胆管癌的临床诊断和分期

肝内胆管癌

日本肝癌研究小组（LCSGJ）使用245例患者的回顾性数据来区分肝内胆管癌的三种宏观生长类型：肿块型；导管周浸润型；和导管内生长型(图2).⁶肿块形成型是指位于肝实质的明确肿块，是肝内胆管癌最常见的形式。⁷肿块形成型倾向于通过门静脉系统侵入肝实质，并在晚期侵入淋巴管。⁸胆管周浸润型被描述为主要沿胆管纵向延伸并在胆管内延伸，通常导致外周胆管扩张。导管周浸润型倾向于通过淋巴管沿Glisson鞘扩散。导管内生长型向胆管腔扩散，像导管内肿瘤血栓；这种类型的胆管癌通常具有乳头状生长特征。不符合这些标准的肿瘤被归类为第四类“未定义”。具有上述多种生长类型的肿瘤由“+”连接的相应描述描述（例如，肿块形成+导管周浸润）。⁶有证据表明肿块形成+导管周浸润型预后较其他类型差，术后复发率高。^9,10美国联合癌症委员会/国际癌症控制联盟（AJCC/UICC）将胆管癌分为肿块形成型、导管周浸润型和混合型，但不包括导管内生长型。¹¹

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图2

肝内胆管癌生长类型。日本肝癌研究小组（LCSGJ）使用245例患者的回顾性数据来区分肝内胆管癌的三种宏观生长类型：肿块型；导管周浸润型；导管内生长型。

临床上，肝内胆管癌表现为非特异性症状，如腹痛、不适、盗汗和恶病质。¹²Makuuchi及其同事提出，可以根据成像数据正确识别原发性肝脏恶性肿瘤。¹³根据我们的经验，肝内胆管癌是原发性、恶性肝内肿块病变的最常见病因，而其他原发性实体恶性肿瘤或肝硬化则不存在。几种成像方式被用于评估原发性肝肿块。¹⁴CT和MRI都有助于原发肿瘤的检测，但两种成像技术的特异性都很低。¹⁵通过使用氧化铁增强剂，可以提高MRI的灵敏度和图像质量，尽管这种药剂已不再在市场上销售。^16,17特别是，动态CT或MRI有助于区分肝内胆管癌和肝细胞癌（HCC）。高达81%的肝内胆管癌的特征是在整个动静脉期，特别是在延迟静脉期图像中，进行性对比剂摄取；这一特征与HCC形成对比，HCC的特征是动脉期造影快速增强，延迟静脉期造影迅速消失。¹⁸MRI和CT在卫星病变的检测中具有可比性，但CT更适合于血管包裹的描述。¹⁹据报道，PET检测直径>1cm的肿块型肝内胆管癌的灵敏度为85–95%，灵敏度为100%；其检测淋巴结和远处转移性疾病的敏感性和特异性分别为100%和94%。²⁰

在有问题的情况下，测定血清CA 19-9浓度可能会有所帮助。然而，该生物标记物对肝内胆管癌的敏感性和特异性分别只有62%和63%，因此，只能用于进一步确认。其他血清标记物，如血清细胞角蛋白-19片段（CYFRA 21-1）和CA242，在有限的研究中被报道比CA19-9对肝内胆管癌具有更高的特异性，但未被常规使用。^21–23

需要强调的是，影像学对某些肝内胆管癌的诊断并不总是可靠的。例如，小于2cm的肝内胆管癌因缺乏进行性强化模式而模仿HCC。¹⁸肝活检和组织病理学诊断的需要取决于临床设置和术前成像。对于肝硬化和米兰标准范围内的不确定病变的患者，活检是合理的，因为HCC和胆管癌之间的区别改变了管理（肝内胆管癌患者不应进行肝移植），因此可能对结果产生重要影响。对于符合手术条件的非肝硬化患者，如果决定进行手术切除，则可能不需要进行肝活检。然而，对于不适合手术治疗和治疗的患者，通常在开始全身治疗之前进行肝活检。

