多巴酚丁胺和不多巴酚丁胺对内毒素休克家兔血流动力学、代谢和肠道损伤的影响。对照研究

摘要

脓毒症是指继发于感染的宿主炎症反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[1]. 脓毒症休克的特点是循环和代谢/细胞功能障碍以及高死亡风险[2]. 脓毒症和感染性休克是全球健康问题的主要原因之一，每年影响数百万人，死亡率超过25%[三,4].

感染性休克的血液动力学支持包括液体、血管升压药和肌力异常。目前，最推荐的血管加压药是去甲肾上腺素和血管加压素，而最推荐的肌力药物是多巴酚丁胺[5].

一些休克患者表现出胃肠道功能障碍，这与死亡率显著增加有关[6——8]. 在感染性休克期间，由于毒素和炎症因子的直接作用，胃肠道可能会受到损害，也可能会出现缺血，而缺血发生在内脏灌注不足时[9]. 脓毒症是导致肠细胞损伤或功能障碍的主要现象之一，其机制如下：肠腺多产减少，肠细胞沿肠腺-绒毛轴迁移速度降低，肠腺和绒毛细胞凋亡增加[10]. 瓜氨酸和血浆或尿肠脂肪酸结合蛋白（I-FABP）已被用作肠细胞功能障碍和损伤的生物标志物[10].

有证据表明，儿茶酚胺对肠系膜血流和小肠粘膜具有异质性影响，可能与肠粘膜损伤有关[11]. 然而，一些研究[12——14]已经证明多巴酚丁胺可以通过改善肠道灌注来抵消血管升压药的这种有害影响。

据报道，血清瓜氨酸浓度降低是肠细胞质量下降、肠功能障碍和粘膜屏障损伤的标志[15]. 皮顿等. [16]发现瓜氨酸浓度<10μmol L^–1与死亡率增加相关。I-FABP是肠细胞完整性丧失（即肠细胞缺血损伤）的潜在生物标志物，反映肠上皮缺血/损伤的程度[10].

实验研究表明，尽管组织氧合充足，但脂多糖（LPS）休克后4小时仍可能发生肠粘膜损伤[17——19]. 在一只腹膜败血症猪模型中，去甲肾上腺素和肾上腺素似乎将血液从肠系膜循环中分流，并减少空肠粘膜和胰腺的微循环血流量[17,20]. 因此，我们的主要假设是，血管升压药可能会导致肠道损伤，并且添加一种舒张剂多巴酚丁胺可能具有保护作用。

我们的目的是评估在家兔内毒素休克早期，肠道生物标记物和肠系膜上血流量对不同加压素（含或不含多巴酚丁胺）的反应。

方法

研究设计

在获得动物调查的机构批准后，根据当地动物护理委员会的规定，处理了30只新西兰兔子（2.5–3.4 kg体重）。动物到达后被饲养在动物饲养场。动物的数量是任意定义的。将动物随机分为5组，每组6只(图1)以下为：

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图1

实验框架设计

• A组-假手术组；
• B组-去甲肾上腺素；
• C组：去甲肾上腺素加多巴酚丁胺；
• D组-血管加压素；
• E组-加压素+多巴酚丁胺。

结果

B、C、D和E组的MAP维持在≥60 mmHg的水平，并且在2小时时E组的MAP显著高于A组（假手术）（差异23.5 mmHg，95%CI:3.8-43.2 mmHg；P（P）<0.01）和3小时（29.5 mmHg的差异，95%置信区间：9.8–49.2 mmHg；P（P）< 0.001) (图2)。

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图2

假手术组、B去甲肾上腺素组、C去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组、D加压素组和E加压素+多巴酚丁胺组0、1、2、3和4h的平均动脉压（MAP）；绘制的值为平均值±标准误差

动物特征、给液量和CVP值与基线期或各组之间没有显著差异(表1)。

问_奥兰多作为心输出量（CO）的替代物，D组与基线相比显著降低，并且在3 h和4 h显著低于B组（差异-35.9；95%可信区间：66.03至-5.76 mL min）^–1；P（P）< 0.01). 与B组相比，E组在1小时（-32.7 mL min）时也显著降低^–1; 95%置信区间：最小-62.8至-2.56 mL^–1；P（P）<0.05），在2小时（最小-35.7毫升^–1; 95%置信区间：最小-65.8至-5.56 mL^–1；P（P）<0.01），并且在3小时（最小-32.5毫升^–1; 95%置信区间：最小-62.6至-2.36 mL^–1；P（P）< 0.05) (表2,图3)。

