的协会血管内皮生长因子多态性与早产视网膜病变

摘要

早产儿视网膜病变（ROP）是早产儿的一种神经血管并发症，可导致严重的视力损害或失明。¹血管内皮生长因子（VEGF）是胎儿血管生成的关键调节因子，在ROP发病机制中起着关键作用。在VEGF家族成员中，具有剪接变体的VEGFA被认为是关键的血管生成因子。²在ROP的第一阶段，血管内皮生长因子高氧导致正常生长停止和发展中的血管系统丧失，从而降低表达。^三这导致发育中的视网膜灌注不足，导致血管增殖；这是ROP的增殖期血管内皮生长因子表达起着至关重要的作用。^4,5最终，失调的视网膜新生血管导致纤维血管组织形成，甚至视网膜脱离，称为晚期视网膜病变。⁶

遗传多态性是个体、群体或群体之间DNA序列的变异。来源包括单核苷酸多态性（SNP）、序列重复、插入、缺失和重组。人类血管内皮生长因子该基因（OMIM 192240）位于染色体6p12上。⁷据报道，5或3非翻译区（UTR）中相对罕见的SNPs与ROP有关。⁸ROP发病率与各种血管内皮生长因子多态性：−460 T/C（rs833061）、−634G/C（rs2010963）和+936 C/T（rs3025039）。^8,9然而，这些研究大多集中于西方人群。一项研究报告称，TNF−308G/A（rs1800629）多态性增加了中国婴儿ROP的风险。¹⁰

大约15%患有轻度ROP的早产儿最终会发展到严重且可能致盲的阶段。¹识别与疾病进展高风险相关的基因型有助于选择婴儿的治疗方案，这些婴儿可能受益于严密的筛查或及时的治疗。在本研究中，我们调查了血管内皮生长因子多态性和ROP进展风险，以及它们对ROP婴儿不同早产特征的影响。

方法

结果

讨论

在这项研究中，我们证明了不同的血管内皮生长因子东亚队列中的多态性和ROP风险、严重程度、性别差异和其他早期病理状况。我们的主要发现是ROP风险与血管内皮生长因子男性和女性婴儿的多态性不同。具体来说血管内皮生长因子带有T等位基因的rs3025035可能表明女性婴儿ROP更严重。此外，女性婴儿血管内皮生长因子至少有一个C等位基因的rs3025010比TT纯合子的ROP分期≥3的几率更低（OR=0.406；95%CI，0.165–0.999）。

VEGF是血管发育、调节和血管生成的关键生长因子。其作用包括刺激血管内皮细胞增殖和增加血管通透性。¹⁶虽然在我们的研究中分析的SNP的大多数功能还没有明确的特征，但SNP区域和血管内皮生长因子发起人可能会影响血管内皮生长因子A类活动。¹⁷启动子、内含子、外显子和3ʹ和5 \697\-UTRs的多态性血管内皮生长因子可能影响相应蛋白质的合成或功能。¹⁸此外，信使RNA的稳定性可能会因多态性而改变，导致血管内皮生长因子.¹⁷了解导致VEGF多态性差异表达的可能机制和影响有助于更清楚地了解特定多态性与其相应临床表型或结果之间的关系。

其他研究表明血管内皮生长因子多态性和ROP发展。Vannay等人。⁹报告称血管内皮生长因子+405 C等位基因（rs2010963）和血管内皮生长因子−460 T/T（rs833061）以及+405 C/C单倍型可能与增殖性ROP的风险相关。Cooke等人。⁸表示血管内皮生长因子−634 G/G基因型与阈值ROP风险增加相关。对5748名ROP患者和6146名对照进行的27个病例对照研究的荟萃分析表明血管内皮生长因子−460多态性和ROP风险增加。¹⁹这些与ROP风险和严重程度的相关性可能是由于VEGF生成增加所致^8,20,21在里面血管内皮生长因子体外研究表明，多态性如−460或+405。²¹

血管内皮生长因子据报道，含有A等位基因的rs2146323与2型糖尿病视网膜病变的风险相关^13,22在抗VEGF治疗中作为潜在的效应调节剂。¹⁵位于血管内皮生长因子在增殖性糖尿病视网膜病变患者中研究了具有T等位基因的rs3025035²³以及渗出性黄斑变性，研究显示后者对抗VEGF治疗的反应更好。²⁴我们的研究确定血管内皮生长因子含有C等位基因的rs3025010可降低ROP≥3期发展的风险。上述多态性也被认为是抗血管内皮生长因子治疗的潜在生物标志物，¹⁵表明其在VEGF相关病理生理学中的潜在作用。因此，这些多态性可能通过VEGF表达途径影响ROP风险。