根据AJCC/UICC¹¹和WHO分类系统，²⁴肝内胆管癌可起源于肝内胆道系统任何部位的胆管上皮，从节段性胆管（内衬粘蛋白产生的圆柱形细胞）到小管（内衬立方形胆管细胞，无粘蛋白产生）。^25,26分泌粘液的细胞可引起分泌粘液管状腺癌，无论有无微毛细血管结构(图3a).²⁴在肝门周围胆管癌和肝外远端胆管癌中也观察到这些特征，因为它们的肿瘤位置（肝门胆管和肝外胆管）排列有类似的胆管细胞表型。另一方面，由于小管由能够分化为肝细胞和胆管细胞的肝祖细胞组成，因此，与导管相关的肝内胆管癌可能呈现混合的肝细胞和/或胆管细胞特征。²⁷例如，被认为起源于小管的胆管细胞癌具有混合的组织病理学特征，包括HCC样区域和粘蛋白生成性胆管癌区域(图3b和3c).²⁷这些癌症的影像学表现出混合的组织病理学特征，表明HCC和胆管癌模式。^28,29此外，胆管细胞癌可能发生在慢性肝病条件下，模仿HCC图像模式可能会导致术前诊断问题。因此，有必要解决肝内胆管癌的术前诊断问题。

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图3

产生粘蛋白的胆管癌和具有混合特征的胆管细胞癌的组织病理学特征。一|高分化肝内胆管癌。管状结构，纤维间质丰富。b条|胆管细胞癌。导管反应样结构，细水肿性纤维间质。c（c）|胆管细胞癌中的肝细胞癌样区域。d日|分泌粘液的肝门周围胆管癌表现为神经侵袭。

其他罕见的组织学类型包括在7种^第个AJCC/UICC分期系统版本(方框2).¹¹然而，由于这些恶性肿瘤来源于不同的细胞类型，因此可能表现出不同的生物学行为，因此，是否应将其与胆管癌归入同一类别值得怀疑。因此，在这些癌症中观察到的预后信息可能不可靠。结合细胞角蛋白（K）7和K20免疫组织化学染色的免疫分析可提高鉴别转移性腺癌的准确性。^30,31然而，转移性肝癌，尤其是胰腺癌的转移性肝癌的诊断仍然具有挑战性。肝活检的使用受到其潜在并发症的限制，包括出血和肿瘤扩散，以及其常见的非特异性组织病理学。Makuuchi及其同事建议，结合临床表现、实验室分析和放射学评估，肝内胆管癌的诊断准确率可达100%。¹³然而，巴塞罗那肝癌小组提出了一个诊断问题，即肝硬化患者的肝内胆管癌在影像学上难以诊断，^18,32需要组织病理学确诊。

总之，在没有其他肝外原发性恶性肿瘤和肝硬化的情况下，根据动态成像的静脉期对比度增强，临床上可以假设肝内胆管癌。肿瘤标记物如CA 19-9可用于其他证据，但不足以用于诊断。然而，要明确诊断肝内胆管癌，需要进行组织学诊断。起源于肝小管的肝内胆管癌可能具有HCC和胆管癌的混合组织学和影像学特征。肝内胆管癌或HCC/肝内胆管混合癌患者不应进行肝移植，因为存在次优结果的风险。³³肝内胆管癌的诊断方法如图所示图4.

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图4

肝内胆管癌的诊断和治疗算法。

肝门周围胆管癌

尽管两份UICC中肝内胆管癌的定义相同¹¹以及WHO分类，²⁴两者对肝门周围胆管癌的定义不同。根据UICC分类，¹¹肝门周围胆管癌通过二级胆管与肝内胆管癌近距离分离，通过将胆囊管插入肝外胆管树与肝外远端胆管癌远距离分离。相比之下，WHO分类将肝门部胆管癌（通常称为“Klatskin肿瘤”）定义为发生于左右肝管交界处或附近，但不包括胆囊胆管插入的程度。²⁴另一方面，WHO分类定义的肝门周围肝内胆管癌对应于来自肝内大胆管的肝内胆管细胞癌。这些定义令人困惑。鉴于生物学和治疗上的差异，我们认为肝门周围胆管癌与肝内胆管癌和远端肝外胆管癌是一个独立的实体。

