Endocr Pract公司。2023年6月29日
新型冠状病毒mRNA疫苗接种前后Graves甲状腺功能亢进症的发生率
,1,# ,2 ,1 ,三 ,1和1
Mayumi Endo公司
1华盛顿大学代谢、内分泌和营养科，西雅图
玛拉·罗斯
1华盛顿大学代谢、内分泌和营养科，西雅图
安德鲁·霍夫纳格尔
三华盛顿大学实验医学与病理学系，西雅图
理查德·A·费洛
1华盛顿大学代谢、内分泌和营养科，西雅图
特雷西·S·泰利
1华盛顿大学代谢、内分泌和营养科，西雅图
1华盛顿大学代谢、内分泌和营养科，西雅图
2华盛顿大学普通内科学系，西雅图
三华盛顿大学实验医学与病理学系，西雅图
#通讯作者：Mayumi Endo，医学博士，华盛顿大学代谢、内分泌和营养部，1959 NE Pacific Street，Box 356426，Seattle，WA，98195，电话：206.543.3158
收到日期：2023年4月13日；2023年5月11日修订；2023年5月16日接受。
自2020年1月以来，爱思唯尔创建了一个新冠肺炎资源中心，免费提供新冠肺炎英文和中文信息。新冠肺炎（COVID-19）资源中心位于公司的公共新闻和信息网站Elsevier Connect上。爱思唯尔特此授予许可，允许其在新冠肺炎资源中心提供的所有与新冠肺炎相关的研究——包括本研究内容——立即在PubMed Central和其他公共资助的存储库中提供，例如WHO COVID数据库，该数据库有权以任何形式或任何方式进行不受限制的研究重复使用和分析，并确认原始来源。只要新冠肺炎资源中心保持活动状态，爱思唯尔将免费授予这些权限。
摘要
目标
出现了接种冠状病毒肺炎疫苗（COVID-19）后疫苗后早发性格雷夫斯甲亢（PVGD）的病例报告。我们的目的是调查接种新冠肺炎疫苗后格雷夫斯甲亢（GD）的发病率是否增加。
方法
我们比较了两个时期（2017年12月-2019年10月和2020年12月-2022年10月）单个学术中心的新生GD发病率；即在实施新冠肺炎疫苗接种前后。我们将PVGD定义为在接种疫苗后4周内实验室确认的甲状腺功能亢进和GD，或在接种疫苗4周内报告明显出现甲亢症状且有证据表明在3个月内出现甲状腺功能亢退和GD的患者。
结果
在接种前阶段，803名患者被诊断为GD，其中131名为新发患者。在疫苗接种后期间，901名患者被诊断为GD，其中138名为新发患者。两组患者在GD发病率（p=0.52）、发病年龄、性别或种族方面无统计学差异。在冠状病毒感染后组的138名新诊断患者中，有24名患者符合PVGD标准。游离T4中位数较高，但无统计学意义（3.9 vs.2.5 ng/dl，p=0.05）。PVGD和对照组在年龄、性别、种族、抗体滴度或疫苗接种类型方面没有差异。
结论
接种冠状病毒后，新发GD没有增加。PVGD患者中位游离T4较高，但无统计学意义。
关键词：格雷夫斯甲亢、新型冠状病毒（COVID-19）mRNA疫苗接种、自身免疫性甲状腺疾病
简介：
在全球新冠肺炎大流行期间，接种新冠肺炎疫苗挽救了无数人的生命，降低了疾病的严重程度1,2,三虽然严重不良事件的报道很少，但已有报道称接种新冠肺炎疫苗后出现各种类型的自身免疫性疾病，包括格雷夫斯甲状腺功能亢进症（GD）4迄今为止，已报告至少77例接种新冠肺炎疫苗后发生GD，并被定义为疫苗后早发性格雷夫斯甲亢（PVGD）5
,
