症状态或参与中和病原体。虽然尚不清楚巨噬细胞是否在其他炎症状态下被吸引到脂肪组织，但可以想象，脂肪组织中巨噬细胞的积聚不仅是肥胖的特征，也是其他炎症状态的特征。

胰岛素抵抗的炎症途径

如上所述，现在很明显，肥胖与慢性低度炎症状态有关，尤其是在白色脂肪组织中。炎症细胞因子和/或脂肪酸如何介导胰岛素抵抗？肥胖的压力是如何在细胞内表现出来的？近年来，人们对炎症和应激反应激活的细胞内信号通路以及这些通路如何与胰岛素信号交叉并抑制胰岛素信号通路有了很多了解。

胰岛素通过与胰岛素反应细胞表面的受体结合而影响细胞。受刺激的胰岛素受体磷酸化自身和一些底物，包括胰岛素受体底物（IRS）家族成员，从而启动下游信号事件(32,33). 胰岛素受体下游信号传导的抑制是炎症信号传导导致胰岛素抵抗的主要机制。细胞暴露于TNF-α或游离脂肪酸水平升高刺激IRS-1丝氨酸残基的抑制性磷酸化(34–36). 这种磷酸化降低了IRS-1对胰岛素的反应中的酪氨酸磷酸化以及IRS-1与胰岛素受体结合的能力，从而抑制下游信号传导和胰岛素作用(35,37,38).

最近，炎症信号通路也可以被细胞内的代谢应激以及细胞外信号分子激活。已经证明，肥胖使内质网的功能能力超载，内质网应激导致炎症信号通路激活，从而导致胰岛素抵抗(39–41). 此外，葡萄糖代谢增加可导致线粒体ROS生成增加。肥胖患者ROS生成增加，导致炎症途径激活增强(42,43).

几种丝氨酸/苏氨酸激酶被炎症或应激刺激激活，并有助于抑制胰岛素信号传导，包括JNK、NF-κB激酶抑制剂（IKK）和PKC-θ(44). 同样，这些激酶在肥胖中的激活强调了代谢和免疫途径的重叠；这些激酶，尤其是IKK和JNK，在先天性免疫应答中被Toll样受体（TLR）信号激活，以响应LPS、肽聚糖、双链RNA和其他微生物产物(45). 因此，TLR信号通路的成分也可能表现出较强的代谢活性。

炎症途径的调节

肥胖中炎症的来源

虽然我们现在已经了解了许多介导胰岛素抵抗的炎症因子，并对涉及的细胞内途径有了一些了解，但仍有许多尚不清楚。目前悬而未决的关键问题是炎症反应的启动。炎症是将肥胖与胰岛素抵抗联系在一起的主要事件吗？还是只有在胰岛素抵抗发生后才开始炎症反应？身体如何以及为什么对肥胖产生炎症反应？肥胖本身是否引起炎症反应，或者炎症是由高脂血症或高血糖引起的次要事件？

回顾这些事实，很明显肥胖会导致慢性低度炎症和胰岛素抵抗。然而，即使在没有肥胖的情况下，向动物输注炎性细胞因子或脂质也会导致胰岛素抵抗(54). 此外，患有其他慢性炎症的人患糖尿病的风险增加；例如，大约三分之一的慢性丙型肝炎患者发展为2型糖尿病，TNF-α水平升高与此相关(95,96). 类风湿关节炎也使患者易患糖尿病，尤其是心血管疾病，一些证据表明炎症性肺病与心血管疾病和糖尿病风险之间存在联系(97–99). 最后，去除炎症介质或通路成分，如TNF-α、JNK和IKK，可以在肥胖小鼠模型中防止胰岛素抵抗，并且用靶向这些通路的药物（如水杨酸盐）治疗人类，可以提高胰岛素敏感性(6,11,47,59,61). 因此，现有证据强烈表明，2型糖尿病是一种炎症性疾病，炎症是肥胖相关胰岛素抵抗、高血糖和高脂血症的主要原因，而不仅仅是后果（图​（图3三).

在单独的窗口中打开

图3

营养和病原体感应或反应系统具有重要的重叠特征，肥胖或感染对其的调节可能导致重叠的生理结果。例如，肥胖的慢性炎症导致血脂水平升高和胰岛素抵抗的发展，最终导致脂肪肝、动脉粥样硬化和糖尿病。感染通常会导致更短暂、更强的炎症反应和短期高脂血症，这有助于解决感染。然而，在一些慢性感染的情况下，可能会导致胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化。

但是炎症反应是如何开始的呢？虽然这个问题目前无法回答，但我们可以根据现有数据提出一些合理的推测。炎症反应很可能是在脂肪细胞本身中启动的，因为它们是第一个受肥胖发展影响的细胞，或者可能在可能受脂肪生长影响的相邻细胞中启动。脂肪细胞膨胀如何引发炎症反应？

根据新出现的数据，一种机制似乎至关重要，它是内质网应激激活炎症通路。肥胖会增加对ER的需求(39–41). 脂肪组织尤其如此，其组织结构发生严重变化，蛋白质和脂质合成增加，细胞内营养和能量流动受到干扰。在培养细胞和整个动物中，内质网应激导致JNK激活，从而导致胰岛素抵抗(39). 有趣的是，内质网应激也会激活IKK，因此可能代表这两种重要信号通路激活的共同机制(100).

