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急性内科手术。2023年1月至12月；10（1）：e884。
2023年9月4日在线发布。 数字对象标识：10.1002/ams2.884
预防性维修识别码：项目编号：1475981
PMID：37670904

脓毒症诱导的弥散性血管内凝血的抗凝治疗

Umemura优塔卡,通讯作者1,2 西田武史,1,2 山川县Kazuma Yamakawa,三 小仓浩史,2 小田俊,2和藤美聪1
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摘要

弥散性血管内凝血（DIC）是脓毒症常见但致命的并发症。抗凝治疗，如肝素、抗凝血酶、活化蛋白C和重组人可溶性血栓调节蛋白，有望调节脓毒症凝血病的进展。尽管过去几十年来，许多随机对照试验（RCT）评估了这些疗法的生存效果，但仍没有一致的证据表明抗凝疗法有显著的生存益处。目前，在许多国家和地区，抗凝治疗并不是针对脓毒症的标准治疗方法。然而，大多数这些随机对照试验都是在败血症患者中进行的，而不是在败血症诱导的DIC患者中进行，这些患者理论上是抗凝剂的最佳靶人群。实际上，来自随机对照试验的观察研究和荟萃分析的多条证据表明，只有在感染性DIC中使用抗凝治疗才能降低死亡率。此外，疾病的严重程度是最大程度影响治疗效果的另一个重要因素。因此，为了提供抗凝治疗真正效果的证据，下一个随机对照试验必须设计为仅纳入脓毒症诱导的显性DIC和严重程度较高的患者。为了准备这些未来的随机对照试验，还需要建立一种新的科学基础设施，用于准确检测那些可以从抗凝治疗中获得最大益处的患者。

关键词：抗凝治疗、弥散性血管内凝血、脓毒症

简短摘要

目前还没有一致的证据表明抗凝治疗对脓毒症患者有显著的生存益处。以前的随机对照试验是在败血症患者中进行的，而不是在败血症诱导的弥散性血管内凝血患者中进行。为了准备这些未来的随机对照试验，需要建立一种新的科学基础设施，以准确检测那些可以从抗凝治疗中获得最大益处的患者。

简介

脓毒症现在被定义为一种威胁生命的器官功能障碍，由宿主对感染的反应失调引起。1尽管在过去几十年里，其医疗管理和临床实践指南的制定取得了进展，2,三,4脓毒症仍然是一个重要的全球卫生问题，在全世界造成1100万人死亡。5,6在败血症中，凝血系统总是被激活的。已知微生物及其组分（称为病原体相关分子模式）通过与免疫细胞上的模式识别受体结合，诱导单核细胞和巨噬细胞上组织因子的表达。组织因子与凝血因子VIIa、Xa、凝血酶和纤维蛋白一起被认为是脓毒症凝血的主要起始因子。7随着脓毒症发病后反应的持续进行，脓毒症诱导凝血病（SIC）的发病机制因时间而异。据报道，在SIC的早期阶段，组织因子在血管内皮细胞和单核细胞表面表达，通过外源性凝血途径产生少量凝血酶。当炎症过度激活延长时，少量凝血酶随后激活血小板和凝血因子V、VIII和XI，最终通过激活血小板上的因子Xa产生凝血酶爆发。8尽管轻度和局部血栓可能作为抗菌基质，介导宿主抵抗病原体的保护作用，9凝血酶的大量产生导致血栓形成的不受控制的激活，这是弥散性血管内凝血（DIC）发展的初始生理阶段。10,11脓毒症诱导的DIC不再有助于宿主防御，但在导致微循环功能障碍、多器官功能障碍和随后的死亡中起着关键作用。12

为了调节全身高凝反应和随后的多器官功能障碍，抗凝血酶、血栓调节蛋白、蛋白C和蛋白S等抗血栓因子发挥着重要的生理作用。然而，由于血管过度通透性、消耗和合成受损，抗凝因子的激活和表达在脓毒症中通常会减少，从而导致对过度高凝状态的调节不足。13,14因此，通过抗凝疗法补充和激活抗凝蛋白在理论上对调节脓毒症诱导的DIC的病理进展是有效的。

