ICU治疗的新型冠状病毒肺炎患者死亡的影响因素：一项单中心横断面研究

摘要

新冠肺炎疫情是21世纪全球最大的生物威胁^标准世纪。2020年3月11日，世界卫生组织宣布2019年冠状病毒病（COVID-19）为大流行[1]. 截至2020年10月17日，全世界已报告近4000万例这种新疾病，110万人死亡[2]. 七个月后，即2021年5月15日，这些数字分别增至1.62亿例和340万例死亡[三]. 该流行病影响了所有大陆，但世界不同地区的病例和死亡人数各不相同[2,三].

由于新冠肺炎而入院的患者中有很大一部分需要重症监护室（ICU）入院。这种疾病患者的ICU死亡率相对较高，但报告的死亡率范围很广。死亡率受当地医疗系统结构、ICU护理质量和学习曲线效应的影响[4——6]. 在对这一主题的系统回顾和荟萃分析中，截至出版月份的荟萃分析显示，随着时间的推移，报告的死亡率显著降低[6]. 另一方面，新的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）变异体的出现可能会增加新冠肺炎的传播性、发病率和死亡率[7].

波兰于2020年3月4日诊断出第一例新冠肺炎阳性病例；2020年3月20日，宣布新冠肺炎疫情[8]. 选定的多学科医院被转为指定的传染病中心[9]. 最初，由于迅速采取了社会疏远措施并在全国范围内完全封锁，疾病传播得到了很好的控制[10]. 在接下来的几个月里，情况保持稳定，但2020年9月新增病例和死亡人数急剧增加。这被认为是波兰疫情的“第二波”。截至2020年10月17日，波兰已确诊149903例和3308例死亡[2]. 后来发现，这只是疫情“第三波”期间进一步事件的轻微前奏，当时英国（UK）变种在波兰占主导地位。因此，2021年5月15日，大流行指数增至2851911例和71609例死亡，波兰成为新冠肺炎死亡人数极高的国家[11].

除了我们之前的研究（仅涵盖第一波大流行的一部分，旨在比较入住ICU的患者与不符合ICU治疗资格的患者）[8]，目前没有分析波兰ICU新冠肺炎患者的报告。根据我们的数据，很明显，这组患者的死亡率高得惊人。然而，目前尚不清楚是什么决定了波兰医院这些患者的生存或死亡。由于各种原因，这些因素可能与在其他国家观察到的不同[12].

因此，在我们的研究中，我们旨在确定波兰西里西亚地区一家大型多学科、基于新型冠状病毒（COVID）的医院在疫情爆发一年期间因新冠肺炎（COVID-19）而入住ICU的患者中ICU死亡的独立危险因素。

方法

在这项回顾性单中心研究中，我们分析了所有连续感染新冠肺炎的患者的数据，这些患者在ICU接受治疗，并在当时波兰西里西亚地区最大的新冠肺炎医院完成了ICU住院治疗。回顾了2020年3月10日至2021年3月十日在当地ICU治疗的所有新冠肺炎感染患者的数据。2020年3月10日至2021年3月十日期间，所有分析患者在波兰西里西亚地区Tychy的一家省级专科医院的麻醉和强化治疗科度过ICU。该ICU（以及医院其他部分）于2020年3月12日改造为新冠肺炎专用病房。Tychy省专科医院的医院管理层批准将患者数据用于科学目的。卡托维兹西里西亚医科大学伦理委员会批准了这项研究，由于其具有追溯性和匿名性，因此无需征得患者同意即可参与这项研究。

本研究的主要目的是对ICU住院的幸存者和非幸存者之间所有可用的ICU入院前、入院和治疗数据进行广泛比较。分析数据包括：ICU入院周围的情况、合并症、ICU入室时的临床状态、与ICU入场最接近的实验室结果、治疗过程中使用的抗病毒药物和ICU程序。次要目标是确定这些变量对该人群ICU死亡有独立影响。

我们只分析了符合以下标准的患者：

• 病人在某个时候被送进了ICU，
• 患者于2020年3月10日至2021年3月十日期间完成了整个ICU住院时间（从ICU入院之日起至ICU出院或ICU死亡之日止），
• 该患者患有SARS-CoV-2感染，经实时逆转录酶-聚合酶链反应（RT-PCR）分析（来自鼻咽拭子或下呼吸道抽吸物）证实。

对分析变量进行回顾性评估。根据病历中可获得的数据，以查尔森共病指数（Charlson Comorbidity Index）为基础，分别以合并的形式确定共病[13]. 当患者在临床虚弱程度评分中得分≥5分时，他们也被视为虚弱[14].

