急性内科手术。2023年1月至12月；10（1）：e885。
成人多系统炎症综合征冠‐19需要机械通气：回顾性队列研究
,1 ,
1,2 ,1 ,1 ,三 ,三 ,2,4 ,2,5和2,6 瑙夫米·布尼亚
1急诊医学部，札幌医科大学，札幌日本
2非营利组织，日本ECMO网络，川口日本
艾奇·奈拉马祖（Eichi Narimatsu）
1急诊医学部，札幌医科大学，札幌日本
大岛新一郎
三生物医学与健康科学研究生院急诊和危重病护理医学系，广岛大学，广岛日本
Nobuaki Shime先生
三生物医学与健康科学研究生院急诊和危重病护理医学系，广岛大学，广岛日本
久本志贵
2非营利组织，日本ECMO网络，川口日本
4紧急和危重病护理医学部，东北大学医学研究生院，仙台日本
桥本聪
2非营利组织，日本ECMO网络，川口日本
5非营利性组织、ICU合作网络、，东京日本
武田信弘
2非营利组织，日本ECMO网络，川口日本
6川口心血管和呼吸医院，川口日本
1急诊医学部，札幌医科大学，札幌日本
2非营利组织，日本ECMO网络，川口日本
三生物医学与健康科学研究生院急诊和危重病护理医学系，广岛大学，广岛日本
4紧急和危重病护理医学部，东北大学医学研究生院，仙台日本
5非营利性组织、ICU合作网络、，东京日本
6川口心血管和呼吸医院，川口日本
通讯作者。 2023年4月21日收到；2023年7月25日修订；2023年8月1日验收。
版权©2023作者。急性医学与外科由John Wiley&Sons Australia，Ltd代表日本急性医学协会出版。 摘要
目标
成人多系统炎症综合征（MIS‐A）是一种与冠状病毒病（COVID‐19）相关的多系统过度炎症状态。重症冠状病毒肺炎患者可能会出现多器官损伤和炎症反应升高，因此很难区分是由于冠状病毒本身还是MIS‐A导致的器官损伤进展。本研究旨在探讨重症冠状病毒肺炎患者MIS‐A的特征和并发症。
方法
日本体外膜氧合（ECMO）网络和ICU协作网络开发了一个基于网络的数据库系统，称为CRoss重症监护室可搜索信息系统（CRISIS），用于监测日本各地的危重COVID-19患者。我们使用CRISIS对2020年3月至2021年12月登记的19名重症冠状病毒患者中的MIS‐A患者进行了回顾性研究。我们的MIS‐A定义要求患者至少18岁，有炎症、至少两个肺外器官系统严重功能障碍的实验室证据，并且没有可信的替代诊断。
结果
在1052名患者中，26名（2.5%）被诊断患有MIS‐A。MIS‐A患者使用ECMO的可能性更高（13%比46%，第页 < 0.001）和较低的总生存率（77%对42%，第页 < 0.001）。80%以上的MIS-A病例发生在新冠肺炎发病3周后。
结论
2.5%的重症冠状病毒肺炎患者会出现成人多系统炎症综合征，死亡率很高。当新冠肺炎发病数周后，至少两个肺外器官系统的不明原因炎症反应和严重功能障碍再次升高时，可考虑成人多系统炎症综合征。
关键词：冠状病毒‐19、ECMO、炎症、MIS‐A、SARS‐CoV‐2
我们发现，2.5%需要机械通气的重症冠状病毒19型患者会出现成人多系统炎症综合征，总生存率为42%。
简介
冠状病毒病（COVID‐19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS‐CoV‐2）引起的，是一个重要的公共卫生问题。儿童多系统炎症综合征（MIS‐C）是一种与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型有关的罕见疾病，通常在感染严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型后2-5周出现，可能是由于对病毒的免疫反应延迟。1儿童多系统炎症综合征与川崎病相似，MIS-C患者的死亡率高于COVID-19患者。2同样，在成年人中也观察到了与COVID-19在时间上相关的类似的高炎症多系统状态，称为成人多系统炎症综合征（MIS‐a）。三成人多系统炎症综合征也在新型冠状病毒肺炎发病约4周后发生。4尽管新型冠状病毒肺炎患者的临床病程因病毒株而异，但在严重病例中，新型冠肺炎感染会在第5天至第8天引发呼吸道疾病，并在10至12天内引发严重呼吸衰竭。5换句话说，19名冠状病毒患者的危重病可能与MIS-A的出现相一致。因此，如果在治疗重症冠状病毒肺炎患者期间出现炎症反应升高的多器官损伤，则很难区分由冠状病毒19本身的急性呼吸窘迫综合征和MIS-A引起的器官损伤进展。目前尚不清楚新型冠状病毒肺炎危重患者的MIS‐A是如何发展的。本研究的目的是研究新型冠状病毒肺炎危重患者的MIS‐A并发症及其特征。
方法
研究设置