此外，据报道，肝素、抗凝血酶和血栓调节蛋白等抗凝因子可发挥直接的抗炎作用，而这并不取决于它们的抗凝作用、潜在的调节中性粒细胞活化、补体活化或脓毒症中细胞因子的生成。13,15,16,17在这种情况下，抗凝治疗曾被认为是脓毒症的有益辅助治疗。然而，尽管有大量的研究集中于抗凝治疗败血症，这些治疗仍然是一个有争议的问题。本综述的主要目的是总结以往随机对照试验（RCTs）的结果，讨论RCTs中的潜在问题，并提出未来设计RCTs的几个基本条件，以证明抗凝治疗在脓毒症中的真正效果。

抗凝血治疗对既往RCTS脓毒症的疗效

肝素/类肝素

肝素是硫酸化多糖的糖胺聚糖家族的成员，是最古老的抗凝药物之一，自20世纪30年代以来一直在临床使用。肝素主要通过诱导抗凝血酶构象变化和增强抑制因子Xa、IXa和VIIa的活性来发挥其抗凝作用，约为1000倍。18,19对普通肝素治疗脓毒症疗效的最大随机对照试验（包括317名脓毒症患者）显示，治疗组和对照组28天死亡率无差异（13.9%对15.7%；第页 = 0.652).20同样，另一项RCT并未发现使用低剂量肝素对SIC患者死亡率的影响（31.8%对40%）。21

抗凝血酶

抗凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂（SPI），可灭活因子VIIa、IXa、Xa、XIa和IIa，是血浆中最丰富的生理抗凝剂之一。13抗凝血酶除了具有抗凝作用外，还具有抗炎作用，通过刺激内皮细胞中前列环素的生成，抑制内皮细胞和单核细胞中细胞因子和组织因子的生成。22

多种证据表明，败血症中抗凝血酶活性的降低与致死结果相关，因此抗凝血素治疗有望改善败血症的结果。23,24KyberSept试验是这些试验中最大的一项，共纳入2314名严重脓毒症患者，但抗凝血酶治疗组和安慰剂治疗组28天死亡率无差异（38.9%对38.7%；第页 = 0.940).25此外，迄今为止已经进行了一些随机对照试验来评估抗凝血酶的生存效果。26,27,28,29,30,31,32值得注意的是，这些随机对照试验中使用的抗凝血酶剂量范围广泛，约为1500至9000 IU/天。然而，无论给药剂量如何，没有一项随机对照试验显示抗凝血酶给药对脓毒症患者的生存率有显著的益处。

丝氨酸蛋白酶抑制剂

SPI包含一系列对抗丝氨酸蛋白酶各种活动的分子，如炎症反应和凝血。由于SPI可抑制脓毒症引起的过度凝血活性，因此已被临床用作抗SIC的抗凝药物。两项随机对照试验研究了SPI对成人败血症患者的影响。甲磺酸加贝酯治疗组与安慰剂治疗组在凝血参数、DIC恢复和死亡率方面均无显著差异。33同样，另一位研究者发现，研究组之间的炎症介质浓度和死亡率没有显著差异。34

活化蛋白C

蛋白C是一种天然抗凝剂，通过灭活蛋白因子Va和因子VIIIa而表现出抗凝特性。PROWESS试验结果显示，重组人活化蛋白C（rhAPC）与安慰剂相比，死亡率显著降低（24.7%比30.8%；第页 = 0.005).35然而，随后的随机对照试验显示rhAPC并没有显著降低死亡率。36,37,38最后，根据PROWESS‐SHOCK试验的结果，rhAPC已退出市场，该试验仅包括感染性休克患者，且无明显生存益处。39

重组人血栓调节蛋白

血栓调节蛋白是凝血酶催化蛋白C活化的辅因子，蛋白C表达于血管内皮表面。40重组可溶性血栓调节蛋白（rTM）是一种相对较新的抗凝剂，于2008年投放市场。在脓毒症患者中，rTM与凝血酶结合，促进蛋白C的活化，并通过抑制凝血酶的进一步生成而发挥抗凝作用。41此外，其具有凝集素样结构域的独特结构具有抗炎和细胞保护活性。15,17

