延迟预防普通肝素增加中重度创伤性脑损伤患者静脉血栓栓塞事件的风险：一项回顾性分析

摘要

静脉血栓栓塞症（VTE），定义为深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE），是创伤性脑损伤（TBI）患者常见的并发症，其原因是瘫痪、长时间昏迷导致静脉淤滞加重[1–三]和全身高凝状态[4,5]. 大约5%的住院患者在住院期间发生VTE。然而，据报道，TBI患者发生VTE的风险从30%到60%不等[6–9]并与显著的发病率和死亡率相关[4,10].

TBI患者颅内出血（ICH）的放射学患病率约为45%[11]. 脑出血进展的风险很高，尤其是受伤后早期，这主要是由于创伤诱导的凝血病，大约三分之一的TBI患者都会受到影响[12]这与死亡风险增加有关[13]. 此外，估计有3-4%的患者在药物性VTE预防（PTP）后出现ICH进展[14,15]. 因此，如何平衡PTP的开始与该患者ICH恶化的潜在风险仍然是一个挑战。

目前，对于TBI患者PTP的最佳时机和药物选择尚无标准，且实践模式存在很大差异[16].

因此，试图确定PTP有潜在益处的患者的研究报告了相互矛盾的结果[17–22]. 然而，由于患者的TBI严重程度不同，因此包括了各种风险情况，因此这些发现的解释仍然很困难。特别是，中度和重度TBI患者的制动时间比轻度TBI患者长，因此发生VTE的风险更高。只有少数研究分析了中度和重度TBI患者的PTP[三,4,23,24]关于PTP药物对VTE发展的影响，提出了相互矛盾的结果。

本研究调查了住院期间持续输注普通肝素（UFH）对中度至重度TBI患者VTE和ICH进展的PTP暴露时间，旨在确定与VTE发展相关的风险因素。

方法

这项非电流队列研究是在苏黎世大学医院的外科ICU进行的，这是瑞士的一级创伤中心，符合赫尔辛基宣言的最新版本和国家法律法规要求，并得到了当地道德委员会的批准（KEK-ZH-Nr.2016-00332）。道德委员会放弃了书面知情同意的要求。

2012年1月1日至2015年6月30日期间，所有被诊断为TBI（ICD代码S00–S09）的外科ICU受试者均在医院的电子数据库（KISIM，瑞士苏黎世Cistec）中进行了确认，该数据库包含所有与患者相关的信息。

本研究纳入标准为：年龄>16岁；镇静和插管前钝性TBI的诊断分为中度或重度TBI。GCS 12-9的患者被归类为适度的TBI和GCS<8的患者埃维尔待定。ICU的最短住院时间（LOS）被任意设定为48小时，以排除最初严重程度过高且无需强化治疗的患者，例如由于创伤时酒精或药物的影响，以及在实施强化治疗之前死亡的患者。

收集基线患者的人口统计学数据、院前数据和严重程度评分。基线人口统计数据包括年龄、性别和创伤前抗凝或抗血小板药物治疗。TBI后的出生前数据指低血压（定义为收缩压<90 mm Hg）、低氧血症（定义为SpO₂<90%，无需补充氧气），以及救援阶段的瞳孔反应性。如果一个或两个瞳孔对光无反应，则视瞳孔反应为病理性。严重程度评分包括镇静和插管前的GCS，尤其是其运动成分（GCS m），这更好地预测TBI后6个月的结果[25]，伤害严重程度评分（ISS）[26]，以及头部区域损伤简化量表（AIS-head）[27].

ICU住院期间收集的数据包括PTP开始时间（以创伤后天数表示）、机械通气天数（MV-day，以天表示）、ICU住院时间（LOS，以天为单位表示）和ICU死亡率（ICU死亡率）。

马歇尔分类[28]根据创伤后第一次CT（Computer Tography，CT），对头部损伤进行了评估。特别是记录了硬膜外血肿（EDH）和外伤性蛛网膜下腔出血（tSAH）患者的百分比。我们决定使用马歇尔分类，并收集EDH和tSAH频率的数据，因为需要这些参数来计算IMPACT评分，以预测6个月的结果[29].