6在几个假设中，最常见的机制是佐剂诱导的自身免疫/炎症综合征（ASIA）7佐剂是通过分子模拟引起宿主免疫系统改变而触发免疫反应的物质。尽管这种机制对于疫苗接种中的充分免疫刺激至关重要，但对于遗传易感性个体，它会导致免疫反应过度激活，从而导致各种自身免疫性疾病。对于新冠肺炎疫苗接种，几种佐剂，如聚乙二醇脂质和聚山梨酯80水包油乳剂，促进mRNA运输到细胞中，被认为是罪魁祸首。然而，自身免疫性甲状腺疾病与新冠肺炎感染和疫苗接种的因果关系仍存在争议。Huang等人对173名已知诊断为GD的患者进行了一项前瞻性研究，以研究新冠肺炎疫苗接种前后的甲状腺功能测试和促甲状腺激素受体抗体（TRAb）8结果显示，接种新冠肺炎疫苗3个月后，TRAb浓度呈小幅上升趋势；然而，甲状腺激素水平没有变化。Lui等人报告称，在健康成年志愿者接种两剂新冠肺炎疫苗之前和之后8周，甲状腺激素、抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体没有变化9本研究未检测用于诊断GD的自身抗体，如TRAb和甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）。这两项研究的随访时间都很短。
我们假设，由于PVGD，在引入新冠肺炎疫苗接种后，总GD的发病率增加。本研究的目的是调查实施新冠肺炎疫苗接种前后GD的发病率。
方法：
研究设计
这是一项在单一学术三级护理医疗中心进行的回顾性队列研究。患者是通过查询[同行评审机构失明]数据库确定的。简而言之，[Blinded]是[Institution Blinded for Peer Review]电子健康系统记录的队列发现工具，通过与实时数据交互。收集患者年龄、性别、种族、甲状腺I-123摄取扫描结果（I-123）、实验室数据，包括促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、总三碘甲状腺原氨酸（T3）、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）和促甲状腺免疫球蛋白（TSI）。我们比较了2017年12月至2019年10月（疫苗接种前）和2020年12月到2022年10月两个时期（疫苗接种后）新发GD的发病率。我们之所以选择这些时间段，是因为第一次紧急批准接种新冠肺炎疫苗是在2020年12月11日。
我们假设2020-2022年期间的总患者数量低于2017-2019年期间的患者数量，这是因为冠状病毒大流行的影响可能影响了新发GD的发病率。因此，我们收集了两个期间所有患者的数据，2017-2019年和2020-2022年，他们以格雷夫斯甲亢的初步诊断向我们的门诊部或急诊部就诊，作为对照。纳入了两个时间段内初诊为甲状腺毒症（ICD10:E05.90-E05.91）的所有患者。其中，18岁以下、诊断为毒性结节或毒性多结节性甲状腺肿或明确发作的急性甲状腺炎患者被排除在外。
新发GD的定义是，在甲状腺功能测试正常或既往无甲状腺疾病史的患者中，有新的原发性甲状腺功能亢进的实验室发现，并伴有促甲状腺素受体抗体（TRAb）、促甲状腺激素免疫球蛋白（TSI）阳性或甲状腺摄取扫描（I-123）阳性结果。在2020-2022年期间，我们在我们的诊所遇到了多个病例，尽管患者有典型的甲状腺毒症症状，但由于担心感染冠状病毒，他们直到后来才寻求治疗。因此，我们将PVGD定义为在接种疫苗后4周内实验室确认的甲状腺功能亢进和GD，或在接种疫苗4周内报告明显出现甲状腺毒症症状的患者，其生化证据表明其在3个月内出现甲状腺功能亢亢和GD。该研究由[同行评审盲机构]（IRB编号：[盲机构]）的机构评审委员会批准。
实验室分析
TSH、FT4和TT3在Beckman DxI 800的[Blinded]上使用双位点夹心化学发光免疫分析法和竞争化学发光免疫检测法进行分析。TSH、FT4和TT3的参考范围分别为0.4-5.0μIU/mL、0.6-1.2 ng/dL和73-178 ng/dL。对于自身抗体，TSI是使用明尼苏达州梅奥诊所的重组生物测定法测量的，正常参考范围为0-1.4。采用罗氏电化学发光免疫分析法测定TRAb，正常参考范围为0-1.75IU/L。