大体上，肝门周围胆管癌可以表现为外生或导管内生长模式，前者表现为结节状或导管周围浸润性解剖结构。³⁴这种癌以导管周浸润型最常见；随着肿瘤的进展，它失去了对胆汁的嗜性，然后形成肿块+导管周浸润性病变。组织病理学上，大多数肝门周围胆管癌是中分化至高分化的腺癌，有粘液生成和丰富的纤维间质。^35–37肝门周围胆管癌常通过神经周浸润和淋巴结受累而扩散(图3d). 由于肝门周围胆管癌累及主胆管，因此在非肿瘤肝组织中可见肝内胆管炎和/或继发性硬化性胆管炎样特征。此外，90%的肝门周围胆管癌患者临床上表现为无痛性黄疸等胆道问题，10%的患者表现为胆管炎。^38,39因此，与肝内胆管癌相比，肝门周围胆管癌的诊断时间更早，体积更小。高达56%的肝门周围胆管癌患者出现恶性肿瘤的全身症状（即体重减轻、厌食和疲劳）。³⁹单侧肝叶肥大伴对侧肝叶萎缩，称为肥大-萎缩复合体，继发于单叶胆道梗阻，常伴有同侧血管包绕。体检时，这可能表现为一个肝叶的明显突起。⁴⁰出现上述症状和体征的患者，尤其是具有已知危险因素的患者，如方框1-应该进行胆管癌评估。图5提出了一种处理肝门部恶性胆道梗阻患者的算法。实验室分析大多无特异性，反映了相关的胆汁淤积和胆管炎。⁴¹应通过评估血清和胆汁样本中IgG4升高来排除免疫球蛋白G4（IgG5）胆道病。⁴²肿瘤标志物，特别是血清CA19-9的测定，对不确定的胆道狭窄有帮助，但不能诊断。胆管炎患者的血清CA 19-9水平会升高，而胆道支架置入患者的血清CA19-9会异常缓慢。⁴³在PSC患者中，当血清浓度>129 U/ml时，CA 19-9的敏感性和特异性分别为79%和98%。⁴⁴在没有PSC的患者中，与良性狭窄患者相比，CA 19-9血清浓度>100 U/ml的敏感性为76%，阴性预测值为92%。⁴⁵值得注意的是，10%的人缺乏Lewis抗原，不产生CA 19-9，有时肿瘤细胞失去表达肿瘤标记物的能力。⁴⁶

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图5

肝门周围和远端肝外胆管癌的诊断标准。

放射评估对于肿瘤范围的检测和评估以及术前计划至关重要。过去，由于CT的精确度低，它的使用受到了限制。⁴⁷然而，多探测器技术和多相扫描等技术进步显著提高了肝门周围胆管癌CT的准确性。¹⁹据报道，检测门静脉受累的准确率高达87%，检测动脉受累的准确性高达93%。⁴⁸据报道，CT在评估可切除性方面的准确性为60-88%，阴性预测值为85-100%。^49,50然而，其检测区域淋巴结转移的敏感性仅为54%，CT往往低估了近端肿瘤的范围。^19,48,51磁共振胰胆管成像（MRCP）是肝门周围胆管癌的首选成像方式。其评估局部范围和可切除性的准确率高达95%，与内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）相当。^52–55然而，它在评估血管受累和肝实质侵犯方面的准确率分别为67-73%和75-80%。^53,54PET对肝门周围胆管癌的敏感性和特异性分别为69%和67%；对于区域淋巴结转移的检测，其敏感性为13～38%。^51,56PET的作用进一步受到限制，因为假阳性结果导致炎症，而假阴性结果则是由于这些肿瘤中发生的高度促结缔组织增生反应。¹⁴侵袭性诊断试验，如ERCP、经皮肝穿刺胆管造影（PTC）和内镜超声（EUS），在肝门周围胆管癌的诊断和治疗中具有重要作用。ERCP和PTC可用于评估狭窄、胆道上皮细胞取样、治疗性扩张和支架置入。EUS对区域淋巴结病的评估具有最高的敏感性，并允许对可疑淋巴结进行细针抽吸；然而，原发肿瘤不应如下文所述进行活检。³⁸