日本体外膜氧合（ECMO）网络是一个非营利组织，成立于2020年2月。6该组织和ICU协作网络（也是一个非营利组织）开发了一个基于网络的数据库系统，即CRoss重症监护室可搜索信息系统（CRISIS），以实现对接受机械通气和静脉ECMO（VV‐ECMO）的19名重症冠状病毒患者的实时监测大流行期间，在日本各地的重症监护室（ICU）。CRISIS数据库涵盖6600多张ICU床位，约占日本所有ICU床铺的90%。我们的研究计划是从日本各地的重症监护室收集数据进行分析，并将这些数据用于流行病学研究，该计划得到了广岛大学伦理审查委员会的批准（批准号：E-1965）。该研究在日本临床试验注册中心大学医院信息网络临床试验注册处注册（注册号：UMIN000041450）。本研究不需要机构审查委员会的批准和每个机构的患者同意，因为只使用了公开可用的数据。日本重症监护医学学会、日本急性医学协会和日本呼吸保健医学学会的伦理委员会同意这一弃权。在这项回顾性队列研究中，COVID‐19例患者被定义为使用聚合酶链反应或抗原检测SARS‐CoV‐2呈阳性的患者。使用2020年3月至2021年12月登记的CRISIS病例，我们将MIS‐A患者确定为重症COVID‐19患者。截至2021年12月，日本共爆发了五起新型冠状病毒疫情。7在第四波（2021年3月1日至2021年6月20日）中，Alpha变异体（B.1.1.7）是主要菌株。在第五波疫情中（2021年6月21日至2021年12月31日），德尔塔变异株（B.1.617.2）是主要毒株。7我们根据阿尔法变化季节和三角洲变化季节检查了MIS‐A的发生情况。
MIS‐A的定义
尽管疾病控制和预防中心（CDC）最近确定了MIS‐A的诊断标准，8在设计研究时，这些标准尚未确立。因此，MIS-A的定义是基于MIS-C标准制定的1以及Morris等人的案例定义。三我们的定义要求满足以下标准：（1）患者年龄至少为18岁岁，（2）炎症的实验室证据，（3）至少两个肺外器官系统存在严重功能障碍，（4）没有可信的替代诊断，以及（5）入院期间或过去SARS‐CoV‐2检测结果呈阳性。我们将最低年龄要求从21岁降至18岁，以确定接受医疗服务的成年人群中潜在未确诊的MIS‐C病例。根据Morris等人的定义。三我们选择了肺外器官系统，包括低血压或休克、心脏、肾脏、血液、肝脏、胃肠道、皮肤和神经。由于本研究中使用的CRISIS数据库汇编了ICU收治的19名重症冠状病毒患者的信息，对于要诊断为MIS‐a的患者，他/她必须满足炎症、至少两个肺外器官系统严重功能障碍以及没有可信的替代诊断的所有三个实验室证据标准。我们的诊断标准中没有包括关于发烧的问题，因为CRISIS数据库中的患者更有可能接受退烧治疗，如类固醇或解热镇痛药。为了从数据库中提取MIS-A信息，我们提出了两个问题：第一个问题与MIS-A的诊断有关，第二个问题与发病时间有关。
问题如下所示。
问题1-1：在冠治疗后，患者是否出现了其他疾病无法解释的炎症反应重新升高？
炎症的实验室证据被定义为C反应蛋白和白细胞介素-6水平升高以及高血沉率。在呼吸机启动前后，最初因肺炎冠状病毒肺炎引起炎症反应升高的患者被排除在外。
问题1-2：选择受损器官
（a） 低血压或休克，（b）心脏，（c）肾脏，（d）血液，（e）肝脏，（f）胃肠道，（g）皮肤，（h）神经。
问题2：选择患者出现炎症反应再次升高或器官损伤的时间，因为冠‐19
（a） 1-7天，（b）8-14天，（c）15-21天，（d）22-28天，（e）29-35天，（f）36-42天，（g）43天后。
如果新冠肺炎首次出现症状的时间未知，SARS‐CoV‐2检测结果阳性的日期被视为新冠肺炎的第一天。
我们将上述关于MIS‐A的问题发送给了CRISIS注册的机构，并包括了提供数据的患者。如果对问题1的回答为“否”，则终止研究注册；如果回答为“是”，则报名进入问题1-2。如果在问题1-2中选择“0”或“1”器官衰竭，则终止研究登记。如果在问题1-2中发现两个或多个器官出现衰竭，则研究登记进入问题2。
数据收集
CRISIS中存储的数据包括患者人口统计信息、机械通气和VV-ECMO的持续时间、俯卧位的发生率和其他辅助治疗，以及全因死亡率。数据仅收集到每个设施出院或转移的时间。此外，还提取了上述问题的答案。本研究中使用的数据是在2020年3月至2021年12月之间获得的。ICU协作网络是一个非营利组织，它建立了注册中心并进行了检查，以确保完整的数据输入。负责数据分析的不同人员负责数据提取和清理过程。
统计分析
与患者特征相关的数据表示为分类变量的频率和百分比，以及连续变量的四分位范围的中位数（视情况而定）。Fisher精确检验用于分类变量，而Mann-WhitneyU型检验用于比较连续变量。全部第页值是双尾的，显著性水平为第页 < 0.05被认为具有统计学意义。使用SPSS Statistics version 25（IBM Corp.）进行统计分析。