第二种可能与肥胖引发炎症有关的机制是氧化应激。由于向脂肪组织输送的葡萄糖增加，脂肪垫中的内皮细胞可能通过其构成的葡萄糖转运蛋白吸收更多的葡萄糖。高血糖状态下内皮细胞葡萄糖摄取增加导致线粒体内ROS过度生成，从而造成氧化损伤并激活内皮细胞内的炎症信号级联(101). 脂肪组织中的内皮细胞损伤可能会吸引炎症细胞（如巨噬细胞）到此部位，并进一步加剧局部炎症。高血糖也刺激脂肪细胞产生活性氧，从而增加促炎细胞因子的产生(42).

为什么发炎？

也许最难回答的问题之一是为什么肥胖会引发炎症反应。为什么，如果在进化过程中保存了储存过剩能量的能力，那么身体的反应方式会对自身有害？我们假设这种反应与代谢和免疫途径的相互依赖性有关。

肥胖引发的炎症是否仅仅是这种相互作用的副作用，而这种相互作用从来没有被选中过，因为长期以来，慢性肥胖及其相关疾病对于处于生育期的人来说非常罕见？也许肥胖的压力与感染的压力非常相似，身体对肥胖的反应就像对感染的反应一样。例如，在感染和肥胖中，细胞内应激途径如JNK和IKK–NF-κB途径被激活。在这两种情况下，这些途径会被类似的机制激活吗？在这两种情况下，对启动这种反应至关重要的一种机制是内质网应激。在病毒感染期间，内质网中过量的病毒蛋白激活应激途径(102). 同样，肥胖的需求也会导致内质网超负荷并激活这些通路(39). 另一种情况可能与微生物捕获胰岛素吞噬途径的成分有关。一些病原体激活宿主细胞内的信号级联，包括PI3K-Akt途径，该途径对胰岛素信号也至关重要(102). 也许在这种情况下，由于摄入葡萄糖的需求增加，该途径受到过度刺激，细胞开始将该信号解释为感染的迹象，并通过抵抗合成代谢的胰岛素信号而作出反应，从而激活分解代谢和炎症途径。

另一方面，肥胖引起的炎症反应可能不仅仅是一种不良的副产品，而是一种体内平衡机制，以防止机体达到一个过度脂肪积累会损害运动能力或降低健康的程度。脂肪的储存和脂肪重量的积累需要合成代谢过程，例如胰岛素的作用，而炎症刺激分解代谢，包括脂肪细胞的脂肪分解。可以想象，通过炎症激活分解代谢（从而抵抗合成代谢信号）等机制可能是试图将体重保持在可接受的范围内。虽然没有可用的实验证据说明低度炎症在这种体内平衡中的作用，但在实验诱导脂肪组织局部炎症或胰岛素抵抗的研究结果中，可以看到对这一观点的一些支持，例如在脂肪特异性胰岛素受体敲除小鼠和脂肪特异性TNF转基因小鼠中，代谢良好，导致瘦表型和全身胰岛素敏感性(103,104).

结论

过去十年来，我们对肥胖中炎症的特征以及炎症导致胰岛素抵抗的机制的了解迅速增加，因此我们现在可以提出一个综合模型（图​（图4）。4). 虽然很明显，抑制胰岛素受体信号通路是炎症和应激反应介导胰岛素抵抗的一个中心机制，但可能还没有发现参与这种相互作用的其他相关通路、分子和替代机制。特别令人感兴趣的是线粒体功能改变在糖尿病中的作用。虽然我们在本文中没有涉及这个主题，但读者可以参考最近的一篇精彩评论来了解更多信息(105).

在单独的窗口中打开

图4

脂肪细胞或巨噬细胞中重叠的代谢和炎症信号和传感通路模型。炎症途径可由细胞外介质（如细胞因子和脂质）或细胞内应激（如内质网应激）或线粒体过度产生活性氧（ROS）启动。所有这些介质发出的信号均汇聚于炎症信号途径，包括激酶JNK和IKK。这些途径通过转录调节产生额外的炎症介质，并直接抑制胰岛素信号传导。其他途径，如通过SOCS蛋白和iNOS介导的途径，也参与炎症介导的胰岛素抑制作用。与炎症途径相反的是来自PPAR和LXR家族的转录因子，它们促进营养物质运输和代谢，并拮抗炎症活动。FABP提供了更近端的调节，可能会隔离这些转录因子的配体，从而促进炎症环境。FABP的缺乏具有抗炎作用。细胞必须在新陈代谢和炎症之间达到平衡。在营养过剩的情况下，这成为一个特别的挑战，因为对营养物质的反应和营养物质利用所需的过程，如线粒体氧化代谢和内质网中蛋白质合成的增加，都会诱导炎症反应。胰岛素受体。

另一个重要的问题是，基因差异是否会使某些个体易患炎症介导的胰岛素抵抗。一些研究报告了糖尿病与TNF-α和IL-6启动子多态性之间的关系(106–109). 与2型糖尿病相关的最常见多态性发现于编码PPARγ的基因中(110). 由于它是一种具有某些抗炎活性的转录因子，例如抑制TNF-α的产生，人们可以想象PPARγ活性的改变如何影响肥胖患者的炎症敏感性。同样，FABP、JNK、IKK或ER应激途径或任何其他调节炎症程度和胰岛素抵抗的基因座中的遗传变异可以确定个体发生肥胖代谢并发症的风险。

最后，除了糖尿病和心血管疾病外，炎症对于将肥胖与气道炎症和哮喘、脂肪性肝病，以及可能的癌症和其他病理联系起来也很重要。了解从肥胖到炎症的机制，对于设计新的治疗方法，通过预防相关的慢性炎症疾病来降低肥胖的发病率和死亡率具有重要意义。

补充材料

致谢

脚注

工具书类