肝门周围胆管癌的组织诊断很困难，有几个原因。首先，胆道树取样技术，通常是内镜下直接刷取，通常只提供有限数量的细胞，因此取样错误可能导致假阴性结果。此外，结缔组织增生限制了刷检细胞学获得的细胞数量。因此，肝门周围胆管癌常规细胞学检查的敏感性约为20%。⁵⁷绝大多数肝门周围胆管癌是导管周围浸润性癌，因此在横断面影像学研究中没有显示肿块性病变。由于没有肿块，因此无法进行经皮活检。即使在肺门肿块存在的情况下，我们也不鼓励对那些可能因肿瘤扩散而进行治疗的潜在候选患者进行经皮或EUS引导的原发性病变活检。例如，梅奥诊所的肝门周围胆管癌移植方案排除了接受原发肿瘤活检的患者。鉴于传统细胞学的局限性，需要更多的细胞学方法来诊断这种癌症。荧光染色体分析就地杂交（FISH）已被确定为胆道组织样本的一种附加检测方法，其检测PSC患者胆管癌的敏感性为47%，特异性为97%。⁵⁸在FISH分析中，可以出现三种染色体扩增亚群：7三体；标记所有染色体的四分体或复制；四体以外至少两条染色体的多体或扩增。多达77%的胆管癌病例中观察到多角体，⁵⁹我们认为显性狭窄和多发性切除术的结合是该疾病的诊断标准。三体7描述了7号染色体的单独扩增；它经常在炎症状态下观察到，虽然不能诊断胆管癌，但随着时间的推移，其发展风险增加，需要密切随访。四体必须谨慎解释，因为高有丝分裂率会在细胞周期的M期产生四体。

总之，肝门周围胆管癌的诊断标准由一系列不同的临床数据组成。这些包括肝门周围胆道树的主要狭窄，常规细胞学检查显示存在腺癌细胞和/或细胞学标本的FISH分析显示存在多聚体。在没有细胞学异常的情况下（由于细胞学技术的敏感性低和采样错误，临床上经常出现细胞学异常），轴位成像上的肝门肿块伴有相关的胆道狭窄和/或肥大，萎缩复合体也可以作为肝门周围胆管癌的联合诊断。血管包裹几乎总是一种恶性特征。血清CA 19-9水平有助于提供进一步的证据，但不足以作为唯一的诊断标准；在没有胆管炎的情况下，该标志物的血清水平非常高可以指示转移性疾病（例如腹膜癌）。

肝内胆管癌

对于肝内胆管癌，多因素分析证实的具有统计学意义的预后因素包括肿瘤数量和分化、淋巴结转移和血管浸润。^62,63过去的分段系统（例如，6^第个和早期版本的UICC/AJCC分期系统）从HCC中导出了标准，因此也将肿瘤大小作为预后因素。然而，肿瘤大小作为一个独立的预后因素是有争议的。数项研究表明，肿瘤大小>5cm是生存的独立预后因素。^63–66然而，其他几项研究报告称，在多变量分析中，肿瘤大小不是生存率的独立预测因素。^三,7,62,67区域淋巴结转移是生存率的独立预测因素，因此包括在所有分期系统中。术前血清CA 19-9水平>135 U/ml是多变量分析中生存率和淋巴结转移的预测因素。⁶⁷累及淋巴结的数量仅在单变量分析中重要，而在多变量分析中不重要。⁶⁷阳性淋巴结与总收获淋巴结的比率大于0.2，是判断总生存率和无复发生存率的预后因素。⁶³

存在三种分段系统：AJCC/UICC TNM分段系统，⁷LCSGJ，⁶和Obayashi的日本国家癌症中心（NCCJ）分期系统等。⁶⁸这些分期系统之间的主要区别在于T分期方法。最近，AJCC/UIAC分级系统已修订为7^第个版本(在线补充框1). 6人的主要批评^第个版本是其最初为HCC开发的分期系统在肝内胆管癌中的非特异性应用。特别是，如上所述，肿瘤大小作为标准是有问题的。因此，内森等。证明了6^第个AJCC分期系统的版本无法从预后上区分T2和T3肿瘤。⁷在同一研究中，发现肿瘤数量和血管侵犯是重要的预后指标；未观察到这些因素的加性或协同预后效应。此外，淋巴结状态对生存有预后价值，淋巴结超过三个的患者预后较差。7的有效性^第个一项研究证实了AJCC/UICC版本的肝内胆管癌分期系统，与早期版本和NCCJ分期系统相比，非转移性肝内胆管细胞癌的分期-生存相关性显著。⁶⁹然而，这项研究是一项多中心的回顾性研究，具有此类分析的固有弱点。

