新加坡SARS-CoV-2感染的保护性免疫和针对症状性omicron BA.4、BA.5和XBB再感染的疫苗：一项国家队列研究

摘要

介绍

自2021年11月首次检测到SARS-CoV-2的omicron（B.1.1.529）变异体以来，它已扩展到100多个亚系，并在全球引发了多次感染浪潮。在新加坡，omicron变异体于2021年12月2日首次被检测到，并在2022年1月迅速超过delta（B.1.617.2）成为主要变异体。omicron亚系BA.1和BA.2导致新加坡迄今为止最大一波新冠肺炎病例，仅2022年2月22日就记录了26000多例新病例。¹2022年5月，在检测到第一批omicron亚系BA.4和BA.5的本地病例后，omicron-BA.5随后取代BA.2成为新加坡的主要循环菌株，并于2022年7月13日达到16870例记录病例的峰值。¹不到3个月后，新加坡又出现了由XBB亚系引起的病例激增，XBB是BA.2.10.1和BA.2.75的重组体，于2022年8月在印度首次发现。²到2022年10月中旬，XBB已超过BA.5成为新加坡主要的亚系，在XBB波期间，再感染在每日病例中所占比例高于前一次BA.5驱动波期间。

截至2022年11月，92%的新加坡人口接种了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）初级疫苗系列，80%的新加坡人口在新冠肺炎国家疫苗接种计划下接受了强化剂量，根据抗N抗体血清流行率和模型研究，到2022年10月，估计75%的新加坡人口感染了SARS-CoV-2。^三因此，评估以往感染所赋予的免疫力，并对新出现的变种和亚系的再感染进行疫苗接种，对于指导公共卫生措施和疫苗接种政策建议至关重要。

以前的研究4,5,6发现早期亚系的感染对BA.4或BA.5的再感染具有很强的保护作用，而早期亚系感染的保护作用较低。新加坡是最早出现XBB驱动波的国家之一，关于这一亚系的信息很少。体外研究⁷对新出现的奥密克戎亚系的研究发现，在所有测试中，XBB具有最大的逃避体液免疫系统的能力；然而，现实世界的数据是稀疏的。在这里，我们旨在评估先前SARS-CoV-2感染和疫苗接种对医疗护理、症状性再次感染omicron亚种BA.4、BA.5和XBB的保护性免疫力。

方法

结果

2 456 这项研究包括791名受试者，在2022年10月1日至2022年11月1日期间，共观察7680万人日：SARS-CoV-2幼稚组53100万人日，早孕组340万人日、BA.1组6600万人日和BA.2组1370万人日(表1). 2022年10月1日至2022年11月1日期间，总共记录了3784例BA.4和BA.5病例，包括3298例首次感染和486例再次感染。2022年10月18日至2022年11月1日期间，共记录了46753例XBB病例，其中36510例为首次感染，10243例为再次感染。47名（1.43%）首次感染BA.4或BA.5的患者和2名（0.41%）再次感染BA.4或BA.5的患者患有严重疾病（定义为需要补充氧气、进入重症监护室或死亡）；对于XBB，76名（0.21%）首次感染者和22名（0.22%）再次感染者患有严重疾病。

感染奥密克戎前变异株的个体（无论疫苗接种状态如何）或感染BA.1或BA.2但未完全接种疫苗的个体对再次感染BA.4、BA.5或XBB没有保护作用(表2). 与SARS-CoV-2初治个体相比，在既往有子宫内膜前感染且接受过增强治疗的患者中，BA.4或BA.5感染的IRR为0.87（95%可信区间0.73-1.05），XBB感染的IRR=1.29（1.23-1.35）。

针对BA.4和BA.5再感染，第一次感染BA.1和一次接种系列疫苗的混合免疫提供了55%的保护性免疫（95%可信区间17-76），与之前使用加强剂感染BA.1获得的保护性免疫力相似（61%；54-67；图1). 在既往感染BA.2的个体中，完成初级疫苗接种系列的人（80%；53-91）和接种加强针的人（78%；74-82）对BA.4或BA.5再次感染的保护作用也相似。

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图1

对以往感染的保护性免疫和对医疗护理、症状性子宫内膜BA.4、BA.5和XBB再感染的疫苗接种

误差线为95%CI。根据年龄、性别、种族、住房类型、日历日期、SARS-CoV-2未接种组的接种状态、上次接种疫苗后的天数以及上次感染后的天数调整保护性免疫。未给出负保护免疫估计。

在所有杂交免疫组合中，对XBB再感染的防护低于对BA.4或BA.5再感染的保护。针对XBB再感染，以前的BA.1感染和一系列疫苗接种没有或只提供了最低限度的保护，而来自BA.1感染的混合免疫和增强剂提供了轻微的保护（30%；27-32）。以前的BA.2感染和初级系列疫苗的保护性免疫为22%（9–33），而BA.2感染加强剂对XBB再感染的保护性最强（51%；49–53）。

当数据从首次感染开始按时间分层时，观察到对BA.4、BA.5和XBB再感染的免疫力下降(表3). 先前感染前体细胞亚单位变异对降低BA.4、BA.5或XBB再感染风险无效。首次BA.1感染不到8个月时，对BA.4或BA.5的再次感染提供了65%（95%可信区间57-72）的保护性免疫，而在首次感染后8个月或更长时间内，保护性免疫下降至49%（35-59）(图2). 先前BA.1感染对XBB再感染的保护性免疫力在感染后8个月内为40%（95%CI 32-47），在8个月或更长时间内降至27%（23-31）。之前在6个月内感染过BA.2的患者对BA.4或BA.5再感染的保护性免疫力为87%（82-90），在感染后7-8个月时略微下降至74%（66-80）。相比之下，前一次BA.2感染对XBB再感染的保护作用在首次感染后6个月内较低（74%，72-75），并以更快的速度减弱，在感染后7-8个月降至49%（47-52），在8个月或更长时间降至37%（32-43）。

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图2

对既往感染的保护性免疫力，可抵抗既往感染引起的随时间推移的有症状的微卫星BA.4、BA.5和XBB再感染

误差线为95%CI。保护性免疫力根据年龄、性别、种族、住房类型、日历日期、接种状态和上次接种疫苗后的天数进行调整。未提供负保护性免疫估计。

采用配对队列设计进行的敏感性分析，与我们的初步分析中的结果类似，通过以往的感染和疫苗接种状态以及根据感染时间分层的以往感染，对保护性免疫进行了评估(附录第6-7页).