2013年，包括750名SIC患者在内的第二阶段国际多中心RCT提供了证据，表明rTM对生存率的疗效（28天死亡率分别为17.8%和21.6%；第页 = 0.273).42此外，在事后（post-hoc）通过对该RCT的分析，rTM的最大益处见于至少有一个器官功能障碍且基线时国际标准化比率（INR）>1.4的患者。根据第2阶段试验的结果，进行了第3阶段、多国、多中心RCT、SCARLET试验，以确定rTM对800名符合以下标准的SIC患者的疗效：（1）至少一种脓毒症相关器官功能障碍，（2）INR延长>1.4，以及（3）血小板计数减少。然而，这项研究表明，rTM组和安慰剂组28天死亡率在统计学上没有显著差异（26.8%对29.4%，第页 = 0.32).43

设计特点可能影响先前随机对照试验的结果

我们在表中总结了以往随机对照试验的结果1进行了大量大规模随机对照试验，以评估抗凝治疗对脓毒症的疗效，但没有持续证据表明抗凝治疗的生存益处。此外，抗凝治疗与出血并发症的潜在增加有关。尽管随机对照试验中出血事件的发生率各不相同，可能是由于出血事件的定义不同，但先前对随机对照试验的荟萃分析显示，败血症抗凝治疗后出血并发症的风险显著增加。44基于上述背景，许多国家和地区不再将抗凝治疗作为脓毒症的标准治疗。然而，这些过去的随机对照试验可能没有提供明确的证据证明抗凝治疗对脓毒症的疗效，因为有几个关键问题会影响某些随机对照试验的结果。

表1

评估成人败血症患者抗凝治疗效果的RCT列表。

作者年份干预人口严重程度评分患者人数死亡率出血事件
类型价值定义治疗（%）控制（%）定义治疗（%）控制（%）
Forrier等人。27 1993在化脓性休克SAPS公司193228天死亡率28.650严重出血05.6
Inthorn等人。28 1997在严重脓毒症财政部44090天死亡率6580任何出血00
Baudo等人。29 1998在脓毒症SAPS公司1610030天死亡率55.154.9严重出血10.211.8
Eisele等人。30 1998在严重脓毒症亚太地区II144230天死亡率2540.9任何出血013.6
Schorr等人。31 2000在腹膜炎亚太地区II14.55090天死亡率2523.1不适用
Bernard等人。45 2001空气污染指数严重脓毒症亚太地区II17.313128天死亡率28.934.1严重出血4.44.9
Bernard等人。35 2001空气污染指数严重脓毒症亚太地区II25169028天死亡率24.730.8严重出血3.52
Warren等人。25 2001在严重脓毒症SAPS二49231428天死亡率38.938.7严重出血2212.8
Hsu等人。34 2004SPI公司脓毒症凝血病不适用50总死亡率24%36任何出血824
Abraham等人。36 2005空气污染指数严重脓毒症亚太地区II18.2261328天死亡率18.517严重出血6.83.4
Gonano等人。32 2006在严重脓毒症亚太地区II533328天死亡率29.431.3不适用
Jaimes等人。20 2009UFH公司脓毒症亚太地区II1031728天死亡率13.915.7任何出血1.91.3
拉涅利等人。39 2012空气污染指数化脓性休克亚太地区II25168028天死亡率26.424.2任何出血9.85.8
Annane等人。38 2013空气污染指数化脓性休克亚太地区II5651190天死亡率47.646.3严重出血12.514.3
Gando等人。26 2013在脓毒性DIC一 亚太地区II216028天死亡率1013.3严重出血106.7
Vincent等人。42 2013rTM公司脓毒症凝血病不适用74128天死亡率17.8%21.6严重出血5.14.6
Liu等人。21 2014UFH公司脓毒症凝血病亚太地区II213728天死亡率31.840不适用
Vincent等人。43 2018rTM公司脓毒症凝血病亚太地区II2280028天死亡率26.829.4严重出血5.84