患者使用异丙酚和瑞芬太尼或咪达唑仑和芬太尼进行镇静。在颅内压升高的情况下，在进行对照头CT扫描以排除手术需要后，镇静作用会加深，在某些情况下，还会服用巴比妥类药物。此外，适度过度换气（PaCO₂4.8–5.2 kPa）。

我们的ICU没有例行进行VTE筛查。根据提示VTE的临床症状和/或体征（对于插管和镇静的患者，一侧肢体红肿、疼痛、发热和/或肿胀），或通过超声引导下插入中心线诊断静脉血栓形成，进行进一步调查。VTE被定义为DVT和/或PE事件，根据患者的临床稳定性和主治医师的选择，通过四肢多普勒超声检查和/或CT肺动脉造影进行验证。观察期为住院天数。

根据我们的机构政策，在PTP开始之前，无论何时没有禁忌症，顺序气压压缩装置（SCD）（Kendall SCD，Covidien）都普遍应用于下肢。根据神经和创伤外科医生的要求，PTP的决定和启动时间由主治重症医师决定。在我们的研究机构，根据鱼精蛋白在需要时快速逆转效果的可能性，所有TBI患者的PTP均采用每天10000 IE的UFH持续输注。根据神经放射科医师的说法，两名经验丰富的重症监护医师在PTP开始前后对头部CT进行检查，以确定PTP开始后ICH的任何进展。如果出现神经系统恶化，即GCS下降≥2或出现新的运动障碍，或神经系统无改善，则在开始PTP后进行CT扫描。如果无法进行GCS评估，例如在服用镇静剂和插管的患者中，通常会进行CT扫描。在神经系统改善的情况下，通常计划在门诊进行CT扫描。

结果

这项研究包括一百七十七名患者(图1). 研究人群的人口统计学和基线特征如所示表1入院时，32名患者（18.1%）正在接受抗凝或抗血小板药物治疗。患者按马歇尔分类进行分层，每个分层的患者数量见表2TBI和PTP开始之间的中位数时间为8天（IQR 3–13）。

在单独的窗口中打开

图1

研究流程图

TBI–创伤性脑损伤，ICU–重症监护室，GCS–格拉斯哥昏迷评分

住院期间共发生23起与临床相关的VTE事件（13%）。平均而言，创伤后第16.4天（±11.2）诊断为VTE。VTE患者的人口学和基线特征(n个=23）与无差异的患者无差异，如表1然而，与未发生VTE的患者相比，发生VTE患者的MV日数和ICU-LOS时间显著增加，如表1.

在单变量logistic回归分析中(表3)院前低血压、ICU-LOS、MV天数和PTP开始延迟与VTE的发生相关。利用四个具有统计意义的自变量，我们可以构建六个不同的多变量模型。不同的模型（每个模型不超过2个独立变量）见表4。由于过拟合，包含MV-day和ICU-LOS的多变量模型未显示。PTP起始是不同多变量logistic回归模型中唯一在统计上仍具有显著意义的自变量。

65例（35.6%）患者在PTP开始后进行了随访头部CT扫描。7（4%）名患者被诊断为ICH进展，其中3名患者的ICH进展导致了治疗上的改变：颅内手术(n个=2）和生命维持治疗的中断(n个= 1).

5名患者（2.8%）在PTP启动后发生了除ICH外的主要出血并发症。其中三名患者（1.7%）有胃肠道出血（两名患者因胃溃疡出血需要服用血液制品，一名患者有腹膜后出血需要手术），两名患者（1.1%）例患者呼吸系统出血（1例患者在心肺复苏后出现血胸，1例患者因喂食管位置不当导致气道损伤后出现大咯血）。

讨论

本研究表明，中度至重度TBI患者PTP延迟发作与发生VTE的风险增加有关。这一发现很有意义，因为在没有国际公认的建议的情况下，PTP的时机是主治医师直接影响的因素之一。此外，在研究人群中，PTP开始后ICH进展是一种罕见的事件（4%），只有极少数患者（1.7%）开始了治疗改变，例如手术干预或生命维持治疗的中断。

因为许多VTE事件发生在受伤后的早期[31]PTP发病的任何延迟都可能使患者遭受创伤后继发性损伤的主要原因。另一方面，由于TBI诱导凝血病患者ICH进展的高风险，应仔细评估PTP的起始时间。目前，由于没有足够的证据支持任何建议，TBI患者开始PTP的时间和选择的药物存在很大差异。因此，PTP的时间、选择的药物和剂量是基于医生对脑出血进展的感知风险。

