脓毒症诱导的弥散性血管内凝血：疾病概念的国际隔阂

摘要

简介

弥散性血管内凝血（DIC）是一种罕见且严重的疾病，其特征是急性病理中的异常凝血和纤溶，包括败血症、创伤、心搏骤停综合征、烧伤、急性胰腺炎、产科出血以及恶性肿瘤，如急性白血病和实体癌。¹弥漫性血管内凝血在日本的临床医生中广为人知，DIC管理（即适当诊断和早期干预）的概念在日本根深蒂固。²然而，对于DIC是否是抗凝治疗的有效治疗靶点，最近还没有达成国际共识。^三,4,5抗凝血酶和血栓调节蛋白已获得日本国家健康保险的批准，并在日本广泛用于DIC，但这些DIC药物在日本以外并不常见。^2,6,7本综述旨在探讨不同地区对弥散性血管内凝血（DIC）的认知存在巨大差异的原因。本节重点关注与脓毒症相关的凝血纤维蛋白溶解异常，已收集了大量证据，并讨论了相关的管理策略。

大规模试验的失败和国际准则的定位

目前，日本和西方国家的DIC管理指南有所不同。1999年发表于新英格兰医学杂志声明日本强调的炎症激活凝血级联反应，失调凝血控制机制，抑制纤溶，从而导致微血栓形成；弥散性血栓形成会导致器官损伤，抗凝治疗除了具有抗凝作用外，还具有抗炎和纤溶作用。⁸因此，欧洲国家对脓毒症患者凝血异常的认识也类似。⁹对这种病理学的兴趣促使研究人员调查抗凝血酶制剂（KyberSept试验）和活化蛋白C（PROWESS试验）的有效性。^10,11

在讨论脓毒症和抗凝治疗时，有必要提及源自PROWESS试验的“戏剧”。PROWESS试验是一项国际III期随机对照试验（RCT），旨在验证活化蛋白C的有效性。¹¹重要的是，这项试验检查了整个败血症队列，而不考虑DIC的存在。结果，活化蛋白C治疗组的死亡率降低了6.1%；这一发现激发了人们对活化蛋白C在全球脓毒症中的潜在应用的热情。针对这项试验，2004年生存脓毒症运动指南（SSCG）建议，活化蛋白C可用于死亡风险较高的脓毒症患者。¹²然而，2008年修订版的SSCG修改了推荐强度和目标人群：该推荐仅限于预期急性生理学和慢性健康评估II（APACHE II）评分为25分或以上的患者，不适用于APACHEII评分低于20分的患者。¹³这是该建议在短短4年内发生的重大变化。此外，关于不良事件，强调服用活化蛋白C会增加出血风险。由于支持该建议的证据是基于PROWESS试验的亚组分析，美国食品和药物管理局和其他监管机构要求针对重病患者群体进行另一项试验。¹⁴这是PROWESS‐SHOCK试验，仅包括感染性休克患者，但没有显示活化蛋白C改善生存结果。最终，该产品完全退出市场。¹⁵在SSCG中展开的这一系列“戏剧”也揭示了一些非科学方面（例如制药公司如何资助指南起草过程并游说起草委员会成员），以及科学方面（如亚组分析的解释和临床试验的早期中止）。¹⁶

不幸的是，所有研究脓毒症特异性抗凝治疗的大型随机对照试验，如PROWESS、KyberSept和OPTIMIST试验，都失败了（图1). 2016年，当SCARLET试验有望取得结果时，“DIC”一词出现在2016年SSCG中，并得到了短暂关注；2019年，该试验也失败了。¹⁷因此，现行国际标准SSCG 2021不仅删除了药物建议，还删除了上一个2016年版本中描述的术语“DIC”。⁷所以，西方国家的研究人员和临床医生可能不会将伴随脓毒症的凝血异常视为治疗目标。

在单独的窗口中打开

图1

评估抗凝剂对脓毒症病理疗效的随机对照试验史。图中显示的所有随机对照试验（RCT）均未能证明每种抗凝药物的生存益处。值得注意的是，大多数随机对照试验包括败血症和严重败血症患者，但不包括弥散性血管内凝血患者。地址：早期严重脓毒症患者应用屈曲霉素Alfa；活化蛋白C；AT，抗凝血酶；CAPTIVATE，社区获得性肺炎Tifacogin静脉给药疗效试验；HETRASE，未分离肝素治疗脓毒症；OPTIMIST，多中心国际败血症试验中Tifacogin 3期的优化；PROWESS，重组人活化蛋白C在严重脓毒症中的全球评估；PR‐SHOCK，重组人活化蛋白C在严重脓毒症和败血症休克中的前瞻性全球评估；RESOLVE，从全球角度研究儿童严重脓毒症和器官功能障碍；重组人血栓调节蛋白。；SCARLET，脓毒症凝血病旭化成重组LE血栓调节蛋白；TFPI，组织因子途径抑制剂。

