评估感染性休克患者液体反应性的方法：叙述性综述

摘要

与其他类型的循环性休克类似，败血症性休克的特点是外周血灌注不足，因此组织供氧不足。通常认为静脉输液可以改善器官灌注并逆转细胞缺氧。这种观点可能适用于感染性休克的早期阶段，以及一些早期的研究[1]和国际建议（战胜败血症运动）[2]支持此视图。液体丸给药背后的生理学原理是它会导致血管内容积膨胀。根据Frank-Starling原理，增加左心室舒张末期容积（即预负荷）会增加卒中容积（SV），从而改善器官灌注。该机构一直工作到达到最佳预载荷。然而，感染性休克的病理生理学是复杂的，包括分布成分和心源性成分。在外周水平，脓毒症的炎症过程损害了内皮细胞的糖萼[三]并增加小血管的通透性。这会导致液体泄漏到间质室、器官水肿和外周灌注的进一步恶化。流体过载会对这些过程产生负面影响。

此外，已经处于Starling曲线平坦部分的患者心脏预负荷增加可能会加重已经受损的心脏功能[4]. 因此，随着毛细血管中的血流分布异常和心脏功能受损，体积膨胀会导致外周和中央循环进一步受损。据估计，只有一半的脓毒症患者对液体给药有反应[5]. 最近的几项研究表明，脓毒症患者的液体超载与器官功能障碍有关[6]长时间机械通气[7，8]和重症监护室（ICU）住院[7，9]以及更高的死亡率[10——12].

考虑到这些关于脓毒性休克中液体过载的最新报道，评估哪些患者会从液体丸给药中受益至关重要。多年来，液体管理的优化一直基于生命体征评估、实验室测试（血清乳酸水平、混合静脉血氧饱和度）、体检和心脏前负荷的静态评估，如中心静脉压（CVP）和肺毛细血管楔压（PCWP）[13]. 然而，其中几个变量未能可靠地预测对流体负荷的血液动力学反应[14].

相反，提出了“动态”指标来评估预载响应性。这种方法包括诱导心脏前负荷的变化以及测量其对SV的影响。因此，必须满足两个条件才能进行此类测量。首先，必须有一种评估SV或与SV相关的其他变量的床边方法。其次，必须挑战心脏前负荷。后者可以通过液体刺激或机械通气期间的心肺相互作用获得。在这篇综述中，我们描述了目前临床上用于评估SV的几种方法，并提出了液体反应性（FR）的静态和动态指标。此外，我们指出了可能导致血液动力学引导的液体限制性治疗的方法，该治疗可以防止脓毒症患者液体超载。

心搏量的测量

几种具有不同侵入性的方法可用于SV的估计等. [15]最佳方法应是“准确、准确、独立于操作者、快速反应、无创、连续、易用、廉价、安全”。然而，包括Fick和指示剂稀释技术在内的标准方法需要有创性肺动脉导管。在临床上，Swan-Ganz导管用于间歇性心输出量（CO）监测，多年来一直被用作参考[16]. 它的新版本提供了连续的CO测量，基于连续的肺部热稀释技术。少量热能被输送到血液中，并由肺动脉中的热敏电阻检测。由于温度变化很小，测量中广泛使用了平均技术[15]. 因此，CO（SV）的显示值是5分钟内的平均值，而不是逐拍测量[17]. 该方法被描述为“连续但非瞬时”[15]并且可能不适合评估液体刺激对SV的短期影响。此外，Swan-Ganz导管的安全性和成本效益最近受到质疑[18].