结果
的诊断过程管理信息系统-A
在研究期间，共有1052名患者在CRISIS的设施中获得了MIS‐A的相关数据，他们被登记在登记册中，所有患者都接受了机械通气。在COVID‐19治疗期间，55名患者经历了“其他疾病无法解释的炎症反应重新升高”。在这些病例中，26例（2.5%）患者出现了“一种以上的器官系统紊乱”（图)并被诊断患有MIS‐A。在1052名患者中，有两名患者年龄在18-21岁，未被诊断为MIS‐A。
日本成人多系统炎症综合征患者（MIS-A）纳入流程图和有关MIS-A发病的问题。冠肺炎-19，冠状病毒病；CRISIS，CRoss重症监护室可搜索信息系统。
的比较管理信息系统-A和非MIS‐A
表显示了患者的特征，包括1026名非MIS-A患者和26名MIS-A病人。他们的总生存率（OS）分别为77%（793/1026）和42%（11/26）(第页 < 0.001). 135（13%）名非MIS-A患者和12（46%）名MIS-A病人使用了静脉ECMO(第页 < 0.001). MIS‐A患者接受VV‐ECMO的可能性更高，OS发生率更低。
表1
| 非MIS‐A(n个 = 1026) | 管理信息系统-A(n个 = 26) |
第页价值 |
|---|
| 年龄，年（IQR） | 64 (54–72) | 67 (56–73) | 0.390 |
| 男性，n个(%) | 782 (76) | 25 (96) | 0.130 |
| 体重指数，kg/m2（IQR） | 26 (23.3–29.2) | 26 (22.8–29.3) | 0.910 |
| 俯卧位，n个(%) | 410 (40) | 14 (54) | 0.110 |
| VV‐ECMO，n个(%) | 135 (13) | 12 (46) | <0.001 |
| 总体生存率，n个(%) | 793 (77) | 11 (42) | <0.001 |
的特征管理信息系统-A
表显示了MIS‐A患者受损器官的数量。18名患者（69%）出现肾脏损害，16名患者（62%）出现低血压或休克，16名（62%的）出现胃肠道受累。表显示了MIS‐A患者受损器官的数量和存活率。6个或更多器官衰竭患者的存活率为0%。大多数患者有两个受损器官（八名患者）；最高存活率为88%。最常见的器官衰竭组合是肾脏和低血压/休克、肾脏和血液、低血压/休克和血液，各有12例（46%）。在26名被诊断患有MIS‐A的患者中（图); 在80%以上的MIS-A患者中，从症状出现到MIS-A发病的时间在COVID-19发病后超过3周。在26例MIS‐A患者中，9例（34.6%）感染了Alpha变异体，5例（19.2%）感染了Delta变异体。
表2
| 受损器官 |
n个 = 26 |
|---|
| 肾，n个(%) | 18 (69) |
| 低血压或休克，n个(%) | 16 (62) |
| 胃肠道，n个(%) | 16 (62) |
| 鲜血，n个(%) | 15 (58) |
| 肝脏，n个(%) | 12 (46) |
| 心脏，n个(%) | 9 (35) |
| 皮肤，n个(%) | 6 (23) |
| 神经，n个(%) | 3 (2) |
表3
26名日本成人多系统炎症综合征患者的受损器官数量和生存率。
| 受损器官数量 |
n个 = 26 | 存活率（%） |
|---|
| 2 | 8 | 7/8 (88) |
| 三 | 5 | 2/5 (40) |
| 4 | 6 | 1/6 (17) |
| 5 | 2 | 1/2 (50) |
| 6 | 5 | 0/5 (0) |
26名日本患者从冠状病毒病（COVID‐19）首次症状到成人多系统炎症综合征（MIS‐A）发作的时间。
讨论
该研究使用覆盖日本大多数ICU的全国性登记表显示了接受机械通气的19名重症冠状病毒患者MIS‐A并发症的流行率。在1052名入选患者中，26名（2.5%）被诊断为MIS‐A，存活率较低。此外，80%以上的MIS-A病例发生在新冠肺炎发病3周后。