缩写：APACHE，急性生理学和慢性健康评估；活化蛋白C；AT，抗凝血酶；MOF，多器官衰竭；NA，不适用；随机对照试验；rTM，重组人可溶性血栓调节蛋白；简化急性生理学评分；丝氨酸蛋白酶抑制剂；UFH，普通肝素。

一DIC根据日本急性医学会弥散性血管内凝血（DIC）标准。

DIC的存在

首先，大多数抗凝治疗的RCT是在败血症患者中进行的，但并不总是伴随DIC。理论上，针对无DIC的败血症患者的抗凝治疗能够抑制宿主防御免疫血栓形成，这将有助于捕获和诱捕血液中循环的病原体。事实上，来自RCT的观察性研究和亚组分析的大量证据表明，抗凝治疗只有在败血症伴DIC的患者中才可能降低死亡率。例如事后（post-hoc）KyberSept试验的亚组分析表明，抗凝血酶的良好治疗效果仅见于败血症诱导的DIC患者，而非DIC患者。46HETRASE试验的亚组分析也报告了类似的结果，20PROWESS试验，35和SCARLET试验。43尽管抗凝药物组和对照组在试验总人群中的生存益处差异在统计学上不显著，但在基线检查时患有凝血病的亚组中观察到了更好的28天生存率趋势（28天死亡率，26.7%对32.1%；风险比[95%可信区间]，0.832[0.652–1.061]，表2).

表2

随机对照试验中评估抗凝治疗效果的亚组分析。

作者年份干预人口结果患者人数死亡率
总体子组治疗（%）控制（%）95%置信区间的风险率
Warren等人。25 2001在严重脓毒症脓毒性DIC一 28天死亡率22925.4400.64 (0.43–0.94)
严重性高b条 28天死亡率100835.744.40.80 (0.61–1.06)
Bernard等人。35 2001空气污染指数严重脓毒症严重性高c（c） 28天死亡率32124.729.5不适用
Jaimes等人。20 2009UFH公司脓毒症脓毒性DIC一 28天死亡率24016.320.50.79 (0.46–1.36)
拉涅利等人。39 2012空气污染指数化脓性休克脓毒症凝血病28天死亡率38936.538.70.95 (0.73–1.22)
Bernard等人。35 2001空气污染指数严重脓毒症脓毒性DIC一 28天死亡率45430.5430.71 (0.55–0.91)
Vincent等人。43 2018rTM公司资格确认时的脓毒症凝血基线检查时的脓毒症凝血d日 28天死亡率63426.732.10.83 (0.65–1.06)

缩写：APC，活化蛋白C；AT，抗凝血酶；CI，置信区间；弥散性血管内凝血；NA，不适用；随机对照试验；rTM，重组人可溶性血栓调节蛋白；UFH，普通肝素。

一DIC符合国际血栓形成和止血学会公开DIC标准。
b条根据基线简化急性生理学II评分（SAPS II），预测死亡率在30%至60%之间的患者。
c（c）急性生理学和慢性健康评估（APACHE）得分为25分或以上。
d日基线显示了随机分组后和接受干预前的时间点。

我们还对RCT进行了荟萃分析，重点分析了三个感染败血症的特定人群，即总体感染、SIC和感染诱导DIC的人群。44该分析发现，整体脓毒症患者和SIC患者的死亡率没有显著降低；然而，脓毒症诱导DIC患者的死亡率显著降低（风险比，0.72；95%可信区间[CI]，0.62-0.85）。此外，一项包括2663例败血症患者的多中心观察研究表明，经倾向评分法调整的抗凝治疗仅在DIC患者中观察到生存效果（调整后的危险比[HR]，0.609；95%CI，0.456–0.814），而在无DIC的患者中未观察到。47这些证据清楚地表明，败血症诱导的DIC是一种重要的关键病理学，抗凝治疗可以达到最大疗效。另一项包括1178名脓毒症患者的多中心观察研究显示，抗凝治疗与疾病严重程度之间的死亡率降低存在显著交互作用，如急性生理学和慢性健康评估（APACHE）II评分所示(第页 = 0.101），表明抗凝治疗对病情严重的患者尤其有效。48