据我们所知，目前的研究首次报告了血管内皮生长因子rs3025035和女性婴儿严重ROP风险升高。尽管ROP文献中不常见报道，但多项研究观察到男性和女性婴儿之间VEGF基因多态性的差异表达。^25,26内皮祖细胞分化中观察到这种差异，几乎所有组织中的性别之间都存在遗传调节差异，尤其是脑组织中的差异。^25,26在牛视网膜血管内皮细胞中，17β-雌二醇增加血管内皮生长因子在常氧条件下表达，表明女性性激素介导的血管生成调节。^27,28然而，在缺氧条件下，激素可能会减少血管内皮生长因子通过低氧诱导因子-1α表达基因。²⁸Lin等人的全国人口研究。²⁹研究表明，女性是与ROP风险增加相关的几个因素之一，以及低体重和低氧使用。性和血管内皮生长因子不同氧气条件下的表达可能解释了为什么女性早产儿更容易受到以下因素引起的ROP的影响血管内皮生长因子多态性。

值得注意的是，ROP的危险因素是多因素的，多态性可能导致BW、GA、氧气使用条件或其他早期共病等因素之间的复杂交互作用。例如，一些研究表明，当低体重与早期GA相关时，低体重是威胁视力的ROP的风险因素。^29,30在我们的研究中，我们观察到ROP组和非ROP组之间GA和BW的显著差异，这反映了真实的临床情况。为了提高数据的稳健性，我们进行了多元回归分析，并在每次风险分析中调整了GA和BW。

在文献中，3UTR中的rs10434被报道与多种疾病有关，如反复妊娠丢失，³¹肾细胞癌，³²和胃癌。³³改变了的血管内皮生长因子多态性导致的表达与自然流产或子痫前期有关。^34–36在健康怀孕期间，密切协调的生物通道确保胎盘和胎儿能够获得充足的血液供应。特定变体导致的VEGF蛋白功能中断可能导致血管生成缺陷。以下人员的在场血管内皮生长因子孕期母亲的多态性，如936 C/T，会增加早产的风险（GA<37周）。^37,38这可能是由于正常胎盘组织不能上调血管内皮生长因子在应激条件下，如血运重建或胎盘发育，导致高凋亡倾向和早产。³⁷

我们的研究表明，rs10434 G>A多态性与ROP婴儿坏死性小肠结肠炎的风险较高，但BPD的风险较低相关。一贯地，一项包括日本早产儿的研究表明rs2010963中的G等位基因与BPD风险增加相关，尽管没有报道rs10434与BPD之间的相关性。³⁹当与早期GA相关时，低体重是威胁视力的ROP的风险因素。³⁰在我们的研究中，ROP婴儿不同SNP之间的体重没有显著差异。

我们的研究有一些局限性。首先，对于基因-环境评估研究而言，样本量相对较小。这限制了从我们的结果中得出的结论以及我们的发现的普遍性，因为它们可能无法准确反映感兴趣人群的特征。较大的样本量将提高本研究的再现性。然而，遗传研究中平衡的样本量仍然可以产生可靠的结果。⁴⁰其次，序列多态性和早产儿ROP风险特征之间存在关联，但对基因功能没有直接影响。这表明这些变异也可能与ROP发育相关的其他基因座有遗传联系。我们研究的一个重点是关注东亚（即中国汉族）人群，很少有人研究基因多态性与ROP风险之间的关系。^9,10

影响的确定血管内皮生长因子ROP的多态性很重要，因为它可以更准确地预测结果。除了与ROP严重程度和风险相关的传统因素（如GA、BW和氧气使用）外，通过将个体化风险因素（如基因多态性和人口调整）与ROP的预测和管理结合起来，可以改进ROP的预报和管理。未来的研究应将这些人口统计学因素纳入风险分析模型或临床算法中，以实现更有效的ROP管理。⁴¹

结论

我们的结果表明血管内皮生长因子男性和女性婴儿ROP风险的多态性不同。在女性婴儿中血管内皮生长因子rs3025035 T等位基因可预测更严重的ROP。此外，血管内皮生长因子含有C等位基因的rs3025010可能对女性婴儿ROP≥3期的发展起到保护作用。在所有患有ROP的婴儿中，血管内皮生长因子rs10434被发现可能增加坏死性小肠结肠炎的风险，但降低BPD的风险。对这些多态性的进一步研究可能阐明早产儿ROP发育的相关途径。

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致谢

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