因此，侵入性较低的监测选项越来越受欢迎。经肺热稀释（TPTD）是对上述肺动脉插管术的改进，将冷盐水注入中心静脉而不是右心房，并在体动脉而不是肺动脉中测量体温[19，20]. TPTD比Swan-Ganz导管更容易实施；然而，测量可能不太准确[20]. 其他微创监测选项基于动脉波形分析；它们被称为脉冲轮廓分析或脉冲功率分析（有关差异和详细信息，请参阅其他地方[21]). 它们通常仍需要外周动脉通路，其中一些使用校准的方法需要额外的中心线导管。然后将动脉压力的外周衍生脉动放入其中一种算法中，以拟合主动脉压力模型，并进一步将中心压力变量转换为体积变量（即SV）[15]. 根据使用的算法和校准方法，不同制造商制造的设备具有不同的精度或趋势分析能力[22，23]. 使用这种间接方法且需要外部校准的系统包括PiCCO系统（Pulsion Medical Systems，Munich，Germany）和EV1000 VolumeView监视器（Edwards Lifesciences，Irvine，CA，USA），均使用TPTD进行校准。另一种设备是LiDCO Plus系统（英国剑桥LiDCO），它使用锂丸指示剂稀释法测量CO。系统使用自动校准，软件根据患者的身高计算个体主动脉顺应性和全身血管阻力，体重和性别是FloTrac传感器（爱德华兹生命科学公司，加利福尼亚州欧文，美国）和ProAQT/Pulsioflex传感器（Pulsion Medical Systems公司，德国慕尼黑）。自动校准系统在估计CI绝对值时不可靠，尤其是在脓毒症等高动力状态下[24]. 他们追踪CI中流体诱导和去甲肾上腺素诱导变化的能力似乎不令人满意[25，26]. 然而，有一个明显的趋势，即在较新的设备中通过改进算法来提高精确度[24，27]. 同时，外部校准系统具有更好的准确性，即使使用血管升压药会显著改变动脉张力[25].

另一种实时微创连续测量SV（CO）的方法是食道多普勒监测（例如，英国奇切斯特Deltex Medical公司的ODM+）。将单向连续波多普勒探头插入食道远端，测量降主动脉的血流。类似的方法可以通过经胸多普勒超声心动图完全无创。为了测量SV，血流速度（通常在主动脉瓣下方的流出道中采样）必须在整个心跳上积分（速度-时间积分，VTI），并乘以左心室流出道（LVOT）的横截面积。由于LVOT通常不会随时间变化，因此VTI的任何变化都与心脏SV的变化严格成比例。18–22 cm的VTI反映了正常的心脏收缩力[28]. 这两种方法（食道和经胸）似乎都相对依赖于操作人员，有时技术难度较大[29].

目前正在研究的其他完全非侵入性方法基于不同的测量技术，例如脉搏血氧计波形的动态变化（美国欧文市马西莫）、脉搏波渡越时间分析（日本尼洪·科登市esCCO）、持续非侵入性动脉压技术（瑞典葛廷格市NICCI）、，动脉压力波形的无创性分析（Clear Sight，Edwards Lifesciences，Irvine，USA），经胸阻抗和生物反应的分析（Starling Fluid Management System，Baxter International，Deerfield，USA，）。后一种方法基于这样的假设，即在心脏循环期间主动脉血容量的波动会导致胸部电导率的变化。施加低振幅高频电流后，皮肤电极可以检测到这些变化。通过分析穿过胸腔的电流的频率调制和信号相移，可以估计SV[30]. 在生物反应的指导下，脓毒症患者的初始液体复苏与较低的液体平衡和较好的结果相关[31].

流体响应的动态测量

FR的概念基于这样的假设，即液体给药可能通过增加心脏SV来增加外周灌注。采用上述方法之一评估SV，可以进行心脏预负荷激发。通常，可以区分两种挑战预加载的不同技术(图1)。第一种是基于循环容量的“外部”（通过静脉输液）或“内部”（血容量置换）扩张，这将增加心脏预负荷。后者可以通过被动抬腿（PLR）或呼气末阻塞测试（EEOT）来实现。第二种技术依赖于机械通气过程中由心肺相互作用引起的预载的循环变化。这一组可进一步分为测量体积（即SV）、压力（即脉压）或下腔静脉（IVC）大小因胸腔内压力变化而变化的方法。

在单独的窗口中打开

图1

液体反应性评估

基于流体挑战的动态测量

通常，通过快速注射250–500 mL液体（7 mL kg^-1)不到30分钟[32——34]. SV（CO）增加15%表示FR[33，35]. 修改后的当前建议包括较低的初始体积（4 mL kg^-1) [33，36]输液时间更短（5-10分钟）[37，38]. 评估应在输液结束后1分钟进行[37]因为只有一半的液体应答者会出现长期影响[39]. 在感染性休克的早期阶段，这种挑战经常反复出现，可能很快导致无法控制的液体超载[40]. 为了最大限度地减少这种影响，提出了一种微流体激发法，即在1分钟内注入100毫升流体[41]. SV增加5%预测FR具有良好的可靠性(表1) [42]. 可以根据液体丸监测一些指标，如SV及其衍生物，如CO、心脏指数（CI）、VTI和潮气末二氧化碳（EtCO）₂) [28，31，43]. 后者对稳定代谢条件和持续分钟通气条件下的CO波动敏感[44]. EtCO增加₂2 mmHg（5%）或更高，然后进行液体注射，已被证明是FR的诊断[43]. 另一项研究报告称，VTI增加10%以上可以预测微流体激发后的FR[45].