LCSGJ根据对136例成团型肝内胆管癌预后因素的分析，开发了另一个分期系统。⁶多因素分析显示以下因素为不良预后因素：肿瘤大小>2cm；多个肿瘤结节；血管和/或浆膜浸润。基于这些因素，开发了LCSGJ分期系统(在线补充框2). 然而，一些研究表明，该分期系统中的T分期与生存率无关，浆膜浸润的省略改善了这种相关性；因此，分段系统已被修改。^7,70

2001年，Obayashi等。NCCJ提出了一种新的大规模肝内胆管癌分期系统(在线补充框3).⁶⁸该分期系统基于多变量分析，显示以下因素是独立的预后因素：肝脏区域淋巴结转移；多发肿瘤结节；症状性肿瘤负担；以及血管侵犯。⁶⁸它类似于7^第个版本UICC/AJCC分期系统，包括肿瘤数量和血管侵犯，但不包括肿瘤大小。然而，该研究仅包括60名患者，评分系统尚未得到外部验证。

第6个^第个对AJCC/UICC版、LCSGJ和NCCJ分期系统进行了比较。⁷第6个^第个AJCC/UICC系统的版本无法将T2和T3肿瘤患者分为不同的预后组。发现LCSGJ系统在所有T期之间的生存率没有差异，尽管LCSGJ中的T4期浆膜浸润信息对于本对比分析中的患者不可用。同一作者提出了一种新的T分期系统，将AJCC/UICC T2和T3分期合并为一个T分期（sT2），保持T1分期的定义（sT1），并将AJCC/UICC T4分期改为sT3；N分期和M分期保持不变。相应的阶段被定义为阶段I（sT1N0M0）、阶段II（sT2N0MO）、阶段III（sT3N0M0orN1M0 with any sT）和阶段IV（M1 with any-sT and N）。该系统基于这样的观察结果，即无论血管侵犯如何，单个肿瘤侵犯血管的患者与多个肿瘤患者的生存率没有显著差异。使用Cox风险比例风险模型分析，根据T阶段分类和总体阶段分组对四个系统进行了比较。就T分期而言，拟议的简化AJCC/UICC和Obayashi分期系统的性能相当，但优于LCSGJ系统。然而，在整个阶段分组中，他们的表现与c（c）-指数介于0.65和0.68之间。

最近，Sotiropoulos等。发现性别、AJCC/UICC分期和R0切除是多变量分析中唯一独立的生存预测因素，并提出了一个新的评分系统。⁷¹根据这些标准，他们使用了一个预后评分系统，为有利的预后因素分配一分，为不利的因素分配两分（女性=1，男性=2；I–II阶段+1，III–IV阶段=2；R0=1，R1=2）。经内部和外部验证，将预后分为<5分和>5分的组对生存率有显著影响。第二个术前临床评分系统是使用性别、CA 19-9水平（有利与不利因素的临界值为100 U/ml）和大血管侵犯作为预后因素开发的。然而，患者样本量相对较小（80名患者），这些评分系统不包括血管侵犯和肿瘤数量等既定因素。

总之，现有的分段系统都不符合最佳分段系统的标准。特别是，由于T分期和生存期之间缺乏相关性，LCSGJ分期系统不充分。第7个^第个版本AJCC/UICC分期系统要求对T is（癌）进行组织学评估就地)和T4分期，因此对术前分期不可靠。Sotiropoulos提出的分期系统等。主要依赖于未确定的预后因素，不包括大多数已确定的因素。NJCC分期系统包括所有已建立的独立预后因素，并可实现术前分期，但与其他系统类似，其与生存率的相关性仅为次优。因此，没有一个现有的分期系统可以推荐用于预测信息。同样，这些分期系统都没有证明它们能够将患者分层到治疗组。显然，需要更多的工作来优化肝内胆管癌的分期系统。

肝门周围胆管癌

广泛认可的肝门周围胆管癌独立预后因素包括淋巴结转移状态、肿瘤分化和R0切除。^72–74一些研究还表明，表现状态、合并症、白蛋白和胆红素水平是独立的预后因素。^39,75,76肝门周围胆管癌是唯一一种可以通过肝移植和新辅助放化疗治疗的胆管癌。移植后复发的预测因素包括年龄大、CA19-9水平>100 U/ml、横断面成像质量、外植体中肿瘤大小>2 cm、神经侵袭和肿瘤分级。⁷⁷