连续变量表示为平均值和标准偏差，而分类变量表示为百分比。采用单变量logistic回归检验统计显著性。ICU入院周围的情况、合并症和ICU入场时的临床状态（列于表1)以及与ICU入院最接近的实验室结果、治疗过程中使用的抗病毒药物和ICU程序（列于表2)对ICU住院的幸存者和非幸存者进行了比较。然后使用逐步法获得简化的多元模型。带有P（P）-然后将值<0.05纳入多变量logistic回归分析，其中P（P）<0.05被认为是显著的。根据这些计算，确定了该组ICU死亡的独立危险因素。此外，在ICU入住的前30天，对虚弱或非虚弱患者（临床虚弱程度≥5分或<5分）的Kaplan-Meier曲线进行比较。当P（P）-数值小于0.05。使用Statistica 13.0（TIBCO Software Inc.）进行分析并绘制图表。

结果

在2020年3月10日至2021年3月十日期间，113名确诊感染新冠肺炎的成年患者被送入ICU，并在出院或死亡后完成ICU住院。该组有73人死亡；因此，ICU死亡率为64.6%。

非幸存者和幸存者入住ICU的情况、合并症以及入住ICU时的临床状态的比较见表1入住ICU的非幸存者在入住ICU前的平均住院时间显著延长（4.8±4.7天vs.3.0±3.9天，P（P）= 0.048). 非幸存者的年龄也显著增大（64.6±9.5岁vs.60.0±12.8岁，P（P）=0.036），但两组65岁以上患者的百分比相似（43.8%对47.5%，P（P）分别为0.860）。在整个分析人群中，大多数患者是男性（68.1%），但非幸存者和幸存者中男性患者的比例相似(P（P）= 0.918). 所有患者的平均体重指数（BMI）为30.7±6.8 kg m^-2（20.2至55.4 kg m^-2)平均BMI值在非幸存者和幸存者之间没有显著差异（30.2±6.4 vs.31.8±7.5，P（P）分别为0.236）。血型分布与ICU死亡率无关。

关于共病，仅慢性肾功能衰竭患者存在显著差异（26.0%对5.0%，P（P）=0.013），两组剩余共病的百分比相似(表1). 非幸存者的平均Charlson共病指数略高（5.9±3.6 vs.4.5±4.1分，P（P）=0.063）和更高的平均临床虚弱评分（4.8±1.5 vs.3.9±1.4分，P（P）= 0.004). 非幸存者中被视为虚弱的患者比例较高（临床虚弱评分等于或超过5分）（57.5%对30.0%，P（P）= 0.009).

ICU入院时非幸存者和幸存者的临床状况大致相似(表1). 首次记录的平均血氧饱和度存在显著差异，这两组的血氧饱和度均极低，但在非幸存者中显著降低（平均66.8±19.5 vs.74.2±13.4%，P（P）=0.037），且该组首次记录的血氧饱和度低于70%的患者明显增多（49.3%对25.0%，P（P）= 0.021). 非幸存者组中几乎所有患者（98.6%）在ICU入院时都需要肌力支持，而在ICU住院期间幸存的患者中，这一比例为82.5%(P（P）=0.005）。

非幸存者和幸存者在ICU平均入院评分方面的差异也很显著。新冠肺炎患者整个ICU人群的平均入院APACHE II评分为21.6±8.0分，而非幸存者与幸存者的平均APACHEII评分分别为22.9±7.9分和19.0±7.8分(P（P）= 0.017). 整个人群的平均SAPS II评分为59.3±17.9分，而非幸存者与幸存者的平均SAPSII评分分别为62.1±18.1分和54.0±16.7分(P（P）= 0.023).