成人多系统炎症综合征是一种罕见但严重的临床症状。9DeCuir等人发现，34515名轻中度冠状病毒19型患者中有53名患有MIS-A（0.15%）9Melgar等人发现，3598名患者中有11名患有MIS‐A（0.3%）。10本研究表明，约2.5%的需要机械通气的重症冠状病毒肺炎患者出现MIS‐A，导致较高的死亡率。治疗危重COVID-19患者的医生应意识到MIS‐A发展的风险。尽管临床病程因病毒株而异，但19型冠状病毒危重患者通常在第5-8天出现呼吸紊乱，然后在第10-12天出现严重呼吸衰竭。5此类患者的机械通气持续时间约为9天。11据报道，MIS‐A在COVID‐19发病4周后更常见。4尽管据我们所知，没有关于MIS-A的研究，但发现MIS-C的严重程度随着每个后续SARS-CoV-2变异，尤其是Omicron变异而降低。12在本研究中，观察到19型冠状病毒发病数周后出现MIS‐A并发症。换句话说，MIS‐A发病的时间和COVID‐19重症患者的治疗可能重叠。MIS‐A的重要性被低估了，13当在使用新型冠状病毒19治疗重症患者的过程中观察到其他疾病无法解释的炎症反应再次升高时，应认识到MIS-A并发症的风险。
据报道，MIS‐A已使用类固醇和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）进行治疗。4,9相反，在治疗患有新型冠状病毒肺炎的危重患者期间，可能会发生继发性细菌或真菌感染，当发生继发感染时，死亡率会增加。14考虑到新感染可能导致器官损伤，不鼓励使用免疫抑制药物。当MIS‐A未被识别时，不会启动类固醇或IVIG治疗。当观察到其他疾病无法解释的炎症反应升高时，早期干预MIS‐A至关重要。
一些报告表明，MIS‐A发作在青少年中更为常见。4然而，在我们的研究中，患有MIS‐A的患者的中位年龄为67岁，这并不低于没有MIS-A的患者。本研究中的选择标准仅针对需要ICU入院的19名重症冠状病毒患者，这可能导致年龄组更高。因此，还应考虑患有新型冠状病毒19型的老年危重患者出现MIS‐A的可能性。
这项研究有几个局限性。首先，研究时未制定MIS-A的诊断标准，使用的诊断标准基于MIS-C的诊断标准和之前发布的报告。当前疾病控制与预防中心对MIS‐A的诊断标准与本研究中使用的标准不同。尽管MIS‐A是一个新的疾病概念，但英国的一份报告使用了与本研究中使用的诊断标准类似的诊断标准。15本研究抓住了MIS‐A的本质，即SARS‐CoV‐2感染后某些免疫反应的病理生理学，并将有助于理解未来MIS-A的病理生理。其次，这项研究是以问题为导向的，没有提供器官衰竭和炎症反应重新升高的明确定义。因此，器官衰竭的定义取决于每个受访者的判断。第三，最终存活结果仍不确定，因为数据仅收集到每个设施的出院或转移点。
总之，我们发现2.5%需要机械通气的重症冠状病毒肺炎患者会发生MIS‐A，死亡率很高。当新冠肺炎发病数周后，至少两个肺外器官系统的不明原因炎症反应和严重功能障碍再次升高时，可考虑成人多系统炎症综合征。了解MIS‐A很重要，因为在严重的COVID‐19治疗过程中，MIS−A的诊断可能会被遗漏。尽管如此，仍需要对19名重症冠状病毒患者的MIS‐A进行进一步研究。
融资信息
这项研究由AMED资助，资助编号为JP20fk0108544和JP22fk0108654。
利益冲突声明
作者声明本文没有利益冲突。久本茂博士是急性医学和外科学和本文的合著者。为了尽量减少偏见，他们被排除在所有与接受本文出版相关的编辑决策之外。
道德声明
研究方案的批准：研究方案由广岛大学伦理审查委员会批准（批准号：E-1965）。由于只使用了公开可用的数据，因此不需要每个机构的机构审查委员会批准。
知情同意：不需要患者同意，因为只使用了公开可用的数据。
研究/试验的注册号和注册号：该研究在大学医院信息网络临床试验注册处注册（注册号：UMIN000041450）。
动物研究：无。
笔记
Kato F、Bunya N、Nakayama R、Narimatsu E、Ohshimo S、Shime N等人。需要机械通气的新型冠状病毒肺炎成人多系统炎症综合征：一项回顾性队列研究.急性内科手术. 2023;10：e885.10.1002/ams2.885[PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
参考文献
1.Payne AB、Gilani Z、Godfred‐Cato S、Belay ED、Feldstein LR、Patel MM等人。美国SARS‐CoV‐2感染者中儿童多系统炎症综合征的发病率.JAMA Netw开放. 2021;4：e2116420。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 2龙凤，朱旭，王泽，张旭，何杰，葛X，等。新型冠状病毒肺炎相关儿童多系统炎症综合征治疗的最新进展.未来病毒. 2022;18:63–74.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 三。Morris SB、Schwartz NG、Patel P、Abbo L、Beauchamps L、Balan S等人。