急性内科手术。2023年1月至12月;10(1):e836。
日本弥散性血管内凝血的真实证据
,1 ,1和1 久保隆(Ryo Hisamune)
1急诊和危重病护理医学部,大阪医科大学,大阪日本
Katsunori Mochizuki先生
1急诊和危重病护理医学部,大阪医科大学,大阪日本
山川县Kazuma Yamakawa
1急诊和危重病护理医学部,大阪医科大学,大阪日本
1急诊和危重病护理医学部,大阪医科大学,大阪日本
通讯作者。 接收日期:2022年11月18日;2023年3月23日验收。
版权©2023作者。急性医学与外科由John Wiley&Sons Australia,Ltd代表日本急性医学协会出版。 - 补充资料
文件S1手稿中未列出弥散性血管内凝血诊断程序组合研究参考清单。
GUID:BB2BC79E-56DC-4B28-A813-E35E2AACA4BF
摘要
最近,日本境外报道了许多使用大数据的描述性流行病学和比较研究。在日本,诊断程序组合(DPC)数据和医疗收据数据都存储在电子媒体中,各个领域的真实证据也开始被报道。我们回顾了关于弥散性血管内凝血(DIC)的临床研究,使用的是从保险数据库中获得的DPC数据,该数据库包含大量病例和相关的商业数据集,包括DPC和实验室数据。2003年引入DPC后,报告了19项使用日本国家DPC数据的DIC研究和两项使用医学数据视觉数据库的研究。七项研究的流行病学结果表明,针对每种潜在疾病的药物使用比例不同,抗凝血酶和重组血栓调节蛋白(rTM)在临床上的使用频率更高。在14项关于抗DIC药物、抗凝血酶治疗重症肺炎、术后肠穿孔和严重烧伤以及rTM治疗急性胆管炎的对比研究中,与生存率的提高相关。如果个体研究的质量较高,使用大数据的大规模观察性研究可以显示出与随机对照试验相似的结果。为了弥补随机对照试验未填补的证据缺口,现实世界的数据分析将变得越来越必要。
关键词:诊断程序组合、弥散性血管内凝血、登记、回顾性研究、败血症
在日本,诊断程序组合(DPC)数据和医疗收据数据都存储在电子媒体中,各个领域的真实证据也开始被报道。我们回顾了有关弥散性血管内凝血的临床研究,这些研究使用的是从保险数据库中获得的DPC数据,该数据库包含大量病例和相关的商用数据集,包括DPC和实验室数据。为了弥补随机对照试验未填补的证据缺口,现实世界的数据分析将变得越来越必要。
简介
“大数据”通常以体积、速度和种类来描述。1临床领域包含关于疾病、药物和患者特征的各种信息,是大数据的宝库。最近科学技术的显著进步现在允许收集、存储和管理大量数据。日本的大数据可以大致分为患者登记、保险数据库或电子病历数据。患者登记簿是收集和登记来自多个中心的特定疾病患者的详细信息(实验室数据、生命体征、疾病严重程度评分等)的数据库,例如由日本创伤外科协会领导的日本创伤数据库。相比之下,保险数据库积累了公共医疗保险数据,如收据数据和诊断程序组合(DPC)数据。虽然从电子病历中收集的病例通常少于从保险数据库中收集的,但它们可以提供详细的实验室和其他临床数据。
2003年,82家医院采用了诊断程序组合,截至2022年,该数字已逐渐增至1764家医院(约480000张床位)。2这涵盖了大约92%的急性护理床位,因此,DPC数据是日本收集最多的临床数据。在这篇叙述性综述中,我们将重点放在使用日本真实世界大数据对弥散性血管内凝血(DIC)进行的临床研究上,这些大数据包括国家DPC数据和几家公司发布的商业可用数据集。弥散性血管内凝血是一种危急状态,由于潜在的疾病,导致凝血持续激活。在日本,一个国家部委和日本血栓形成和止血学会进行了流行病学研究。此外,过去几十年来,DIC的抗凝治疗已被纳入临床实践。随着最近使用DPC数据库进行DIC研究的数量不断增加,我们希望通过总结迄今为止发表的报告,向世界通报日本DIC的真实情况,并讨论使用大数据进行数据库研究的现状和未来问题。
使用真实世界数据进行的血管内凝血研究