所有患者的ICU死亡率为64.6%，但入院时APACHE II和SAPS II评分的预期死亡率分别为42.7%和37.7%，因此入院时的观察到的（O/E）死亡率分别为1.51和1.71。

最接近ICU入院、抗病毒药物和ICU程序的实验室结果见表2非幸存者的入院乳酸血浆水平更可能大于2.0 mmol L^–1（61.6%对35.0%，P（P）=0.012），降钙素原（PCT）>2.0 ng mL^–1（17.8%对2.5%，P（P）=0.039），血浆蛋白<50 g L^–1（34.2%对5.0%，P（P）= 0.001). 关于抗病毒药物，幸存者中服用槟榔碱/氯喹、洛匹那韦/利托那韦和恢复期血浆的患者明显增多(P（P）分别为0.027、0.028和0.015）。

所有分析患者在ICU住院期间均插管并进行侵入性通气。在113名患者中，52名患者在ICU入院时已经进行了侵入性通气。59名患者在入住ICU后一小时内开始有创通气。其余2名患者在ICU入院几天后开始有创通气。非幸存者在机械通气期间采取俯卧姿势的可能性略低（19.2%对37.5%，P（P）=0.056），58.9%的非幸存者和77.5%的幸存者需要气管造口术(P（P）= 0.075). 非幸存者使用肌力支持的频率更高（98.6%对82.5%，P（P）= 0.005). 23.3%的非幸存者和12.5%的幸存者接受了肾脏替代治疗(P（P）=0.256）。在非幸存者组中，有8名患者在死亡前接受了抗抑郁药物治疗。

总的来说，基于来自表1和​和2，2在单变量分析中，有11个因素可以区分非幸存者和幸存者。然而，独立影响ICU死亡的因素仅限于：入院总蛋白<50 g L^–1（OR=11.5，95%置信区间：2.4–55.4，P（P）=0.002），入院PCT水平>2.0 ng mL^–1（或=11.3，95%置信区间：1.3–95.1，P（P）=0.026），入院乳酸水平>2.0 mmol L^–1（OR=4.2，95%置信区间：1.6–10.9，P（P）=0.003），临床虚弱评分≥5分（OR=3.1，95%CI:1.2-8.2，P（P）= 0.021). 多变量分析的结果如下所示图1。

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图1

新冠肺炎患者ICU死亡的独立影响因素

与其余感染新冠肺炎的ICU患者相比，被认为虚弱的患者（临床虚弱评分≥5分）在ICU住院的前30天生存曲线明显较差(P（P）= 0.002). 虚弱或非虚弱患者的卡普兰-迈尔曲线比较见图2。

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图2

虚弱或非虚弱患者入住ICU后前30天的Kaplan-Meier曲线（临床虚弱评分≥5分或<5分）

讨论

在我们的研究中，我们证实了低总蛋白、虚弱、伴随细菌感染（描述为降钙素原水平高于2 ng-mL^–1)在新冠肺炎患者中，ICU入院时乳酸水平升高与ICU死亡相关。

我们的数据是在一家繁忙的多学科医院的ICU中获得的，该医院位于人口密度高的工业区。该ICU是波兰医疗系统的典型代表。重要的是，在疫情一开始，整个医院就被改造成了一个新型冠状病毒药物治疗单位[8]. 我们所有的患者在ICU期间都需要有创机械通气。在一项荟萃分析中，包括来自四大洲17个国家的16564名患者的45项研究，67.7%（95%置信区间：59.1-75.7%）的患者需要有创机械通气[15].

我们分析的患者的死亡率几乎为65%。重症监护室的死亡率高得惊人，但我们一直在处理一个非常特殊的人群。除此之外，已经证明，波兰重症监护室的死亡率通常高于其他欧洲国家，但这并不是因为护理质量低劣。这个问题已经在医学文献中广泛讨论[12].

在我们的研究中，非幸存者的平均年龄明显高于幸存者。这一发现并不奇怪，因为年龄是新冠肺炎患者致命结局的公认风险因素。在法国、比利时和瑞士的138家医院进行的一项多中心前瞻性队列研究中，在重症监护室接受治疗的非幸存者平均比幸存者大7岁[16].