接种疫苗
我们审查了[盲]电子病历中的疫苗接种信息，以确认和收集参与者的制造商和疫苗接种日期，确保信息收集的准确性。登记患者的疫苗制造商包括辉瑞BioNTech、Moderna、Janssen和SINOVAC。
统计分析
患者特征按接种前和接种后阶段进行总结，然后在接种后阶段对PVGD和无PVGD进行比较。
人口统计数据显示为数字（百分比）、平均值（±标准偏差）或中位数（范围）。对于连续变量，我们通过Anderson Darling检验评估数据的正态性，然后根据分布模式进行学生T检验或Wilcoxon秩和检验。对于类别变量，如果一个或多个类别小于5，我们使用fisher精确检验，否则使用chi-square检验。为了分析GD随时间的发生率，使用了Cochran-Armitage趋势检验。所有分析均使用JMP PRO版本16（北卡罗来纳州卡里SAS研究所）进行。
结果：
新型冠状病毒疫苗接种前后新发GD的发生率
在接种前阶段，803名患者被诊断为GD，其中132名（16.4%）为新发患者。在疫苗接种后期间，901名患者被诊断为GD，其中138名（15.3%）为新患者。新冠肺炎前和新冠肺炎后新诊断GD的人口统计数据列于接种前和接种后两组之间新发GD的发生率无统计学显著差异（p=0.52）。在新诊断的138名GD患者中，121名患者（87.7%）接种了COVID疫苗，25名患者（18%）确诊为COVID感染。18名患者（13%）同时接种了新冠疫苗和感染了新冠病毒。最常见的疫苗接种类型是只接种辉瑞（n=75，62%），其次是只接种Moderna（n=33，27%），只接种Janssen（n=3，2%），其余（n=9.7%）的疫苗接种组合为阿斯利康、辉瑞、詹森、Moderna和Sinovac。新型冠状病毒感染前和感染后新发GD之间在年龄、性别和种族方面没有显著差异。在新型冠状腺炎感染后期间，138名患者中有104名在诊断为GD之前接种了新型冠肺炎疫苗。其中，24名患者（23%）在接种疫苗后28天内发病，16名患者（15%）接种后29-90天发病，64例（62%）接种后>90天发病。先前的一项前瞻性数据显示，接种冠状病毒3个月后TRAb滴度浓度呈上升趋势8因此，我们比较了接种后<28天、接种后29-90天和接种后>90天的TRAb水平。TRAb水平中位数分别为7.7 IU/L、6.5 IU/L.和6.6 IU/L，无统计学差异（p=0.57）。
表1
| 新冠肺炎前 | COVID后 | P值 |
|---|
| N（患者人数） | 131 | 138 | 0.52 |
性别（%）
女性
男性 | 95 (72.5%)
36 (27.5%) | 106 (76.8%)
32 (23.1%) | 0.65 |
种族（%）
高加索人
非裔美国人
亚洲的
夏威夷土著或其他太平洋岛民
美洲印第安人或阿拉斯加原住民
未知 | 54 (41.2%)
15 (11.5%)
42 (32.0%)
4 (3.0%)
3 (2.3%)
13 (10%) | 69 (50%)
11 (8.0%)
34 (24.6%)
0 (0%)
0 (0%)
24 (17.4%) | 0.05 |
| 诊断年龄（平均值（SD）） | 44.5 (15.5) | 42.8 (15.8) | 0.29 |
诊断（%）
TRAb公司
TSI公司
I-123标识 | 107
48
1 | 117
59
1 | |
接种疫苗后早期Graves甲状腺功能亢进症的临床特征