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图3

Q的变化_奥兰多在假手术组中，基线和1、2、3和4小时时，B-去甲肾上腺素、C-去甲肾上腺+多巴酚丁胺、D-加压素和E-加压素+多巴酚丁胺组；绘制的值为平均值±标准误差

A组肠系膜上动脉血流量低于其他组。此外，在整个4小时实验期间，D组和E组的血糖水平显著下降，而这些组的血糖浓度仍保持在较低水平(表2,图4)。

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图4

Q的变化_{座椅模块组件}在假手术中，基线和1、2、3和4小时时，B-去甲肾上腺素、C-去甲肾上腺+多巴酚丁胺、D-加压素和E-加压素+多巴酚丁胺组的值表示为平均值±标准误差

A组的血清乳酸测量值保持不变，但其他组的血清乳酸测量值显著增加。与其他组相比，D组和E组相对于基线的变化最大，D组具有统计学意义（2.0±0.4 mmol L^–1至4.6±0.7 mmol L^–1；P（P）= 0.002) (图5). ScvO公司₂D组降幅更大（基线：70%±55%，2h：55%±11%；平均差值22%，95%CI:0.53–44%；P（P）=0.042）和E（基线：79%±17%，2小时：63%±17%；平均差值24%，95%置信区间：2.3-46%；P（P）= 0.022).

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图5

假手术组、B去甲肾上腺素组、C去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组、D加压素组和E加压素+多巴酚丁胺组在基线和1、2、3和4 h的血清乳酸水平变化。数值表示为平均值±标准误差

在实验结束时（T=4 h），对研究组的血清瓜氨酸测量值进行比较。D组的血清瓜氨酸水平显著降低（中位数为22.1[10.7–38.8]ng mL^–1)和E（中位数19.6[16.3–23.1]ng mL^–1)与A组相比（中位数58.9[39.1–94.0]ng mL^–1) (P（P）= 0.015; 修正为5个假设）(图6). 比较I-FABP的血清测量值，与假手术组相比，所有组的I-FABP在统计学上存在显著差异(P（P）= 0.03; 修正为5个假设）；A组中值0.49（0.34–0.6），B组0.27（0.26–0.31），C组0.25（0.23–0.26），D组0.25(图6)。

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图6

假手术组、B去甲肾上腺素组、C去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组、D加压素组和E加压素+多巴酚丁胺组在4小时结束时的血清瓜氨酸和I-FABP测量；箱线图（中位数和四分位数范围）

关于实验结束时的丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶测量值，各组之间未发现有统计学意义的差异。假手术组中位ALT为10.4（7.4–22.9）IU L^–1，B组为17.4（7.4–18）IU L^–1，C组为8.7（7.7–9.9）IU L^–1，D组为10.8（7.0–21.3）IU L^–1，E组为10.1（9.7-16.2）IU L^–1；P（P）= 0.88. 另一方面，假手术组的AST中位数为19.4（10.0–27.2）IU L^–1，B组为16.7（12.8–31.5）IU L^–1C组为21.0（14.0–23.5）IU L^–1，D组为14.9（12.3-19.5）IU L^–1E组为14.4（10.5–20.5）IU L^–1；P（P）= 0.66.

各组之间的任何组织或湿干比的组织学检查结果均无差异(表3)。

讨论

我们的研究表明，正如一项实验研究所证明的那样，去甲肾上腺素和加压素，无论是否与肌力抑制剂合用，都能有效地维持内毒素休克期间的MAP[22]. 然而，Q值的下降幅度更大_奥兰多与去甲肾上腺素相比，用加压素观察到CO的替代标记物。区域血流，用Q表示_{座椅模块组件}在使用加压素的组中，也有更显著的下降，这可能是肠细胞功能障碍的可能原因，如假手术组血清瓜氨酸水平较低所示。似乎加压素维持MAP水平，但以减少CO（主动脉流量）为代价，这可能是由于其强大的血管收缩作用。研究还表明，随着CO值降低，SvcO降低导致整体灌注恶化₂以及血清乳酸水平升高。

加压素通过血管收缩提高MAP，血管收缩主要通过刺激V1受体介导。然而，左心室后负荷的增加与CO的减少有关，并可能损害整体和区域血流[23,24]. 的确，Sun等. [22]在绵羊盲肠结扎和穿孔诱导的脓毒症模型中，发现血管加压素能够维持目标MAP，但CO和Q较低_{座椅模块组件}而不是使用去甲肾上腺素。威斯特伐尔等. [25]在由同一模型诱导的大鼠感染性休克实验模型中，用肠道视频显微镜评估了用加压素或液体复苏后的内脏血流，结果表明，接受加压素的动物表现出较少的连续血流，红细胞速度较低，微血管循环停止的时间较长，因此，与单独液体相比，平均微血管血流量较低。因此，在一项对11名接受加压素治疗的感染性休克患者进行的前瞻性研究中，作者将加压素的血清水平与其通过胃张力测定（PaCO）评估的内脏循环的影响相关联₂间隙）。他们检测到血清加压素水平和PaCO之间存在线性相关性₂gap，反映加压素对胃粘膜血流的剂量相关效应[26].