日本对制定败血症诊断标准和管理的贡献驾驶员信息中心

1951年，美国产科医生施耐德博士对三例胎盘早剥进行了病理检查，证实血管中形成纤维蛋白血栓，这种情况被称为“弥漫性血管内凝血”¹⁸以此为契机，DIC的概念得到了广泛认可，但由于对微血栓病理证据的要求，DIC诊断在实际临床中不可行。在此背景下，对DIC非常感兴趣的日本研究人员成立了日本卫生福利部（JMHW）20世纪80年代基于普通凝血和纤溶标志物评分系统的DIC诊断标准，¹⁹根据JMHW诊断标准，出现了大量DIC证据。国际血栓和止血学会（ISTH）公开DIC标准，²⁰它是参照JMHW标准建立的，是全球金标准；然而，这两个标准诊断为DIC，这种情况可能已经处于不可逆失代偿阶段，因此从治疗时间窗算起较晚。¹日本医生抱怨这些诊断标准的敏感性低，导致日本急性医学协会（JAAM）于2008年建立了DIC诊断标准，该标准专门用于诊断与包括败血症和创伤在内的急性疾病相关的DIC。²¹该标准的特点是在保持诊断特异性的同时，对早期DIC诊断具有较高的敏感性，并已被证明可以预测DIC的严重程度和预后。²²因此，现有的DIC诊断标准，包括ISTH显性DIC诊断准则，是根据主要源自日本的证据制定的。

如上所述，日本对DIC的兴趣由来已久，抗凝剂已被广泛用作治疗DIC的保险批准药物。²³RCT对脓毒症抗凝治疗有效性的荟萃分析表明，在整个脓毒症队列或凝血参数轻度紊乱的脓毒症群组中，抗凝治疗的存活率没有改变，但在确诊的脓毒病诱导DIC队列中，存活率增加。²⁴本研究的结果重申，抗凝治疗的最佳人群包括败血症诱导的DIC患者，而非全身败血症患者。

在这种背景下，《2020年日本脓毒症和脓毒症休克管理临床实践指南》（J‐SSCG 2020）强调了DIC管理的重要性。²这些指南建议抗凝血酶替代治疗和使用重组人血栓调节蛋白（rhTM）作为治疗干预。然而，值得注意的是，对使用JAAM DIC诊断标准诊断的患者，采用日本标准剂量（每天30 IU/kg，持续3天）进行抗凝血酶疗效评估的RCT显示，第3天DIC的恢复率增加，但28天死亡率没有改善。²⁵此外，最近验证rhTM对脓毒症相关凝血病患者疗效的RCT也未能确定该药物的疗效。¹⁷尽管这些随机对照试验取得了结果，但对脓毒症诱导的DIC补充抗凝血酶与以前一样，自2008年推出以来，接受rhTM治疗的脓毒症导致DIC患者的比例有所增加。²³尽管因果关系尚不清楚，但rhTM启动后，脓毒症所致DIC患者的死亡率下降。²³重要的是，日本的一些临床医生认为抗凝治疗对于与败血症相关的凝血病是不必要的。⁶

了解败血症的病理生理驾驶员信息中心

弥散性血管内凝血可由各种潜在疾病引起，其唯一的共同特征是“过度凝血反应和微血栓的存在”。然而，病理学因触发损伤的不同而大不相同。^1,26在进展方式、崩溃的生理学、临床症状和血液测试结果方面有相当大的差异。此外，脓毒症所致DIC、产科DIC、创伤所致DIC和白血病所致DIC具有不同的病理学、临床症状和实验室检查结果。^1,26因此，普通临床医生通常很难理解病理生理学。弥散性血管内凝血在历史上分为纤溶抑制和纤溶增强。过去十年来，脓毒症所致DIC的病理分析取得了进展。^26,27了解败血症引起的DIC使败血症变得复杂的过程至关重要。

“免疫血栓形成”的概念最近得到了承认，其中与脓毒症相关的凝血和脱凝血的变化被视为一种自然的生理反应。²⁸当病原微生物进入我们的身体时，血栓的形成通过阻止细菌传播和减少血液流动来保护我们，从而使免疫细胞与入侵者接触。²⁹免疫血栓形成的主要物质是活化中性粒细胞和组蛋白释放的中性粒细胞胞外陷阱（NETs），它们具有较强的凝血炎症诱导能力。如果NETs和组蛋白协同作用，血管内皮紊乱导致抗凝活性受损，包括抗凝血酶、组织因子途径抑制物和血栓调节蛋白的作用，则通常是正常生理过程的无损伤免疫血栓最终将成为病理性的，导致脓毒症诱导的DIC。³⁰因此，免疫血栓形成是败血症早期对感染的正常反应，不应作为治疗目标，这是合理的。脓毒症诱导的DIC是一个术语，反映了失调的炎性凝血纤溶反应，导致有害反应。^1,31