冠状病毒感染后组138名新诊断患者中有24名患者（17.4%）符合PVGD标准。PVGD和控制的人口统计学如所示平均发病时间为14±8天。PVGD的实验室特征显示较高的中位游离T4（3.9 vs.2.5 ng/dl，p=0.054）、较高的TRAb滴度（7.5 vs.6.9，p=0.94）和较高的TSI滴度（3.61 vs.3.60，p=0.82），尽管没有统计学意义(). 总之，PVGD和对照组在年龄、性别、种族、TSH、FT4、总T3、TSI滴度、TRAb滴度或疫苗制造商方面没有统计学差异。在24名患者中，有两名患者也感染了冠状病毒。在这两例患者中，他们在诊断出PVGD后都发生了冠状病毒感染。Di Filippo等人。，6最近有报道称，PVGD患者年龄较大，且以男性为主。我们的队列没有重复这些发现。事实上，PVGD患者主要是女性（87.5%，p=0.17）和年轻人（中位年龄38对41，p=0.29），尽管这些结果在统计学上没有差异。我们假设我们的不同发现部分是由于不同的人口统计学，因为我们队列中46%的人是非白种人，而Di Filippo等人的研究是在意大利人群中进行的。因此，我们对年龄和性别进行了子分析，将队列限制在白种人。结果仍然显示女性占优势（85%对15%，p=0.39），年龄较小（中位数40对45.5，p=0.71）。在24名患者中，23名患者有可用的随访数据。20名患者（87%）开始服用甲巯咪唑，所有患者在最后一次随访时均达到甲状腺功能正常状态，甲巯咪唑中位剂量相对较低，为12.5mg。三名患者（13%）的甲状腺功能亢进症在不需要任何抗甲状腺药物的情况下自行缓解。一名患者因持续恶心而停止服用甲巯咪唑，她计划进行甲状腺全切除术。
表2
2020-2022年期间PVGD与无关GD之间的人口统计数据
| PVGD公司 | 无关GD | P值 |
|---|
| N（患者人数） | 24 | 114 | |
性别（%）
女性
男性 | 21 (87.5%)
3 (12.5%) | 85 (74.6%)
29 (25.4%) | 0.17 |
种族（%）
高加索人
非裔美国人
亚洲的
夏威夷土著或其他太平洋岛民
美洲印第安人或阿拉斯加原住民
未知
| 13 (54.1%)
1 (4.2%)
7 (29.2%)
0 (0%)
0 (0%)
3 (12.5%) | 56 (49.1%)
10 (8.8%)
27人（23.7%）
0 (0%)
0 (0%)
21 (18.4%) | 0.73 |
| 诊断年龄（平均值±标准偏差） | 39±14 | 43±16 | 0.29 |
接种率（%）
辉瑞公司
摩德纳
詹森
北京科兴
阿斯利康
摩德纳/辉瑞
詹森/摩德纳
詹森/辉瑞 | 16人（66.7%）
6 (25%)
1 (4.2%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
1 (4.2%) | 59 (60.8%)
27 (27.8%)
2 (2.0%)
1 (1.0%)
1 (1.0%)
4 (4.1%)
2 (2.06%)
1 (1.0%) | 0.66 |
诊断
TRAb公司
TSI公司
I-123标识 | 20
10
0 | 96
50
1 | |
| TSH（患者人数中位数[范围]） | 0.003 (0.003-0.13)
（n=24） | 0.003 (0.003-0.34)
（n=113） | 0.87 |
| FT4（患者人数中位数[范围]） | 3.9 (1.2-6.0)
（n=24） | 2.5 (0.6-6.0)
（n=112） | 0.054 |
| 总T3（中位数[范围]患者人数） | 229（88-499）
（n=9） | 251 (71-657)
（n=53） | 0.68 |
| TRAb滴度（中位数[范围]患者人数） | 7.5 (1.1-39)
（n=20） | 6.9 (1-39)
（n=96） | 0.94 |
| TSI滴度（中位数[范围]患者数量） | 3.61 (1.6-3.0)
（n=10） | 3.60 (0-3.9)