PLR是通过将患者从45度半平卧头朝上位置倾斜到45度腿朝上位置来执行的，或者通过从水平位置被动地抬起腿来执行的。这个动作将高达300毫升的血液从下肢和腹部转移到胸腔内[46]并引起心脏前负荷的显著变化。它可以用于自发呼吸或机械通气的患者，并且经常重复[47]. 该方法已在众多研究中得到验证[48]已被“幸存脓毒症运动”推荐[49]，并被欧洲重症监护医学学会鉴定[50]. 然而，PLR的血流动力学效应持续约1分钟，需要快速有效的评估[51].

在PLR期间评估FR的最可靠方法是那些持续间接测量（例如，基于脉搏轮廓分析）或直接测量（例如超声心动图）几个指标（例如CO、CI或SV）的方法[52]. PLR之后的FR可以通过其中一个指数增加10%来确定(表1) [52]. 腹腔内高血压的增加降低了PLR的可信度[53]仍有争议[52]. 然而，这种方法在头部创伤患者中是禁忌的，在穿弹力压缩袜的患者中是不可靠的[54]. 应该注意的是，当从半卧位进行PLR时，血压传感器必须与心脏保持在固定水平。如果在技术上有困难，则可以在患者处于仰卧位置时开始操作（在抬起腿之前）；这被认为同样足够[55，56].

EEOT是另一种不需要输液来临时增加预载和进行FR评估的技术。它只能用于心脏预负荷因胸腔内正压而周期性分心的机械通气患者。在到期阶段结束时，此效应中断至少12 s[57]导致静脉回流（VR）增加，导致SV增加；然而，其他研究表明，15秒的呼气期更长[58，59]. FR的SV变化阈值为5%(表1) [42，58，60，61]最近的荟萃分析证实了EEOT的准确性，无论呼吸机设置和CO（SV）测量方法如何[20，57，61]. 如先前的研究所示，当在俯卧位置进行测试时，可靠性可能会受到影响[61].

基于心-肺相互作用的动态测量

为了避免不必要的液体膨胀来评估FR，所采取的方法是根据机械通气期间的心肺相互作用来评估参数。心功能流量和压力衍生变量的变化，如SVV变化（SVV）、脉压变化（PPV）和收缩压变化（SPV）[62]，在机械通气期间，被认为是患者在Frank-arling曲线上当前位置的指示器。通气期间呼吸机引起的胸腔内压升高会降低右心室前负荷，而右心室前压会进一步传递到左心室，导致左心室SV（和主动脉压）降低。因此，循环正压通气可以作为评估SV及其替代物变化的激发性试验。显著的变化表明心室依赖于前负荷，提示FR。

SVV是通过分析动脉压力波形的脉搏轮廓得出的左心室SV的间接测量值。通常，脉搏分析是通过动脉进行的。然而，其他方法如容积灯光体积描记术[63]也可以使用，但可靠性较低[64]. 由于在几个呼吸周期内，全身血管阻力相对恒定，SV的变化直接反映在动脉脉压的变化中[65]. 因此，基于压力变化的其他参数在预测FR.中很有用。

PPV是脉压最大值和最小值之差与这两个值平均值之比，以百分比表示。一些研究表明，PPV在FR预测中可能优于SVV[62，66]而其他人则发现了相反的关系[20]. 这可能归因于测量方法，即PPV直接评估动脉压力，而SVV反映从脉搏轮廓导出的SV间接测量值。传统上，这两个参数的值均高于13–14%表示FR[67]. 如何解释10%到14%之间的PPV值仍存在争议。先前的荟萃分析发现，PPV的中位数阈值为12%（四分位范围：10-13%），敏感性为0.88，特异性为0.89[68]. 作者得出结论，PPV>13%表示FR，而PPV<10%表示液体无反应。然而，最近一项描述FR预测因子操作性能的荟萃分析表明，PPV阈值为10%，SVV阈值为12%(表1) [20]. 微流体激发期间，初始值减少了1-2%，也证明了预测FR的良好能力[20，69].