我们研究中分析的大多数患者在进入ICU之前都有各种共病，最常见的是动脉高血压、糖尿病、心力衰竭、冠心病和外周血管疾病。许多研究证实，与其他人群相比，患有现有慢性病的患者更有可能因新冠肺炎感染而需要ICU入院[16,17]. 我们的观察结果证实了这一点，因为只有8%的ICU患者没有任何共病。

为了评估我们队列中多重共病的总体影响，我们使用了Charlson共病指数[13]和临床虚弱评分[14]. 先前的研究表明，在经年龄和性别调整的分析中，查尔森共病指数得分高于零与严重新冠肺炎和死亡风险增加相关[17,18]. 在一份有趣的出版物中，为了找到一个简单的评分系统来预测死亡率和确定严重疾病，Charlson共病指数评分高于2.5的患者的死亡率风险是其余患者的10.7倍[19].

然而，事实证明，在我们的研究中，非幸存者和幸存者的共病频率大体相似。唯一的例外是入院前的慢性肾功能衰竭，在非幸存者中发生的频率高出五倍。

我们的大多数患者因严重低氧血症而被送入重症监护室。此外，患者在ICU入院后不久就已经进行了机械通气或需要机械通气。非幸存者的平均入院血氧饱和度低至67%。这些发现是可以预料的，因为低氧血症的严重程度是新冠肺炎患者ICU入院、有创通气风险和死亡的重要预测因素[20]. 患者通常会出现所谓的“沉默”或“快乐”低氧血症，但没有典型的伴随症状（如呼吸困难、呼吸急促或高碳酸血症）；因此，尽早发现患者到达时血氧饱和度极低可能会对这些患者的预后产生深远影响[21].

我们患者的平均入院APACHE II和SAPS II评分分别为21.6分和59.3分，因此该人群的预期ICU死亡率分别为42.7%和37.7%[22,23]. 然而，观察到的ICU死亡率较高，接近64.6%。在武汉进行的一项早期单中心研究显示，入住APACHE评分中位数为17分的患者ICU死亡率为62%[24]. 根据来自重症监护国家审计和研究中心（ICNARC）数据库的最新数据，涵盖7864名在头24小时内接受通气治疗的新型冠状病毒肺炎患者，平均APACHE II评分为16分，死亡率为49%[25]. 这些结果清楚地表明，新冠肺炎患者的实际死亡率可能远高于根据最常见的ICU入院评分系统预测的死亡率。

大流行一年后，已确定了新冠肺炎感染的最典型实验室异常。已经证实，严重新冠肺炎感染的肺部病理生理学与显著的肺泡炎性细胞浸润以及系统性细胞因子风暴反应有关。一些研究也报告了新冠肺炎相关凝血病的证据[26].

在我们的研究中，虚弱被确定为死亡的独立危险因素。文献数据表明，在新冠肺炎住院患者中，虚弱程度比年龄或合并症更好地预测疾病结局[27]. 这可能与患者死亡的第二个独立风险因素是入院时总蛋白水平低直接相关。来自文献的数据证实了老年人营养状况与虚弱综合征之间的联系，强调营养不良是这种情况的重要决定因素[28]. 尽管总蛋白水平（含50-65%的白蛋白）不被视为标准的营养生物标志物，但它可能表明疾病发病前或ICU入院前一段时间蛋白质摄入不足导致营养不良。

在我们的研究中，25%的患者的D-二聚体水平高于5000纳克/毫升^–1但有趣的是，在非幸存者和幸存者中，这种水平增加的比例是相似的(P（P）= 0.851). 在对183例新型冠状病毒感染患者的回顾性研究中，Tang等. [29]观察到入院时评估的D-二聚体水平在未在住院期间存活的患者中较高。高凝状态可能是COVID-19感染危重患者出现肺微血栓和脑梗死的原因之一。因此，凝血异常可用于预测临床结果，并可作为这些患者预后不良的独立生物标志物。然而，该参数可能会识别需要ICU入院的患者，但可能无法准确区分已经需要ICU治疗的重症患者中潜在的非幸存者和幸存者。

降钙素原（PCT）已成为细菌感染的可靠生物标志物，可以区分细菌感染和病毒感染。因此，PCT水平也可用于识别新型冠状病毒肺炎患者及其伴随的细菌性肺炎[30]. 在我们的患者中，12.4%的PCT水平高于2.0 ng mL^-我这表明他们在ICU入院时可能已经感染了细菌。此外，入院PCT水平>2 ng-mL患者的ICU死亡率^-1在多变量分析中被确定为ICU死亡的独立危险因素。以前曾观察到PCT水平升高的新型冠状病毒肺炎患者的病程更严重，需要更多的ICU入院，但观察到的PCT绝对值不是很高[30].

