临床特征。

丹吉尔病的特征是循环中严重缺乏或缺乏高密度脂蛋白（HDL），导致胆固醇酯在全身组织蓄积，特别是在网状内皮系统中。丹吉尔病的主要临床症状包括增生性黄变扁桃体、肝脾肿大和周围神经病变，这些疾病可能是复发性或慢性进行性的。较少见的并发症可能包括通常不影响视力的角膜混浊、六、七十岁时（通常不在40岁之前）发生的早发动脉粥样硬化性冠状动脉疾病，以及轻微的血液学表现，如轻度血小板减少、网织红细胞增多、气孔增多或溶血性贫血。丹吉尔病的临床表现是可变的，一些受影响的个体只表现出生化紊乱。

诊断/测试。

丹吉尔病的诊断建立在先证者中，先证者缺乏或极低的HDL-胆固醇和载脂蛋白a-I水平以及双等位基因致病性变体澳大利亚广播公司1通过分子遗传测试鉴定。

管理。

表现的治疗：有气道阻塞或肿块症状的患者行扁桃体切除术；周围神经病变患者的暂时支撑（如踝足矫形器）和运动；角膜移植治疗影响日常生活的角膜混浊；肝脾肿大、冠心病、严重血小板减少症和严重溶血性贫血的标准治疗。

预防主要表现：缓解心血管危险因素，包括使用他汀类药物和低脂饮食改善血脂状况。

监控：每次就诊时通过体检和影像学评估肝脾肿大；每年进行神经学和眼科评估；从成年开始每年对动脉粥样硬化斑块负荷进行心血管风险评估；临床上有差异的全血细胞计数。

应避免的因素/情况：肥胖（这使行走更加困难）；对易患周围神经病的人有毒或潜在有毒的药物；肝脾肿大患者进行接触性运动。

风险亲属评估：适当的做法是测量高危同胞的脂质状况（总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和计算的低密度脂蛋白-胆固醇）和载脂蛋白a-I浓度，以尽早确定哪些人将从适当的治疗或预防疾病并发症的措施中受益。

遗传咨询。

丹吉尔病是以常染色体隐性遗传方式遗传的。大多数父母是致病性变体的杂合子。受孕时，每个同胞有25%的机会未受影响，50%的机会成为携带者（无明显临床表现，但血浆HDL-胆固醇浓度约为正常值的50%），25%的机会不受影响而不是携带者。如果已知家族中的致病性变体，则有可能对高危亲属进行携带者检测，并对高危孕妇进行产前检测。

建议性发现

丹吉尔病应该被怀疑具有以下临床和支持性实验室发现的个体。

临床发现

• 儿童和青年扁桃体肥大，呈黄色和/或橙色
• 周围神经病
• 肝肿大和/或脾肿大
• 角膜混浊
• 冠状动脉疾病
• 淋巴病
• 血液疾病（尤其是血小板减少症）

支持性实验室发现

• 主要发现：
  • 血浆高密度脂蛋白胆固醇浓度非常低，通常＜5 mg/dL（0.125 mmol/L），很少为5-10 mg/dL
  • 载脂蛋白A-I浓度很低或不存在，通常<30 mg/dL（通常<5 mg/dL）
  • 脂蛋白电泳上α带小或缺失
• 其他实验室发现：
  • 血浆总胆固醇浓度低，通常<150 mg/dL（4 mmol/L）
  • 轻度至中度高甘油三酯血症，高达400 mg/dL（4.5 mmol/L）
  • 低密度脂蛋白胆固醇浓度降低
  • 脂蛋白电泳上的小β或宽前β带

建立诊断

丹吉尔病的诊断已建立高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白a-I水平缺失或极低且双等位基因致病性变体的先证者澳大利亚广播公司1通过分子遗传测试鉴定（参见表1).

注：如果不能进行临床分子遗传学检测，可以考虑具有典型丹吉尔病临床特征的个体组织活检中胆固醇酯的积聚。

当表型和实验室结果提示丹吉尔病的诊断时，分子遗传学检测方法可以包括单基因检测或使用多基因面板:

• 单基因测试。的序列分析澳大利亚广播公司1检测小的基因内缺失/插入和错义、无义和剪接位点变体；通常情况下，未检测到外显子或全基因缺失/重复。首先执行序列分析。如果只发现一种或没有发现致病性变体，则进行基因靶向缺失/重复分析以检测基因内缺失或重复。
• 多基因面板其中包括澳大利亚广播公司1和其他感兴趣的基因（参见鉴别诊断)最有可能确定疾病的遗传原因，同时限制对不确定意义的变异体和无法解释潜在表型的基因中的致病性变异体的识别。注：（1）小组中包括的基因和用于每个基因的检测的诊断敏感性因实验室而异，可能会随着时间而变化。（2） 一些多基因小组可能包括与本文讨论的疾病无关的基因GeneReview公司（3）在一些实验室中，面板选项可能包括自定义实验室设计面板和/或自定义表型聚焦外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。（4） 小组中使用的方法可以包括序列分析、删除/重复分析和/或其他非基于测序的测试。对于这种疾病，建议使用包含缺失/重复分析的多基因面板（参见表1).
  有关多基因面板的介绍，请单击在这里。可以找到更多有关临床医生进行基因检测的详细信息在这里.

临床描述

丹吉尔病的特征是循环中严重缺乏或缺乏高密度脂蛋白（HDL），导致胆固醇酯在全身组织蓄积，特别是在网状内皮系统中[Assmann等人2001]. 丹吉尔病的主要临床症状包括增生性黄斑扁桃体、周围神经病变和肝脾肿大。神经病变的临床过程可能是复发复发或慢性进行性[Mercan等人2018]. 然而，丹吉尔病的临床表现是可变的，一些患者仅表现出生化紊乱。

组织细胞表现

• 腭部和咽部扁桃体的增生性黄斑和咽扁桃体通常首先出现在儿童晚期或青春期。这一发现通常不会引起任何症状；然而，它有时可能会导致呼吸困难或吞咽困难、反复耳部或鼻窦感染或阻塞性睡眠呼吸暂停。
• 肝肿大和/或脾肿大在成年期更常见。
• 结肠镜下可见肠和直肠粘膜的桔黄色局灶性沉积，但通常不会引起任何症状。
• 淋巴结病可见于身体的胸部、腋窝和颈部。

神经系统表现。周围神经病变的临床过程通常是良性的，可能会复发并伴有感觉异常，但在某些个体中可能是进行性的。调查结果可能包括以下内容：

• 多灶性单或多发性神经病（单相或复发缓解型）
• 脊髓空洞症样神经病变（缓慢进行性虚弱、肌肉萎缩、疼痛和温度感觉丧失，主要影响上肢）
• 亚临床或远端对称性多神经病（罕见）

眼科表现。角膜混浊是弥漫性或点状的，发生于晚年，通常不影响视力。

心脏表现。一些患者可能会出现早发性动脉粥样硬化性冠状动脉疾病，通常发生在50多岁和60多岁[Schaefer等人，2010年]，通常不早于40岁[Burnett等人1994年]. 一些患者可能有心脏瓣膜受累。

血液学表现

• 轻度血小板减少
• 网织红细胞增多症
• 口细胞增多症
• 溶血性贫血

皮肤病表现。丹吉尔病的皮肤病变尚未广泛报道。然而，据报道，一些患者患有结节性痒疹、皮肤溃疡和无痛烫伤或烧伤疤痕。

预后。丹吉尔病的预后通常良好，主要取决于周围神经病变和/或动脉粥样硬化的进展。丹吉尔病患者患冠状动脉疾病的风险适度增加（参见心脏表现)可通过常规预防治疗进行管理[Schaefer等人，2010年,Schaefer等人2016].

基因型-表型相关性

鉴于文献中报道的丹吉尔病患者人数较少，缺乏关于基因型与表型相关性的可靠数据。

患病率

除了少数创始人群（例如弗吉尼亚州丹吉尔岛，该疾病以丹吉尔岛命名）外，丹吉尔病很少见；发表的病例不到100例。

初始诊断后的评估

为了确定被诊断患有丹吉尔病的个体的疾病程度和需求，评估总结为表3建议（如果不是作为导致诊断的评估的一部分执行）。

症状的治疗

主要表现的预防

提示可以缓解心血管危险因素（包括使用他汀类药物和低脂饮食降低低密度脂蛋白胆固醇浓度）。

监控

应避免的因素/情况

应避免以下情况：

• 肥胖，因为它使行走更加困难
• 对易患周围神经病变的人有毒或潜在有毒的药物，如长春新碱或紫杉醇（紫杉醇）
• 接触性运动，肝脾肿大患者

亲属风险评估

适当的做法是澄清受影响个体的明显无症状的老年和年轻高危亲属的遗传状态，以便尽早确定哪些人将受益于及时开始的治疗和预防措施。评估可以包括：

• 脂质概况（包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和计算的低密度脂蛋白-胆固醇）和载脂蛋白A-I浓度；
• 如果已知家族中的致病性变体，则进行分子遗传学检测。