2001年,国际血栓形成与止血学会(International Society of Thrombosis and Hemostate)将DIC定义为“一种由多种因素引起的全身血管内凝血活动状态”。三对有许多潜在疾病的DIC患者的研究表明,DIC患者死亡率大约是无DIC患者死亡率的两倍。4这有助于更好地理解DIC的病理生理学和治疗策略的必要性,这导致了众所周知的治疗理念,在过去20年中降低了DIC的死亡率。5然而,在简单的随机临床试验(RCT)中很难评估DIC治疗的有效性,因为DIC的治疗效果因患者的病理生理学和潜在疾病而异。虽然已经进行了几项评价DIC患者治疗效果的随机对照试验,但目前还没有一致显示疗效的抗凝剂。
自2003年引入DPC以来,迄今为止已积累了大量临床患者数据。报告了19项使用日本国家DPC数据的DIC研究和2项使用医学数据视觉(MDV)数据库的研究(表,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17和文件S1). 这些研究可分为描述性流行病学研究或治疗对比研究,并可根据潜在疾病进行分类。然而,这项研究的一个局限性是,由于它是一个叙事审查,因此没有正式的搜索公式。接下来,我们根据研究概念介绍这些研究。
表1
年份 | 第一作者 | 患者人数 | 类别 | DIC的潜在疾病 | 设计 |
---|
2014 | 村田 | 34,711 | 全部 | 全部 | 描述性流行病学 |
2014 | 塔加米6
| 9,075 | 脓毒症 | 肺炎 | 比较 |
2015 | 塔加米 | 6,342 | 脓毒症 | 肺炎 | 比较 |
2015 | 村田7
| 7,535 | 脓毒症 | 脓毒症 | 比较 |
2015 | 塔加米 | 2, 202 | 脓毒症 | 肠穿孔 | 比较 |
2015 | 塔加米8
| 2,164 | 脓毒症 | 肠穿孔 | 比较 |
2016 | 雅马纳9
| 595 | 脓毒症 | 严重脓毒症 | 描述性流行病学 |
2016 | 村田 | 14,324 | 全部 | 所有传染病 | 描述性流行病学 |
2017 | 塔加米10
| 3,223 | 烧伤 | 烧伤 | 比较 |
2017 | 野上11
| 321,583 | 全部 | 全部 | 描述性流行病学 |
2018 | 山口 | 6,907 | 外科 | 术后DIC | 比较 |
2019 | 荒木经惟12
| 1,864 | 新生儿 | 新生儿DIC | 描述性流行病学 |
2019 | Ohbe(奥贝)13
| 1, 606 | 中暑 | 中暑 | 比较 |
2020 | 山川县14
| 325,327 | 全部 | 全部 | 描述性流行病学 |
2020 | 奥贝 | 337,132 | 全部 | 全部 | 描述性流行病学 |
2020 | 谷口15
| 25,299 | 实体瘤 | 实体瘤 | 比较 |
2021 | 谷口 | 25,299 | 实体瘤 | 实体瘤 | 比较 |
2020 | 采泽16
| 3,081 | 脓毒症 | 急性胆管炎 | 比较 |
2020 | 欧米伽基17
| 2, 222 | 脓毒症 | 机械通气败血症 | 比较 |
2020 | 铃木 | 662 | 脓毒症 | 肺炎 | 比较 |
2022 | 川崎 | 9,840 | 产科 | 产科DIC | 比较 |
弥散性血管内凝血的描述流行病学研究
六项描述性流行病学研究使用了从日本国家DPC数据中获得的真实数据,9,12,14一项研究使用了MDV数据库。11表中显示了五项针对整体DIC的研究,一项针对脓毒症诱导的DIC,另一项针对新生儿DIC使用国家DPC数据进行的研究包括10000多名患者,并提供了日本DIC流行病学的有力鸟瞰图。
表2
年份 | 第一作者 | 类别 | 患者人数 | 研究周期(年) | 主要调查结果 |
---|
2014 | 村田 | 全部 | 34,711 | 三 | 死亡率逐年下降,脓毒症明显减少 |
2016 | 雅马纳9
| 脓毒症 | 595 | 1 | 基于DPC数据的DIC诊断敏感性低,特异性高 |
2016 | 村田 | 脓毒症 | 14,324 | 三 | 不断增加rTM制剂的使用比例 |
2017 | 野上11