脑外伤基金会建议使用UFH或低分子肝素（LMWH），因为两者都有效[32]. 一项针对创伤患者的大型多中心回顾性研究表明，与UFH相比，LMWH与PE发生率显著降低相关[23]. 另一方面，UFH更容易逆转，因此在出血进展风险增加的情况下，以及麻醉干预或手术面临风险的情况下可能是首选药物。因此，持续输注UFH是我们机构治疗TBI患者的首选方法。然而，这种方法需要在分析后进行批判性讨论。研究人群中观察到的VTE百分比高于以前的报告，PTP的延迟开始是确定的VTE的唯一重要风险因素。事实上，先前的研究描述了早期给予PTP后VTE的发生率较低[22,33]. 然而，在这些研究中，也包括轻度TBI患者，而我们只考虑中度至重度TBI患者。在类似的重度TBI患者群体中，据报道VTE发生率更高，为19%[三]. 然而，在该研究中，与我们的研究相反，我们进行了常规VTE筛查。因此，由于TBI的严重程度不同以及VTE诊断程序不同，因此很难在研究之间比较VTE流行率数据。

总的来说，PTP开始后相关ICH进展的频率较低。我们无法区分这种进展是PTP发病的直接结果还是独立于PTP发病。无论如何，手术干预或生命维持治疗的中断等治疗影响在极低比例的患者中开始，因此在这种情况下使用UFH似乎是安全的。此外，Kwiatt发现，创伤后48小时内、创伤后48至7天内以及创伤后一周以上接受PTP治疗的患者ICH进展的频率相似，这表明PTP治疗似乎不会改变TBI的自然病程[19].

我们的研究结果与之前对中重度颅脑损伤患者的少数研究相一致，并对其进行了补充。根据Kim的报告等. [34]，我们支持基于UFH的PTP是安全的。然而，我们也证实，基于UFH的PTP的效率仍然令人担忧，因为与以前使用不同药物的研究相比，我们无法证明VTE的发生率降低。

预防因原发性损伤而死亡和致残的高风险患者的继发性脑损伤应该是TBI管理的治疗目标。到目前为止，尚不存在对TBI患者进行PTP的标准化方法。

我们的研究有几个局限性。首先，我们单中心经验的回顾性限制了我们结果的通用性。其次，PTP的启动是神经外科医生、创伤外科医生和ICU医生的跨学科共识，但并非基于特定协议。事实上，我们的结果强调了对我们的实践进行批判性讨论的必要性。在PTP开始的决策过程中，我们似乎倾向于高估ICH进展的风险，低估中度和重度TBI患者的VTE风险。这导致PTP延迟。第三，本研究可能低估了静脉血栓栓塞的真实发生率，因为肢体超声和CT扫描仅在临床怀疑静脉血栓栓塞时进行，而非常规检查。由于只有23个事件，我们无法将所有相关自变量插入同一个多变量logistic回归模型。事实上，VTE事件的数量很少，这就排除了在我们最终的多变量回归模型中包含潜在有趣的附加变量的可能性。此外，由于只有七次ICH进展，我们无法建立其发生的任何预测模型。第四，并非所有患者在PTP开始后都进行了系统的头部CT扫描，以检测ICH进展，而是在神经功能恶化或未观察到神经功能改善的情况下进行的。因此，ICH进展速度可能被低估。最后，由于样本量较小，将中度和重度TBI患者一起进行分析，尽管VTE事件和TBI相关凝血病的风险随着TBI的严重程度增加而增加。

作为本研究的优势，我们纳入了所有连续入住ICU至少48小时的中度至重度TBI患者，从而避免了选择偏见。此外，与之前的几项研究不同，我们仅考虑中度至重度TBI患者，以更好地描述该特定人群的特征，该人群由于损伤的严重性、制动和预后较差，有较高的VTE和ICH进展风险。此外，尽管报告的VTE事件数量较少，但我们构建了所有可能的“可靠”多变量模型，我们发现在所有这些模型中，延迟PTP启动仍然具有统计学意义。这一发现鼓励在有关PTP启动的决策过程中认真考虑与延迟启动相关的VTE风险增加。

PTP的延迟发作使TBI患者的VTE风险增加。ICH进展的风险似乎是PTP发病的主要关注点。根据我们的数据，这似乎比静脉血栓栓塞的风险要小。由于该主题的相关性以及缺乏证据支持PTP的任何策略，需要进行更大规模的研究，以解决TBI患者PTP的时机、疗效、安全性、剂量和选择的药物，最好是作为随机对照试验。

致谢

工具书类