疾病严重程度

其次，更多的先前随机对照试验包括轻度至中度疾病的患者。在之前的荟萃分析中，包括抗凝药物抗脓毒症随机对照试验，17例随机对照试验中只有5例患者的平均APACHE II评分为25分或以上。44由于抗凝疗法具有与抗凝活性无关的特异性抗炎活性，抗凝疗法的临床疗效理论上很高，尤其是在严重的败血症病例中，不受控制的炎症反应导致血管内皮完整性和随后的多器官功能障碍。因此，伴随DIC的出现，疾病的严重程度是另一个可能影响抗凝治疗疗效的关键因素。事实上，来自随机对照试验亚组分析的证据表明，在严重程度评分较高的患者中，抗凝药物具有良好的治疗效果。例如，PROWESS试验的亚组分析表明，与服用活化蛋白C相关的生存益处在基线时随着疾病严重程度的增加而增加。49此外，a事后（post-hoc）KyberSept试验的亚组分析（仅包括根据简化急性生理学评分II定义的预测死亡率为30%–60%的患者）报告称，抗凝血酶治疗可提高该人群的生存率（表2).50抗凝治疗的效果与疾病严重程度之间的关系是从一项系统综述中报告的，包括之前的几项随机对照试验。51在该研究中，进行了荟萃回归分析，以评估rTM治疗的生存效果与对照组死亡率之间的关系，结果表明，rTM治疗获益的概率随着对照组死亡风险的增加而显著增加(第页 = 0.0119). 上述多中心观察研究也报告了类似的发现。47在该研究中，抗凝治疗对病情严重程度较高的患者的生存率也有益处（序贯器官衰竭评估评分，13-17；校正HR，0.601；95%CI，0.451-0.800）。

此外，一项观察性研究根据APACHE II评分确定的疾病严重程度将败血症相关DIC患者分为几个亚群，该研究报告称，抗凝治疗仅在高严重程度亚群中与较低死亡率显著相关（APACHE II评分，24-29；调整后HR，0.281；95%可信区间0.093–0.850），而其他亚组对死亡率没有影响。52在另一项多中心观察研究中，抗凝治疗、DIC评分和疾病严重程度之间死亡率的三向交互作用分析表明，如果患者同时患有DIC和高疾病严重程度，抗凝疗法可能是有益的。48

这些发现表明，即使在脓毒症诱导的DIC患者中，抗凝治疗的存活效果也可能因疾病严重程度（换句话说，其他解剖部位存在器官功能障碍）而异。因此，抗凝治疗的进一步随机对照试验应设计为纳入DIC和严重程度较高的患者。

抗凝治疗时机

在之前的随机对照试验中，存在一些可能影响结果的方法学问题。例如，以前的大多数随机对照试验并不是为了在最佳时间启动抗凝药物，因此在一些随机对照试验中，抗凝治疗的时机并不理想。例如，SCARLET试验指定首次合格性评估和给药之间的最长时间为40小时，这在临床环境中为时已晚。事实上，每个研究组约有20%的患者在初次确认合格后的这段时间内INR≤1.4。43败血症中凝血系统的激活随着时间的推移而动态变化。在之前一次大型RCT的675名安慰剂患者中，128名（19.0%）患者的凝血酶原时间恶化，328名（48.6%）患者的D-二聚体恶化，117名（17.3%）患者的抗凝血酶恶化，177名（26.2%）患者的蛋白C在基线值的前24小时内恶化。53此外，据报道，凝血参数随时间的恶化与接下来28天的死亡高度相关。

虽然脓毒症抗凝治疗的时限没有金标准，但这一发现表明，尽早开始治疗，最迟在24小时内，是极其重要的，以免错过治疗机会。否则，延迟干预可能会导致疾病进展，无法再从抗凝治疗中获益。54,55在临床环境中，抗凝治疗通常在患者被诊断为败血症诱导的DIC后几个小时内进行，因此一些RCT的结果可能无法反映抗凝治疗的真正效果。