讨论

我们估计，以前的BA.1或BA.2感染和至少两剂新冠肺炎疫苗对BA.4或BA.5再感染的保护率在55%至80%之间，与早期研究的结果类似，这些研究评估了在疫苗接种率同样高的人群中感染BA.4或BA.5再感染后的保护率。在卡塔尔进行的一项试验阴性设计的研究估计，早期的子宫内膜感染对有症状的BA.4或BA.5再感染提供了76.2%（95%可信区间66·4–83·1）的保护性免疫，⁴而葡萄牙的一项队列研究报告称，以前的BA.1或BA.2感染对BA.5再感染提供了76.8%（76.5–77.1）的保护性免疫。⁵

我们发现，以前感染过未接种疫苗或部分接种疫苗（即只接种了一剂初级疫苗系列）的人，无论第一次感染的变种如何，都不能防止BA.4、BA.5或XBB的再次感染，这表明单靠自然免疫是不够的。早期宫内感染和疫苗接种的混合免疫对XBB再感染的保护作用始终低于BA.4或BA.5，支持早期数据和体外研究表明XBB比BA.5更具免疫力。⁸针对XBB的再感染，以前的BA.1感染和初级系列疫苗接种并没有提供保护，以前的BA.1感染和强化疫苗或以前的BA.2感染和初级序列疫苗接种提供了适度的保护，而以前的BA.2感染和强化剂是最具保护性的。

我们的研究结果表明，先前使用mRNA疫苗进行初级系列疫苗接种的子宫内膜感染能够提供足够的保护，防止BA.4或BA.5再感染。然而，以前的微滴虫感染和加强剂量对XBB再感染的保护可能不足，建议再次使用加强剂量，尤其是对易感染严重新冠肺炎的人群，如老年人¹³或免疫功能低下。¹⁴

我们发现，无论疫苗接种状态如何，感染前体亚系变异体也不能对BA.4、BA.5或XBB再感染提供任何保护，这表明前体亚群感染再感染产生的混合免疫很少。对于在德尔塔疫情期间或之前感染的个人，可以推荐针对野生型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型和奥密克戎变异株的二价疫苗，以在奥密克戎变异株占主导地位的情况下，在疫情的这一阶段保持免疫力。

在时间分层分析中，我们发现以前的BA.2感染对XBB再感染的保护作用在首次感染后6个月内较低，并且随着时间的推移减弱的速度快于BA.4或BA.5再感染。由于新加坡最大的新冠肺炎疫情主要是由BA.2亚系引起的，而XBB在BA.4和BA.5之后几个月出现，因此之前BA.2感染XBB的自然免疫力下降较快，这意味着该人群更容易再次感染XBB。再加上XBB从混合免疫中的更大免疫逃逸，这导致XBB波期间（约占每日病例的20%）的再感染比例大大高于新加坡BA.5波期间（大约占每天病例的5%）(附录p8). 然而，在我们的队列中，再感染的严重后果是罕见的，因此我们无法分析混合免疫对严重BA.4、BA.5或XBB再感染的保护作用。在我们的队列中，严重疾病的发病率很低，其中有很大比例的人接种了疫苗，这也表明目前的疫苗继续提供强有力的保护，以防止新的小种亚种的严重后果。

根据抗N抗体的建模和血清流行率研究，到2022年10月中旬，新加坡约75%的人口感染了SARS-CoV-2。这种高感染率使我们的研究结果适用。然而，SARS-CoV-2感染在人群中的真实流行率仍存在不确定性，因为血清转化率在个体之间差异很大，非mRNA疫苗可以诱导抗N抗体。

这项研究的关键优势在于使用了有关感染和疫苗接种的官方国家卫生行政数据，这是全面的，并将召回偏见降至最低。然而，存在一些限制。首先，由于并非在所有情况下都进行了全基因组测序或S基因靶点失败筛查，因此在插补过程中可能对变异类型进行了错误分类。第二，由于病例确定不完整，一些被归类为感染者的个人可能有过之前的感染事件。最后，尽管我们调整了可能的人口统计学、社会经济和时间混杂因素，但仍可能存在共病或其他影响再感染易感性或寻求健康行为的因素的残余混杂因素。

我们的研究表明，早期奥密克戎变异株的感染和疫苗接种提供了对有症状的BA.4、BA.5和XBB再感染的混合免疫，但对XBB的保护作用较低，减弱得更快，解释了新加坡在XBB驱动波期间观察到的再感染率明显高于BA.5波期间。尽管疫苗接种率和感染率很高，但人群仍然容易受到新出现的SARS-CoV-2变异体和亚系的再次感染，这些亚系具有越来越强的免疫景观能力。令人欣慰的是，BA.4、BA.5和XBB再感染的严重后果并不常见。新的微粒子适应的二价疫苗在保持对新冠肺炎的免疫力方面可能起到关键作用，而微粒子变异体是主要的，其对抗再感染的效果需要评估。

数据共享

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利益声明

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贡献者

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