第二个压力动态参数是SPV。正压吸气减少静脉回流会降低右心室舒张末期容积，从而降低SV。右心室SV的降低会在由于肺血管转运时间导致几次心跳的相位延迟后降低左心室舒张末期容量。这导致左心室SV降低，在呼气相表现明显。因此，在正压通气条件下，吸气时左心室SV最大，呼气时最小。在到期结束时，它会达到一个平稳值（基线）。这种现象可以计算SPV，SPV定义为一次机械呼吸期间最大和最小收缩压值之间的差值[70]. 它由两个分量之和构成：∆向上（最大收缩压减去到期[基线]时的收缩压）和∆向下（到期[基线]时的收缩动脉压减去最小收缩动脉压）。∆down反映了由于胸内压增加而导致的左心室射血量减少。已经发现，∆下降>5 mmHg是FR的可靠预测因子(表1) [70，71]. 不建议只解释SPV而不解释其成分，因为其增加可能是由∆下降或∆上升增加引起的。∆down的增加表示低氧血症，而∆up的增加（且无∆dow）表示高氧血症或充血性心力衰竭；因此，禁止进一步的流体负荷[70，72]. SPV通常是手动确定的，它可能会被实时数字计算的指数排除[73].

上述基于肺-心相互作用的动态测量只能在少数ICU患者中实施[74]，包括机械通气、无自主呼吸、服用镇静剂、窦性心律、肺顺应性正常、腹内压正常和右心功能正常的患者[75，76]. 低潮气量（TV）通风似乎没有限制[20，77]. 最近的荟萃分析显示，SVV和PPV即使在低TV（即<8 mL kg^–1)PEEP和驱动压力均不影响测量[20，77]. 然而，其他评论和研究表明，为了准确预测FR，需要高TV通风[78——81]. 当使用低电视通风时，还建议进行潮气量挑战。这被描述为TV的瞬时（持续1分钟）增加（从6 mL kg^-1至8毫升千克^-1)。PPV变化大于3.5%或SVV变化大于2.5%预测FR的准确性较高[82].

SVV和PPV在接受促肌力药物和血管升压药支持的患者中也不太准确[83，84]. 这可能是由于血管舒缩张力增加，即动脉弹性和顺应性增加，从而使假定的算法变量无效[76]. 另一方面，测量方法（Swan-Ganz热稀释法而非经肺热稀释法）、使用阈值（较低而非较高）和选择危重病人（心血管病后和感染性休克患者而非手术患者）等因素可能会增加SVV和PPV的手术表现[20].

综上所述，关于SVV和PPV在感染性休克中的作用，观察到了相互矛盾的结果。首先，只有少数ICU患者符合入选标准，如无自主呼吸[74，85]. 其次，根据定义，在这组患者中使用血管升压药支持。尽管如此，一些研究表明这些方法是可行的[86]并有良好的经营业绩[20]. 在某些情况下，它们对自发呼吸患者也可能是可靠的[87]. 然而，其他研究认为它们不太准确[88]并表示态度谨慎；因此，建议进行额外的研究[21].

机械通气时肺与心脏的相互作用也表现为下腔静脉直径的变化；然而，它的测量与这组测量中其他变量的测量具有类似的局限性（例如，需要高TV或无自发呼吸活动）。此外，上述IVC膨胀指数≥18%是FR的预测因子[89]在脓毒症患者中被发现是不可靠的[90].

静态变量：在未测量冲程容积的情况下增加预加载并不能预测流体响应性

如前所述，已明确确定CVP和PCWP等静态参数与FR无关[33，91，92]. 尽管如此，它们在世界各地的几种临床环境中用于FR评估仍然很常见[93]. 关于围绕这一概念的争议，有趣的事实和轶事可以在其他地方找到[33]. 然而，与静态参数相关的一些生理因素值得一提。根据Frank-Starling机制，心脏可以向前泵送与返回心脏一样多的血液。回流的血液量称为静脉回流（VR）。盖顿理论指出，预载取决于电容血管和右心房之间的压力梯度[94]. 电容血管是主要位于内脏区域的静脉，构成体内最大的血容量蓄水池。电容（内脏）静脉中的压力称为“平均全身压力”（MSP）。CVP反映右心房的压力。实际VR根据以下公式计算：VR=（MSP−CVP）/SVR，其中SVR是全身血管阻力。MSP主要由电容血管中的血容量和该血管区域的交感神经张力调节[94]. 内脏循环中不向血管壁施加压力的血液体积被称为无应力体积，并充当维持VR的储血器。对容器壁施加力的任何体积称为应力体积，并确定MSP。交感神经张力的增加（例如，由于使用血管升压药）导致内脏血管床收缩，以非应力容积为代价增加应力容积[95]. 最后，MSP的增加导致VR的增加。这一机制解释了为什么在手术过程中使用血管升压药可以快速影响一些动态测量，如PPV或SVV，而无需任何液体注射。