| 全部 | 321,583 | 4 | 2型糖尿病是DIC的高危因素 |
2019 | 荒木经惟12
| 新生儿 | 1, 864 | 2 | 发病率为住院患者的2.4%;危险因素是低出生体重 |
2020 | 山川县14
| 全部 | 325, 327 | 8 | 死亡率有所提高,各疾病组服用rTM药物的百分比有所增加 |
2020 | Ohbe(奥贝) | 全部 | 460,448 | 8 | 器官损伤在大血管/败血症中更常见,出血事件在大血管或产科中更常见 |
国家DPC数据的一个主要局限性是缺乏实验室数据,这使得研究人员无法使用常用的DIC诊断标准。2016年,雅马纳等.9发表了一项研究,评估了基于国际疾病和相关健康问题统计分类(ICD‐10)代码的DIC诊断有效性,并与基于日本急性医学会DIC评分的诊断有效性进行了比较。ICD‐10编码诊断DIC的敏感性和特异性分别为55%和67%。从首次通过ICD‐10编码检测到DIC诊断的高特异性开始,我们开始使用数据库中诊断的DIC病例进行进一步的DIC研究。
山川县等.14报告了8年来325325名DIC患者的流行病学,这些患者患有所有潜在疾病。DIC患者的总死亡率依次从41.8%下降到36.1%,并且每种潜在疾病的死亡率也呈现类似的下降趋势。为了研究DIC治疗药物使用的趋势,一些报告阐述了重组血栓调节蛋白(rTM)对DIC的治疗作用,18,19自2012年以来,其使用量急剧增加。结果揭示了真实的临床情况,即rTM和抗凝血酶(AT)是目前日本治疗DIC最常用的两种药物。使用DPC数据库的优势在于它可以明确大患者数据的实际趋势。
使用DPC的一个优点是它在分析罕见疾病方面的优势。荒木经惟等.12报道了日本首次对1864例新生儿DIC进行流行病学研究。DIC的发生率为2.4%,诊断DIC时的死亡率为14.1%。发生DIC的危险因素是妊娠28周前出生和极低出生体重。弥漫性血管内凝血是新生儿死亡率和住院时间的重要因素。
野上等.11使用MDV数据报告DIC与2型糖尿病的相关性。与非糖尿病患者相比,经实验室检查确诊的2型糖尿病患者DIC发生率较高(1.8%对1.1%),死亡率较高(34.2%对28.0%)。使用接收数据和基于实验室数据检测到的DIC患者的趋势相似。MDV数据包括药物、处方日期、医疗和实验室测试结果,因此通过使用它,我们可以分析从患者获得的数据与DIC参数的关系,包括国家DPC数据库中没有的结果。
总之,使用真实世界大数据进行的DIC描述性流行病学研究主要报告了总体死亡率和抗凝药物使用的趋势,以及根据潜在疾病的特征。新生儿弥散性血管内凝血(DIC)是一种罕见的疾病,以前很难对其进行调查。DPC数据使我们能够在实际临床实践中获得DIC的概述。
抗凝血治疗的比较研究
如表所示,使用国家DPC数据和MDV可获得许多以前关于DIC治疗的高影响力文章.6,7,8,10,12,15,16,17大多数评估是AT或rTM的给药及其给药与短期死亡率的关系。
表3
年份 | 第一作者 | DIC的潜在疾病 | 患者人数 | 手臂 | 匹配患者编号 | 主要结果 | |
---|
2014 | 塔加米6
| 严重肺炎 | 9,075 | AT(+) | 2,194 | 28天死亡率 | 41.1% |
*
|
| | | | 自动变速器(−) | 2,194 | | 45.1% |
*
|
2015 | 塔加米 | 严重肺炎 | 6,342 | rTM(+) | 1, 140 | 28天死亡率 | 37.6% | |
| | | | rTM(−) | 1, 140 | | 37.0% | |
2015 | 村田7
| 脓毒性DIC | 7,535 | AT(+) | 3,601 | 28天死亡率 | 28.1% | |
| | | | rTM(+) | 3,934 | | 26.8% | |
2015 | 塔加米 | 肠穿孔后败血症 | 2, 202 | rTM(+) | 621 | 28天死亡率 | 26.1% | |
| | | | rTM(−) | 621 | | 24.8% | |
2015 | 塔加米8