请参见遗传咨询用于基因咨询目的的风险亲属检测相关问题。

妊娠管理

请参见母亲对婴儿获取有关怀孕期间药物使用的信息。

正在研究的治疗方法

搜索临床试验.gov在美国和欧盟临床试验注册在欧洲获取各种疾病和条件的临床研究信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。

继承方式

丹吉尔病是以常染色体隐性遗传方式遗传的。杂合携带者澳大利亚广播公司1致病性变体无症状，但往往有低α脂蛋白血症（高密度脂蛋白胆固醇浓度约为正常值的50%）。

家庭成员面临的风险

先证者的父母

• 受影响儿童的父母是专性杂合子（即其中一个的携带者澳大利亚广播公司1致病性变体）。
• 杂合子（携带者）无症状且无临床表现，但其血浆HDL-胆固醇浓度可能约为正常值的一半。

先证者的兄弟姐妹

• 受孕时，受孕个体的每个同胞都有25%的机会受到影响，50%的机会成为无症状携带者，25%的机会未受影响而不是携带者。
• 杂合子（携带者）无症状，无临床表现，但通常血浆HDL-胆固醇浓度约为正常值的50%。

先证者的后代。丹吉尔病患者的后代是致病性变体的专性杂合子（携带者）澳大利亚广播公司1.

其他家庭成员。先证者父母的每个同胞携带致病性变体的风险为50%澳大利亚广播公司1.

携带者（杂合子）检测

高危亲属的携带者检测需要事先识别澳大利亚广播公司1家族中的致病性变体。

相关遗传咨询问题

请参阅管理，亲属风险评估为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息。

计划生育

• 确定遗传风险、明确携带者状况以及讨论产前/植入前基因检测的可用性的最佳时间是怀孕前。
• 适当的做法是向受影响的年轻人、携带者或有可能成为携带者的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）。

产前检测和植入前基因检测

一旦澳大利亚广播公司1在受累家庭成员中已发现致病性变体，对风险增加的妊娠进行产前检测和植入前基因检测是可能的。

医学专业人员和家庭内部在使用产前检查方面可能存在不同的观点。虽然大多数中心会认为使用产前检测是个人的决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

分子发病机制

导言。49-exon基因澳大利亚广播公司1编码ABCA1，是ATP-结合盒转运蛋白家族的2261个氨基酸成员，是一大类转运蛋白，参与不同疏水化合物跨细胞膜的转运。ABCA1是一种翻转酶，它促进脂质（主要是非酯化胆固醇，但也包括磷脂酰胆碱）从细胞膜内向外移动[Quazi&Molday 2011年]. ABCA1通过将胆固醇和磷脂转移到新生HDL中的载脂蛋白A-I上，促进HDL颗粒的形成，并促进胆固醇从血管内皮细胞和巨噬细胞流出[Qian等人2017]. 含有apoA-I的小颗粒容易在肾脏中降解。因此，ABCA1缺陷会降低循环中的HDL-胆固醇浓度，导致体内网织内皮细胞（如扁桃体、淋巴结、脾脏、肝脏和肠粘膜）中胆固醇酯的积累，并增加患冠心病的风险。轻度至中度高甘油三酯血症的发生是因为缺乏ABCA1相关的失调导致大量富含甘油三酸酯的VLDL生成增加[Liu等人2012].

致病机制。丹吉尔病是由澳大利亚广播公司1，导致ABCA1合成或活性降低。功能缺失错义变异体可能破坏与载脂蛋白A-I或ATP的结合或ABCA1蛋白向细胞膜的转运。大规模缺失很少见，但可能影响单个外显子、多个外显子或整个基因[Dron等人2018].

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作者注释

脂质遗传学诊所

Robert A Hegele负责一家三级转诊脂质专业诊所和一家基因组学核心设施(伦敦区域基因组中心)在加拿大安大略省伦敦市，有一个血脂异常和相关代谢紊乱遗传学研究项目。

致谢

Robert A Hegele得到了Jacob J Wolfe杰出医学研究主席、Edith Schulich Vinet Canada Human Genetics研究主席、Martha G Blackburn心血管研究主席以及加拿大卫生研究院运营拨款（基金会拨款）的支持安大略省心脏与中风基金会（G-18-0022147）。

修订历史记录

• 2019年11月21日（ma）评论发布
• 2019年4月18日（jb）原始提交