一项实验研究[13]内毒素休克大鼠实验表明，尽管血压恢复，但肠道微循环仍有损伤。当多巴酚丁胺与去甲肾上腺素合用时，微循环灌注明显恢复。

另一项临床研究[27]42例脓毒症患者显示多巴酚丁胺能显著增加内脏DO₂和VO₂与没有多巴酚丁胺的患者相比。值得注意的是，5μg kg和10μg kg之间没有差异^–1最小值^–1结论是，当剂量高于5μg kg时，未观察到内脏灌注的改善^–1最小值^–1多巴酚丁胺。在我们的研究中，去甲肾上腺素组和去甲肾上腺素+多巴酚丁胺组之间的肠系膜上动脉血流量没有显著差异，两者均保持稳定。然而，在加压素组和加压素+多巴酚丁胺组中，我们观察到肠系膜上动脉的血流量显著减少，多巴酚丁碱在内脏灌注中没有保护作用。

随着时间的推移，血流量的差异伴随着乳酸的变化是显著的。因此，我们认为基线的变化是生理变化，如Q中所示_奥兰多。

A组肠系膜上动脉血流量低于其他组。此外，至少在1小时和2小时出现动脉低血压。这可能是一种镇静作用，仅代表低血压而非休克，因为乳酸水平保持不变。

与其他组相比，血管加压素组的血清乳酸水平较基线增加更为明显。同样，Sun的研究等. [22]结果显示，这些组的血清乳酸水平显著升高，除局部灌注差外，整体灌注差。在这方面，我们观察到其他两组（B组和C组）的乳酸也增加了。除了败血症外，由于需氧产生的来源，乳酸也可能增加。例如，由于内源性或外源性儿茶酚胺引起的需氧糖酵解增加，感染性休克中就存在这种情况[28].

我们没有观察到肠缺血的迹象，如血清I-FABP水平所示，无论是使用去甲肾上腺素还是使用加压素[29,30]. 此外，在这种内毒素休克模型中，AST和ALT没有显著改变，这可能与注射LPS后仅4小时的短期观察期有关。

肠道生物标记物分析显示，与假手术组相比，使用血管加压素的组的肠细胞功能恶化（瓜氨酸水平降低），I-FABP水平显著降低。在其他研究中[29,30]，肠缺血患者的I-FABP水平显著升高。与败血症的直接影响相关的飞溅性低灌注可导致肠细胞功能障碍[31]. 胃肠道功能障碍有几种定义，这使得在危重患者中很难诊断。实验和临床研究表明，一些生物标记物可能有助于识别胃肠道的变化，包括瓜氨酸（其减少表明肠细胞功能障碍）和I-FABP（其是肠细胞缺血损伤的标记物）[31].

在我们的研究中，接受加压素治疗的动物的瓜氨酸水平显著低于对照组，这可能是因为这些组的内脏血流减少较多，因为接受去甲肾上腺素治疗的动物也有内毒素休克。文献中的证据支持我们的发现，因为在感染性休克的情况下，脓毒症的直接影响导致的肠细胞功能障碍表现为血清瓜氨酸水平降低[32]. 此外，低血流量可能是肠细胞功能障碍的次要因素[33].

在我们的研究中，实验组的I-FABP水平显著低于对照组，这应解释为本试验的阴性预测值表明没有缺血性坏死[29,30]. 可能是与小肠血流状态不同的原因，小肠血流状态显示I-FABP增加[29]可能是所有研究动物的充足液体复苏和实验持续时间短。目前还没有确定兔子体内I-FABP水平的基因，也许正是因为这个原因，在我们的研究中它的值较低。此外，当所有动物都被复苏时，血流变化可能导致后部功能障碍，以瓜氨酸为标志，但没有出现足够的坏死来增加I-FABP水平。

结论

在家兔内毒素休克期间，加压素在维持MAP方面更有效，但它减少了全身和内脏的血流量，尽管与收缩剂和适当的补液有关。这些结果可能是对分布性休克患者选择合适的血管升压药治疗的判别标准。

致谢

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