肝门周围胆管癌最早的分类系统之一是Bismuth–Corlette分类法，该分类法根据肝门周围扩张程度区分了四种类型的肝门周围胆道癌。该系统最初用于指导肝门周围胆管癌患者的外科治疗。^78,79然而，这个分类系统不是一个分级系统。其缺点包括缺乏有关血管包裹、局部或远处转移扩散、淋巴结转移和肝叶萎缩的信息。因此，该系统不能产生预后价值，也与预后无关。^76,80此外，它不适用于胆道正常变异的患者，如三叉神经。

Blumgart及其同事的Sloan-Kettering纪念癌症中心（MSKCC）分期系统根据肿瘤的位置和胆管受累程度（类似于Bismuth–Corlette分类）、门静脉侵犯和肝叶萎缩对肿瘤进行分类(在线补充表1).⁸¹它是利用219例经切除治疗的肝门周围胆管癌患者的数据得出的，并作为确定可切除性的术前分期系统。根据术后分析，T分期与R0、N2和M1状态和生存率显著相关。然而，本研究中的160名患者被认为是潜在的切除候选患者，并接受了探查；在这160名患者中，有80名患者在手术期间被发现患有无法切除的疾病。泽沃斯等。重新评估早期的Blumgart分期系统，未发现T分期与可切除性和生存率之间的相关性。⁸⁰

在更新的7中^第个版本AJCC/UICC分期系统，肝门周围胆管癌与远端肝外胆管癌分离并作为自身实体分期(在线补充框4). 这是一个重要的纠正，因为肝内、肝门周围和肝外远端胆管癌在其表现、自然病史、治疗和分子特征方面存在差异。³⁸偶尔，肝门周围和肝内胆管癌可能重叠，累及主肝管。进一步将肝门周围胆管癌分为累及肝门的肝内胆管癌和肝门胆管癌已进行评估，但这两种解剖肿瘤类型之间没有阶段特异性生存益处；因此，不建议进一步细分为这两种类型。^82,83此外，我们发现这种区别，即肝门内胆管癌与肝门周围胆管癌是人为的，没有生物学或临床意义。

提出了一种新的肝门周围胆管癌分期系统(在线补充表2).⁸⁴该分期系统基于已发表的预后因素、可切除性标准和个人经验。包括原发肿瘤的大小和数量、局部和远处转移疾病、血管包裹和肺叶萎缩；此外，它还使用了术前临床参数，如胆汁淤积、支架置入反应以及患者的表现状态。目前，分期系统仍需要验证，但我们认为，它将能够提供术前预后信息并指导治疗方法。

最近，由该领域领导人组成的国际胆管癌工作组从外科角度提出了一种新的分期系统。²拟议的分期分类源自铋-科莱特分类、TNM和MSKCC分期系统的组成部分，但也包括新的因素。它使用八个特征进行分期：肿瘤范围；肿瘤大小、肿瘤生长类型；血管受累；肝叶萎缩；潜伏性肝病；淋巴结转移；和远处转移(在线补充表3). 因此，该分期系统适用于术前设置，并包括已确定的预后因素。然而，它相当复杂，还包括一些尚未确定的预后因素。⁸¹例如，一些研究表明，肿瘤大小并不是统计上独立的预后因素。^81,85肺叶萎缩在单变量分析中具有预后价值，但在多变量分析中没有。⁸¹因此，容积标准更多地是切除的一个因素，而不是预后价值。纳入宏观肿瘤生长类型是一种新的方法，在其他分期系统中尚未纳入；然而，它已被证明是生存的预测因素。^9,86其他的批评观点包括血管受累的标准，如180度受累的要求以及从胆道受累中引出血管。⁸⁷因此，这一系统的有效性需要在大型前瞻性研究中得到确认，作者已经开设了一个注册中心来验证他们的系统。

总之，目前还没有肝门周围胆管癌的最佳分期系统。现有的方法可能有助于手术决策过程，但要么缺乏重要的临床信息，要么被证明在选择需要切除的患者时，其预测能力不可靠。其他分段系统在预测上不可靠。然而，新的系统正在开发中，它们在更大的研究人群中的验证仍在等待中。

这项工作得到了NIH（G.J.Gores）、梅奥诊所临床研究者计划（B.Blechacz）和梅奥基金会（Mayo Foundation）DK59427的部分支持。