（n=50） | 0.82 |
PVGD和对照组之间的TSH、FT4和TRAb滴度，缩写：FT4，游离T4；PVGD，疫苗后早发性Graves甲亢；促甲状腺激素；促甲状腺素受体抗体；
讨论：
据我们所知，这是第一次研究新型冠状病毒疫苗接种与GD发病率之间的关系。我们的数据没有证明实施新型冠状腺病毒疫苗接种后GD的发病率增加。所有新发GD中PVGD的发生率为17.4%，低于其他报告6。我们的结果与刘等人的发现一致。，9这为正在考虑接种新冠肺炎疫苗的患者提供了保证。Di Filippo等人。，6最近有报道称，PVGD患者年龄较大，且以男性为主。我们的队列没有重复这些发现。事实上，PVGD患者主要是女性（87.5%，p=0.17）和年轻人（中位年龄38对41，p=0.29），与对照组相似。我们的发现与Triantafyllidis等人的系统评价结果一致5。我们的结果与其他结果相结合，表明PVGD是一种高度异质性状态。在大多数研究中，PVGD被定义为接种疫苗后28天内的新发GD。目前仍有疑问，这是否是定义这种疾病的适当时间界限。例如，Huang等人在已知GD诊断的患者接种COVID疫苗3个月后，TRAb滴度呈上升趋势8这可能意味着新冠肺炎疫苗接种的效果可能发生在28天后。因此，我们比较了我们队列中接种后<28天（PVGD）、接种后29-90天和接种后>90天三组的TRAb水平。TRAb中位数水平无统计学显著差异（p=0.57）。所有PVGD患者都有良好的临床反应，并在随访中达到了甲状腺功能正常状态。值得注意的是，23名患者中有3名（18%）在没有任何干预的情况下达到了正常的甲状腺激素状态。这些初步疗效良好的发现与Di Filippo等人相似。6这可能意味着PVGD与传统GD相比具有不同的病理生理学。
我们的研究存在局限性；我们不包括接种冠状病毒后GD复发的患者。我们也只包括在我们的实验室中确诊为甲亢和GD的病例。这两个问题都可能导致对PVGD发病率的低估。然而，我们认为这些对于最大限度地减少其他易感疾病的可能混杂因素很重要。此外，我们的研究是回顾性的，内在地包括了偏见的可能性。我们的优势包括随访时间长、患者数量多、GD诊断标准严格。
总之，尽管接种新冠肺炎疫苗可能通过自身免疫过程加速了遗传易感性个体GD的发病过程，但我们在接种新冠疫情疫苗前后的大量患者中发现，没有证据表明新型冠状病毒疫苗增加了该病的发病率，这将使患者在未来考虑接种新冠肺炎疫苗的时候放心。
作者确认/贡献声明
作者确认他们对文章的贡献如下：研究概念和设计：M.E；数据收集：M.E、J.P、T.S.T；统计分析：M.E；结果分析和解释：M.E、J.P；条款草案编写：M.E、M.Y.R、A.N.H和T.S.T；
所有作者审查了结果，编辑并批准了文章的最终版本。
作者的披露声明
M.E是拜耳和Abbvie的顾问委员会顾问。T·E是Abbvie的顾问委员会顾问。所有其他作者都没有利益冲突。
脚注
支持来源：这项研究得到了莎拉·斯坦顿捐赠基金的支持。
集锦
•有报道称，在接种新冠肺炎mRNA疫苗后出现了新发Graves甲亢病例。
•我们比较了800多名新发Graves甲亢患者在冠状病毒大流行前后的发病率。
•我们的结果显示，在新冠肺炎大流行和接种新冠肺炎疫苗后，格雷夫斯甲亢的发病率没有增加。
•我们的研究结果表明，接种冠状病毒疫苗是安全的，不会增加格雷夫斯甲亢的发病风险。
临床相关性
尽管最近有报道称接种新冠肺炎疫苗后出现了新发性格雷夫斯甲亢（GD），但我们的研究结果显示，在800多名患者中，在接种新冠疫情疫苗前后，新发性Graves甲亢的发病率没有增加。我们的研究结果让考虑未来接种新冠肺炎疫苗的患者感到放心。
工具书类
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