如上所述，这种失调的炎性凝血纤维蛋白溶解反应的主要参与者是由活化的中性粒细胞和组蛋白释放的NET（图2). 已经证明，由败血症诱导的DIC的异常级联组成的所有元素，包括高凝性（内皮细胞损伤、炎症反应、纤溶抑制和细胞毒性增强），都可以由NETs和组蛋白诱导。^32,33从这个观点来看，已经有了通过对抗组蛋白和NETs来治疗脓毒症的想法，这是基础研究的主题。^32,33

在单独的窗口中打开

图2

免疫血栓形成和弥散性血管内凝血（DIC）的病理生理学模式。由细菌产生的病原体相关分子模式（PAMP）刺激免疫细胞释放的细胞因子诱导单核细胞和内皮细胞表面的组织因子表达，导致内皮损伤，随后抗凝机制失活，包括抗凝血酶（AT）、，组织因子途径抑制剂（TFPI）和血栓调节蛋白（TM），导致凝血进一步激活。此外，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）通过PAMP激活的细胞因子和血小板从活化的中性粒细胞释放出来。组蛋白是网络的主要组成部分，有助于网络的进一步发布。NETs和组蛋白之间的这种相互作用通过血小板的募集和抗凝机制的损伤促进凝血激活，并通过增加纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）的表达促进抗纤溶，有助于生理性免疫血栓形成发展为病理性DIC。AT和TFPI与内皮细胞分泌的硫酸乙酰肝素（灰条）结合。虚线表示内皮细胞抗凝蛋白的断裂及其功能失调状态。活化蛋白C；内皮蛋白C受体；多器官功能障碍综合征；PC、蛋白C；TF，组织因子。

日本特异性抗凝血治疗的最佳治疗目标

最近，在日本，重要的是，特定抗凝药物的目标受试者不仅应根据诊断标准，还应根据疾病严重程度进行选择。³⁴在一项日本观察性研究中，根据序贯器官衰竭评估（SOFA）评分对“疾病严重程度”进行分层，抗凝治疗对SOFA评分为13-17分的参与者的死亡率有有利影响。³⁵另一项研究表明，抗凝治疗仅在APACHE II评分为24-29分的重症患者中提高了患者死亡率。³⁶Hayakawa公司等.³⁷利用抗凝血酶活性对患者进行分组，并检查其补充情况，他们发现只有抗凝血素活性为43%或更低的患者生存率才有所提高。此外，最近的观察研究表明，患者年龄可能会影响疗效。³⁸

上述所有观察性研究都表明，选择脓毒症诱导DIC的目标患者，不仅要考虑他们是否符合诊断标准，还要考虑一些“第三标准”（图三). 同样，2000年代对大规模随机对照试验（PROWESS和KyberSept试验）的子分析显示，DIC或严重程度较高的患者受益。^13,39,40同样，过去十年在日本进行的一系列观察研究也表明了患者选择的重要性。这些研究导致了日本和西方国家之间的重大分歧。日本研究人员认为，该疗法可能有效，需要纳入感染性血管内凝血（DIC）患者的管理。近年来，许多研究报告了通过无监督学习对脓毒症患者进行聚类。⁴¹此外，Kudo等.⁴²通过机器学习表明血栓调节蛋白仅对一组特定患者有效。这些发现表明，机器学习有可能在未来帮助患者选择。然而，本章的所有内容均摘自观察性研究或事后研究。因此，未来需要进行多中心前瞻性试验。

在单独的窗口中打开

图3

脓毒症患者抗凝治疗靶点优化的概念图。根据观察性研究的结果，抗凝治疗的最佳靶点可能是符合败血症、弥散性血管内凝血和第三个标准这三个组成部分的患者。第三个标准可能是疾病的严重程度，如序贯器官衰竭评估（SOFA）评分或急性生理学和慢性健康评估II（APACHE II）评分，或抗凝血酶活性。因此，第三个标准尚未确定，但可能在未来得到澄清。

如何驾驶员信息中心在日本和西方国家有印象吗？

本节将讨论日本和西方国家在本综述主题（脓毒症诱导DIC）中关注程度的差异。首先，西方国家是否意识到败血症导致的血液功能障碍/衰竭？答案是“是的”。这不是文献中的主要话题，但北美、欧洲和澳大利亚的受训者和专家的在线教科书和学习材料从未忘记讨论DIC。^43,44,45这些材料的相关内容差别不大：它通常从DIC的原因和病理生理学开始，并提到鉴别诊断和治疗。有趣的是，日本研究人员撰写的关于脓毒症诱导DIC的文章经常被引用，DIC的JAAM诊断标准被认为是有用的诊断标准之一。其中一些材料评价日本标准具有高灵敏度但低特异性，这在日本也是一个有争议的话题。因此，日本科学家在这一领域的贡献得到了国际认可。