| 肠穿孔后败血症 | 2,164 | AT(+) | 518 | 28天死亡率 | 19.9% |
*
|
| | | | 自动变速器(−) | 518 | | 27.6% |
*
|
2017 | 塔加米10
| 严重烧伤 | 3,223 | AT(+) | 103 | 28天死亡率 | 33% |
*
|
| | | | 自动变速器(−) | 103 | | 47.6% |
*
|
2018 | 山口 | 手术后 | 6,907 | rTM公司 | 2, 117 | 出血并发症 | 18.8% |
*
|
| | | | rTM(−) | 2,117 | | 24.8% |
*
|
2019 | Ohbe(奥贝)13
| 中暑 | 1,606 | rTM(+) | 556 | 住院死亡率 | 风险差异−5.5% |
*
|
| | | | AT(+) | 556 | | 风险差异-4.2% | |
| | | | AT、rTM(−) | 494 | | 风险差异−6.5% |
*
|
2020 | 谷口15
| 实体瘤(IV期) | 25,299 | AT(+) | 919 | 28天死亡率 | 30.3% | |
| | | | 自动变速器(−) | 3,676 | | 28.9% | |
2021 | 谷口 | 实体瘤(IV期) | 25,299 | rTM(+) | 1,979 | 28天死亡率 | 34.3% | |
| | | | rTM(−) | 7,916 | | 37.4% | |
2020 | 采泽16
| 急性胆管炎 | 3,081 | rTM(+) | 910 | 28天死亡率 | 9.5% |
*
|
| | | | rTM(−) | 910 | | 12.9% |
*
|
2020 | 欧米伽基17
| 机械通气败血症 | 2,222 | 自动变速箱 | 1,017 | 28天死亡率 | 53.2% | |
| | | | AT+rTM | 1,205 | | 54.8% | |
2020 | 铃木 | 严重肺炎 | 662 | rTM公司 | 189 | 住院死亡率 | 45.5% | |
| | | | rTM+AT | 189 | | 40.2% | |
2022 | 川崎 | 产科DIC | 9,840 | 在(+) | 3,290 | 28天死亡率 | 0.3% | |
| | | | 自动变速器(−) | 3,290 | | 0.4% | |
对AT的使用与几种潜在疾病的死亡率进行了评估,如重症肺炎(41.4%对45.1%),6术后肠穿孔(19.9%对27.6%),8严重烧伤(33.0%对47.6%)。10使用AT治疗实体癌引起的DIC并没有显著降低死亡率,但有降低出血率的趋势。15
抗DIC药物rTM对几种潜在疾病引起的DIC的治疗效果也进行了评估。与未使用重组血栓调节蛋白的急性胆管炎DIC患者相比,重组血栓调节素的使用与死亡率的提高显著相关(9.5%对12.9%)13和热休克(风险差−5.5%;95%置信区间,−9.5%至−1.6%)。16尽管不是倾向性得分匹配分析,但一项针对导致DIC的总体感染的研究发现,rTM组与AT组相比,住院死亡率显著提高(38.6%比45.3%),医疗费用显著降低(16343欧元比19940欧元)。7在伴有实体癌的DIC患者中,rTM组与AT治疗组在主要或次要终点方面没有显著差异。
研究了AT和rTM的单药治疗和联合治疗。对于机械通气脓毒症诱导的DIC,将AT单药治疗与AT和rTM联合治疗进行比较。1728天死亡率的主要终点和住院时间的次要终点没有显著差异。
真实世界证据和随机对照试验的强度差异
临床研究证据层次中的通用金标准是RCT。20通过随机分配到干预组和对照组,这是排除各种混杂因素的最佳方法。各组之间的患者背景应相似,干预方法应一致,并消除结果评估中的任意性。这提供了一个具有高内部有效性的设计,尽可能接近真实效果。然而,道德和成本问题、患者选择和试验后问题使得仅通过常规RCT设计寻求临床问题的答案不切实际。此外,由于RCT通常在实验环境下进行,而不是在常规临床实践中进行,因此目标人群和受试者数量有限。理论比较是在远离真实临床环境的环境中进行的。特别是,正如Granholm总结的那样,重症监护领域的随机对照试验通常有几个局限性等.20死亡率通常是随机对照试验的主要结果,虽然对患者很重要,但它传达的信息有限;也就是说,如果感兴趣的干预有临床效果,但与死亡没有足够的相关性,则很难检测统计显著性。