为未来RCTS开发科学基础设施

根据以往随机对照试验和观察性研究获得的证据，只有DIC患者和病情严重程度较高的患者才有望获得抗凝治疗相关的生存益处。此外，由于显性DIC是一种晚期凝血障碍，有时是失代偿性凝血障碍，理想的情况是，在脓毒症诱导DIC患者发展到显性阶段之前，应尽早给予抗凝治疗。然而，由于早期诊断显性DIC的方法尚未充分建立，因此很难同时协调上述要求。

国际血栓和止血学会（ISTH）公开的DIC标准是严格设计的，以避免过度诊断，因此在明确诊断患者患有DIC方面更为优越。56因此，根据ISTH标准诊断为显性DIC的患者将是抗凝治疗取得最大疗效的最佳人群。然而，ISTH显性DIC标准不适合启动抗凝治疗，因为它们有时在抗凝治疗无法更有效调节疾病进展的时候检测目标人群。

最近，ISTH DIC科学标准化委员会提出了一个新类别，用于识别早期DIC，称为“脓毒症诱导凝血病”（SIC）。57SIC被开发用于在早期以高灵敏度预测显性DIC。然而，也有报道称，只有大约一半的SIC阳性患者随后出现显性DIC，SIC的阳性预测值可能不太理想。58,59同样，日本急性医学会（JAAM）DIC标准旨在早期检测DIC患者，在急诊和危重病护理领域尤其有用。54事实上，据报道，JAAM DIC标准比ISTH显性DIC标准在更早的时间检测到的DIC病例数是前者的两倍。60,61然而，据报道，JAAM DIC标准对不良结果的敏感性较低，也就是说，并非所有JAAM DICs阳性的患者都患有严重的凝血障碍，需要抗凝治疗。62因此，使用SIC或JAAM作为纳入标准的RCT将包括轻度至中度凝血障碍患者，这些患者预计不会从治疗中获得最大疗效。这将减小影响大小，并导致评估真实影响所需的样本量大幅增加。

据报道，血液学分子标记物，如凝血酶-抗凝血酶复合物、抗凝血酶原III活性和纤溶酶原激活物抑制剂-1，有助于早期和更准确地诊断DIC，但测量成本仍然很高，只能在有限的设施中进行。因此，目前，我们应该致力于开发一种新的科学基础设施，以方便、立即、准确地检测那些将从抗凝治疗中获得最大益处的患者。新候选技术的应用，如生物信息学、现实世界数据和人工智能，将能够建立高精度算法来检测抗凝治疗的最佳目标人群。

总结

在过去的几十年里，许多RCT评估了抗凝治疗对脓毒症的疗效，并得出结论认为对死亡率没有显著益处。然而，最近的研究表明，抗凝治疗的生存益处仅限于特定人群，例如感染性DIC和疾病严重程度较高的患者。因此，为了准备未来设计良好的随机对照试验，需要进行进一步的研究，以建立可靠的方法来检测那些能够从抗凝治疗中获得最大益处的患者。

融资信息

提交人声明，他们没有资金来源可供报告。

利益冲突声明

Hiroshi Ogura博士是AMS Journal的编辑委员会成员，也是本文的合著者。为了尽量减少偏见，作者被排除在与接受本文出版相关的所有编辑决策之外。Jun Oda博士是该杂志的主编，也是本文的合著者。作者被排除在同行评审过程以及与接受和发表本文相关的所有编辑决策之外。同行评审由急性医学和外科编辑部独立处理，Yausyuki Kuwagata博士担任编辑，以尽量减少偏见。

道德声明

我们放弃了知情同意书、研究方案注册和机构审查委员会对本文的伦理审查，因为它包括了已经发表的研究报告的结果。

笔记

Umemura Y、Nishida T、Yamakawa K、Ogura H、Oda J、Fujimi S。脓毒症诱导的弥散性血管内凝血的抗凝治疗.急性内科手术. 2023;10：e884.10.1002/ams2.884[PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]

数据可用性声明

数据共享不适用于本文，因为本研究没有创建或分析新数据。

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