下一个问题是“DIC给我们带来了什么样的图像？”一位医生可以想象宏观临床图像，例如与脑膜炎球菌败血症相关的暴发性紫癜或与凝血时间延长相关的脑出血，而另一位医生可能会想到凝血级联和血管内炎症信号传导的微观水平。值得注意的是，与感染驱动的凝血病（一种可见的器官衰竭形式，最近被重新命名为对称性周围性坏疽）相关的典型暴发性紫癜已在西方各国出版的上述教科书中进行了讨论。^43,44,45相比之下，日本作者撰写的讨论这种器官功能障碍的文章倾向于在免疫血栓形成和微循环方面留出空间，而非宏观临床图片。^1,21,29,30

是什么造成了这种差异？血栓形成-止血特征的种族差异可能会影响西方和日本的观点。据报道，亚洲人的静脉血栓栓塞症比欧洲人少。⁴⁶此外，最近讨论了一种称为“东亚悖论”的理论，主要是在心血管领域。⁴⁷这一理论表明，鉴于东亚人出血的高风险，抗血栓治疗的理想剂量范围（图4).^47,48,49,50

在单独的窗口中打开

图4

东亚悖论概述。抗血栓治疗的最佳治疗范围应使出血和缺血风险尽可能低，因此事件风险线的交叉代表治疗的最佳强度。此外，当东亚患者和西方患者都服用同样强的抗血栓药物时，东亚患者的出血率较高，血栓风险较低。因此，东亚患者的最佳抗血栓强度应弱于西方患者。右箭头实线（→），东亚出血事件风险；左箭头实线（←），东亚血栓事件风险；右箭头虚线（⇢），西部出血事件风险；左箭头虚线（⇠），西部血栓事件风险；实心黄框，东亚患者最佳抗血栓作用区；灰色虚线框，西方患者最佳抗血栓作用区。

东亚人，包括日本人，有较少凝血和较多出血的倾向，其种族特征可能导致独特的临床图片和对抗凝治疗的不同反应。这种差异引起了西方国家和东亚临床医生的兴趣。

如何驾驶员信息中心西方国家处理的案件？

当诊断出败血症引起的DIC时，治疗方案是什么？上述北美、欧洲和澳大利亚的学习材料强调通过DIC的综合管理来治疗潜在疾病。有趣的是，尽管日本败血症指南中推荐的抗凝血酶和rhTM等药物在一定程度上得到了认可，但其临床疗效目前被认为在描述中缺乏足够的证据。^17,24

此外，不仅抗凝血酶和血栓调节蛋白制剂，而且日本未批准的组织因子途径抑制剂也已被严格评估，并被判定为缺乏临床应用的科学证据。^43,44,45重要的是，没有高质量的临床试验检测了日本脓毒症指南中建议的脓毒症诱导的DIC及其药物治疗方案。需要强调的是，主要基于脓毒症试验（尤其是RCT）结果的海外方案与基于RCT整体评估以及亚组分析和观察研究结果的日本方案之间存在重大差异。

日本与其他地区，尤其是西方国家在日常实践中的另一个差异是肝素使用频率。在海外重症监护病房，除非有禁忌症，如活动性出血，否则强烈建议几乎所有入院患者服用普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）预防深静脉血栓形成的剂量。洛齐耶等据报道，80%以上的入院患者使用了这些抗凝剂，UFH优于LMWH。⁵¹这不称为抗凝治疗，但被视为预防深静脉血栓形成。目前尚不清楚小剂量的经典非特异性抗凝剂肝素是否能有效预防和治疗脓毒症诱导的DIC。

总结

总之，日本和西方国家对药物性DIC治疗的态度不同可能是由于各种患者因素，尤其是血栓形成-止血机制方面的种族差异，以及对候选药物证据的态度。为了弥合日本和西方国家在DIC这一混乱领域的差距，我们日本研究人员需要从日本向世界分发高质量的研究数据。

披露

研究方案批准：无。

知情同意：无。

研究/试验的注册号和注册号：无。

动物研究：无。

利益冲突：K.Y.获得了旭化成制药和日本制药的资助。T.W.因演讲、演讲、演讲局、手稿写作或旭化成制药公司的教育活动而获得酬金。其他作者对本文没有利益冲突。

致谢

笔记

资金筹措信息

未提供资金信息。

参考文献