表中总结了RCT与使用DPC大数据的真实临床研究之间的差异。使用当前可用的现实世界大数据的研究是在低财政负担下进行的,并且可以进行长期观察。21使用真实世界大数据的大规模观察研究可以补充RCT未填补的证据缺口。22,23在日本境外进行的许多使用大数据的研究甚至在危重病护理领域也有报道。24目前,使用大数据的研究在日本仍处于起步阶段,但未来需要与临床医生分享使用大数据方面的理解和知识。
表4
随机临床试验(RCT)、注册数据和诊断程序组合(DPC)数据库之间的特征和差异
设置 | RCT公司 | 注册表数据 | DPC数据库 |
---|
实验环境 | 真实世界 | 真实世界 |
---|
正在评估内容 | 功效 | 有效性 | 有效性 |
学科规模 | 有限 | 有限 | 多样化 |
目标人群 | 小型 | 中等 | 大(全国) |
令人困惑的效果 | 不太容易受到影响 | 易受影响 | 易受影响 |
内部有效性 | 高级 | 劣质 | 劣质 |
外部有效性 | 劣质 | 高级 | 高级 |
成本 | 价格昂贵 | 价格低廉 | 价格低廉 |
观察期 | 短 | 长 | 短 |
可行的 | 低 | 高 | 高 |
与数据相关 |
患者同意 | 协议书 | 二次使用不需要 | 二次使用不需要 |
数据库结构 | 解决了 | 与数据库不同 | 解决了 |
数据库持有人 | RCT赞助商 | 学术会议等。 | 卫生、劳动和福利部 |
数据清理 | 已执行 | 未执行 | 未执行 |
优点 | 验证因果关系 | 特定疾病数据 | 丰富的患者数据 |
弱点 | 有限的数据 | 有时缺乏数据 | 主要是住院数据 |
使用DPC数据集进行DIC研究的局限性
由于DIC研究的特殊性,使用DPC数据有几个局限性:没有实验室数据,背景数据有限,没有治疗趋势数据,也没有处方药或用药持续时间数据。与基于患者临床表现和实验室数据的既定标准相比,通过ICD‐10代码诊断DIC更为模糊。国家DPC数据库中也没有评估器官衰竭细节和实验室数据趋势的信息。商业上可用的数据,如MDV数据集,是通过从健康保险协会和健康检查数据接收而来的;然而,缺乏日本所有医院的数据,使得这些数据不太具有代表性。DPC数据提供的患者背景数据有限,因此很难充分评估治疗的有效性,也不可能像RCT中那样在没有未知偏差的情况下调整患者背景。
为了进一步开发和有效利用DPC数据,必须克服上述限制。在评估日本DIC临床实践的有效性时,必须收集详细的临床数据,这些数据不仅包括DPC提供的当前患者和实验室数据,还包括详细的面向患者的数据,如基本患者数据、处方数据、住院数据和基因数据。随着精确医学重要性的增加,将使用人工智能和其他复杂的方法进行数据分析,从而进行常规诊断、副作用预测和治疗决策。25我们认为有必要在日本构建更精细的真实世界数据,以在未来克服这一限制。
未来展望
已经进行了各种RCT来评估抗DIC药物的效果,但尚未得到证实。然而,最近很明显,可能存在需要抗DIC药物的目标人群。26,27由于使用抗弥散性血管内凝血药物进行大规模随机对照试验在未来可能会变得困难,因此从实际临床环境中获得的大数据中寻找合适的治疗目标人群可能是一个有效的选择。需要尝试将临床实践的数据与研究联系起来,就像日本以外的其他领域所做的那样。
披露
研究方案批准:无。
知情同意:无。
研究/试验的注册号和注册号:无。
动物研究:无。
利益冲突:K.Y.报告称收到了旭化成制药和日本制药的拨款。其他作者声明本文没有利益冲突。
支持信息
文件S1手稿中未列出弥散性血管内凝血诊断程序组合研究参考清单。
参考文献
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