为了实现最佳VR和CO，MSP和CVP之间的梯度必须尽可能高。这是在CVP较低时精确获得的[94]. 这一理论解释表明，CVP和VR之间的关联性较差[96]. 因此，如果VR等于CO，那么CVP也一定是CO的不良指标。最重要的是，即使假设CVP指示预负荷，它也肯定无法回答患者处于Frank-Starling曲线的哪一部分。从实际角度来看，这意味着流体负荷后CVP的大幅增加表明曲线的一部分相当平坦，收缩性降低。相反，CVP很少或没有变化，导致心脏收缩力增加，表明对液体负荷有积极反应。因此，应与SV（或CO）的变化一起评估流体丸引起的CVP变化。如果没有此测量，CVP的增加仅表明预载增加，但响应仍然未知。因此，由于流体挑战导致的CVP变化提供了关于其对SV影响的假设性和不可靠的信息。

PCWP可间接测量左心房压力。PCWP具有与CVP相似的局限性，多项研究表明该变量无法预测FR[92，97]. 出于同样的原因，目前另一个提供心脏前负荷可靠信息的现代容积变量，即心脏四腔舒张末期容积（总舒张末期容积；GEDV），无法评估FR[98].

总之，上述静态参数不能很好地预测FR.然而，它们仍然提供了一些关于心脏前负荷（而非前负荷反应性）的信息，并能在有限的程度上指导液体给药：低值可能表明液体反应中CO增加的可能性更大[38]大量增加可以帮助决定何时停止输液[99].

结论

大多数感染性休克患者是液体无反应者，其中许多患者经历液体超载[13，100]. 在这方面，目前正在讨论有关感染性休克早期液体管理的国际建议[101]以及有关感染性休克后期的定义尚不明确[102]. 同时，已经开发了许多评估FR的方法。这些方法可行且安全，并成功指导了脓毒症患者限制液体负荷（ANDROMEDA试验）[103]. 它们还与较低的净液体平衡、减少肾脏替代治疗和机械通气的需要以及使用FR时脓毒症患者住院时间缩短有关（FRESH试验）[13].

然而，并非所有预测FR的方法都适用于感染性休克。CVP等静态测量在预测FR方面的价值有限，一些权威人士主张停止使用这些测量[75，104]. 然而，它们在心脏前负荷的初步评估中仍然有效[38，99]. 相比之下，基于心脏前负荷挑战和SV评估的动态测量似乎更准确，这一方法越来越流行。SV及其衍生物通过不同的连续心脏监测方法（基于脉搏轮廓分析或经食道多普勒的微创和基于生物反应的无创程序）或间歇方法（如VTI的超声心动图经胸测量）进行评估。一方面，后一种方法需要技术技能，而且耗时。另一方面，超声技术在ICU中越来越流行，更多的重症监护医师已经学会了如何使用它们。

在感染性休克患者中，由于常见的自发性呼吸、机械通气期间的低TVs以及使用血管升压药支持，因此对心肺相互作用的评估在预测FR方面是有限的。因此，应谨慎解释，并考虑其他临床变量。

在脓毒症期间，基于大容量的经典液体挑战很容易导致液体超载。微流体挑战是一个解决方案，但它需要准确的方法来评估SV（或CO）。这篇综述中提到的两种方法，PLR和EEOT，安全且易于执行。PLR更通用，可以应用于各种临床场景，包括ICU以外的场景。EEOT用于机械通气患者。两者最大的优点如下：它们准确，可以经常重复，并且不会导致流体过载。

总之，流体治疗应以预测FRs的可用方法为血流动力学指导。在Satterwhite的声明之后，“将我们的对话转变为将患者确定为液体难治性患者，而不是将其标记为液体反应性患者，可能有助于减少反射，从而再次给药，最终取得更好的疗效”[105]在给脓毒症患者服用液体丸之前，应仔细评估液体益处，这应成为日常临床实践。

致谢

工具书类