与SARS‐CoV‐2感染相关的成人多系统炎症综合征病例系列——英国和美国，2020年3月至8月.MMWR Morb Mortal Wkly代表. 2020;69:1450–1456.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 4Patel P、DeCuir J、Abrams J、Campbell AP、Godfred‐Cato S、Belay ED。成人多系统炎症综合征的临床特征：系统评价.JAMA Netw开放. 2021;4：e2126456。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 5周峰，于涛，杜锐，等。中国武汉新冠肺炎成年住院患者的临床病程和死亡率危险因素：一项回顾性队列研究.柳叶刀. 2020;395:1054–1062.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 6Ogura T、Ohshimo S、Liu K、Iwashita Y、Hashimoto S、Takeda S。为日本19名需要静脉-静脉体外膜肺氧合的冠状病毒患者建立灾难管理类系统.膜（巴塞尔）. 2021;11:11.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 7Lee H、Chubachi S、Namkoong H、Asakura T、Tanaka H、Otake S等。日本新型冠状病毒-19工作队。第一波至第五波感染期间，新型冠状病毒肺炎住院患者的特征：来自日本新型冠肺炎特别工作组的报告.BMC感染性疾病. 2022;22(1):935.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 9DeCuir J、Baggs J、Melgar M、Patel P、Wong KK、Schwartz NG等人。使用首要医疗数据库识别和描述与SARS‐CoV‐2感染相关的成人多系统炎症综合征患者.流行病感染. 2022;150：e26。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 10Melgar M、Haston J、DeCuir J、Cheng Q、Arnold KE、Meng L等人。成人多系统炎症综合征：通过系统审查电子病历发现病例.临床感染性疾病. 2022;75(11):1903–1911.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 11Ohshimo S、Liu K、Ogura T、Iwashita Y、Kushimoto S、Shime N等。重症冠状病毒肺炎患者在大流行期间接受有无ECMO机械通气的存活趋势：日本国家登记数据分析.婴儿护理. 2022;26:354.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 12McCrindle BW、Harahsheh AS、Handoko R、Raghuveer G、Portman MA、Khoury M。SARS‐CoV‐2变异与儿童多系统炎症综合征.N英格兰J医学. 2023;388(17):1624–1626.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 13Davogusto GE、Clark DE、Hardison E、Yanis AH、Lowery BD、Halasa NB等。SARS‐CoV‐2感染成人多系统炎症综合征的相关特征.JAMA Netw开放. 2021;4：e2110323。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 14Baskaran V、Lawrence H、Lansbury LE、Webb K、Safavi S、Zainuddin NI等人。新型冠状病毒肺炎危重患者合并感染：一项来自英国的观察性队列研究.医学微生物学杂志. 2021;70(40):001350.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 15Hookham L、Fisher C、Manson JJ、Morgan M、O’Hara G、Riley P等人。了解英国成人多系统炎症综合征（MIS‐A）的诊断和治疗：国家德尔菲过程的结果.临床医学. 2022;22:266–270.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 