另一个需要讨论的问题是非幸存者和幸存者在ICU期间使用的药物的比较。我们的结果表明，幸存者中服用槟榔碱/氯喹、洛匹那韦/利托那韦和恢复期血浆的患者明显增多(P（P）分别为0.027、0.028和0.015）。然而，这些结果可能容易产生严重的偏见。我们队列中抗病毒药物的使用是可变的，并且根据当地传染病专家的当前建议，将其扩展到整个研究期间。重要的是，在我们研究的早期阶段，没有发现新冠肺炎的特定抗病毒治疗是安全有效的[8]. 此外，必须牢记的是，在大流行的早期阶段，一些药物可能无法获得，而其他药物可能更多地用于预后较好的患者。然而，在一项多变量分析中，我们发现使用（或不使用）任何抗病毒药物并不是我们研究组死亡的独立危险因素。

必须提到的是，在大流行近两年的时间里，已经对一组不同的治疗药物进行了评估。其中，只有雷德西韦、地塞米松、托西利珠单抗和巴利西替尼被证明是有效的，因此收到了波兰卫生技术评估和关税制度局（AOTMiT）关于治疗新型冠状病毒肺炎的建议[31]. 尽管恢复期血浆已收到AOTMiT早期推荐用于治疗新型冠状病毒肺炎，但其使用并未得到当前科学结果的进一步支持[32]. 此外，研究证据不支持使用氯喹、洛匹那韦/利托那韦或金刚烷胺[31].

雷德西韦对新冠肺炎有益的证据来自两项大型随机临床试验。关于雷德西韦，ACCT-1在1000多名患者中进行的研究表明，与对照组相比，恢复时间更短，死亡风险更低[32]. 然而，在5000多名患者中进行的开放标签SOLIDARITY试验的结果并没有证实雷德西韦在所有接受治疗的人群或需要氧气治疗的患者中的优势[33]. 对于确诊SARS-CoV-2感染的患者，在病毒复制期间，即在疾病首次症状出现后5-7天内，对于有记录的肺炎且外周血血氧饱和度≤94%的患者，应考虑使用雷德西韦5天[31].

几乎我们所有的病人都接受了类固醇治疗。RECOVERY协作小组证实，在随机接受机械通气或吸氧的患者中，使用地塞米松可降低28天的死亡率，但在未接受呼吸支持的患者中没有[34]. 这一观察结果可能与新冠肺炎相关的“细胞因子风暴”（导致急性呼吸窘迫综合征伴广泛肺泡损伤）有关，这是新冠肺炎的典型症状，可能导致这些患者的死亡。毫无疑问，目前在重症监护病房（ICU）严重感染新型冠状病毒（COVID-19）的患者中使用类固醇；在我们的研究中，几乎所有患者都使用了这种药物。目前AOTMiT指南建议对需要氧气治疗或机械通气的患者使用地塞米松，每天6毫克，静脉或口服7至10天[三,1].

应该指出，我们的研究有几个局限性。有必要认识到这是一项回顾性、单中心研究。样本量相对较小(n个= 113). 此外，研究中没有分析ICU治疗的细节，包括情况和死亡原因。此外，提交ICU入院的患者与同时在其他科室接受治疗的其余新冠肺炎患者没有进行比较。

这些局限性应该结合大流行形势来考虑——这些数据是在该国正与第二波和第三波大流行作斗争时收集的。这可能是波兰仍然缺乏新冠肺炎患者ICU数据的原因。

结论

我们的新冠肺炎患者ICU死亡与总蛋白低、虚弱、PCT增加和ICU入院时乳酸水平增加有关。然而，这些观察结果应该在一个更大的研究小组中得到验证。

致谢

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