临床特征。

LMNB1型-相关的常染色体显性脑白质营养不良（ADLD）是一种缓慢进展的中枢神经系统白质疾病，其特征是在第四至第五个十年内出现自主神经功能障碍，随后出现锥体和小脑异常，导致痉挛、共济失调和震颤。自主功能障碍包括膀胱功能障碍、便秘、体位性低血压、勃起功能障碍和（不太常见的）出汗障碍。下肢的金字塔征通常更为突出（例如，痉挛性无力、张力增高、阵挛、深部肌腱反射亢进和双侧巴宾斯基征）。小脑征通常与锥体征同时出现，包括步态共济失调、间期运动障碍、意向性震颤、测量障碍和眼球震颤。许多人从下肢开始就有感觉缺陷。第七或第八个十年可能会出现伴有构音障碍、吞咽困难和强迫哭笑的假性延髓麻痹。虽然认知功能通常在病程早期得到保护或只是轻度受损，但痴呆和精神病表现可作为晚期表现出现。患者发病后可能存活数十年。

诊断/测试。

诊断LMNB1型-相关的ADLD在先证者具有提示性的临床和MRI发现LMNB1型 复制或（很少）a杂合的 删除上游LMNB1型启动子识别分子遗传检测.

管理。

症状治疗：治疗是有症状的。对于自主神经功能障碍：

• 神经原性膀胱可能需要处理尿潴留和/或尿急和反复泌尿道感染。
• 便秘可能需要良好的水合作用、增加膳食纤维、粪便软化剂和/或泻药。
• 通过药物干预、压缩袜、物理治疗和增加食盐，可以将直立性低血压降至最低。
• 勃起功能障碍通过药物治疗。
• 出汗受损是通过凉爽的环境和感染期间注意发烧来控制的。

痉挛可以通过药物和物理疗法进行治疗。共济失调可以通过减少跌倒和增加力量的策略以及步行机或轮椅等适应性设备进行治疗。喂食困难可以通过言语治疗和适当的喂食干预来控制，以确保充足的营养，同时预防吸入性肺炎。

监控：常规评估：体重、营养和喂养；肺部状况（可能复发性肺炎）；膀胱和勃起功能；心理社会福利；和药物/剂量，以避免医源性多药性。至少每年评估一次：由神经学家对疾病表现和进展进行评估；并由理疗师、骨科医生、物理治疗师和职业治疗师解决骨科、设备和功能需求。

遗传咨询。

LMNB1型-相关的ADLD在常染色体显性方式。迄今为止，所有被诊断患有LMNB1型-父母经历过的相关ADLD分子遗传检测由于LMNB1型 复制（或a删除的上游LMNB1）从受影响的父母那里继承的。个人的每个孩子LMNB1型-相关的ADLD有50%的机会继承LMNB1型复制（或删除上游LMNB1型). 一次是因果关系致病性变体在受累家庭成员、产前和植入前基因检测对于LMNB1型-相关的ADLD是可能的。

提示性发现

LMNB1型-相关的常染色体显性脑白质营养不良应该被怀疑具有以下临床、神经影像学和家族史表现的成年人：

临床特征

• 在第四到第五个十年出现自主神经功能障碍的体征和症状，包括膀胱功能障碍、便秘、勃起功能障碍和体位性低血压
• 随后出现运动和小脑损伤，导致痉挛、共济失调和震颤

MRI检查结果。脑和脊髓MRI的发现可以先于临床表现几十年。

特定的脑部和脊椎MRI发现提示LMNB1型-相关ADLD[Bergui等人1997年,Melberg等人2006年,Sundblom等人2009年,Finnsson等人2015)]包括以下内容：

• 对称T₂-大脑白质加权高信号从运动皮层下方延伸，随后皮质脊髓束向下穿过内囊后肢，向延髓锥体延伸。随着时间的推移，信号异常从额叶延伸到顶叶和枕叶，最后延伸到颞叶，并在侧脑室周围完全融合(图1).
• 侧脑室周围的脑室周缘幸存或轻度受累。
• 早期累及小脑中上脚并伴有T标记₂-加权超强度(图1 A). 在某些个体中，小脑中脚可能是多余的。
• 脊髓萎缩很常见，常伴有T增高₂-整个脊髓白质的加权信号强度(图2).
• 脑萎缩可能会随着时间的推移而发展。
• 对比剂给药后未见病理增强。

图1。

T型₂-55岁男性患者的加权自旋回波MR图像LMNB1型-与自主神经症状相关的ADLD。脑桥（A）、第三脑室（B）和上侧脑室（C）水平的轴向切片。累及小脑中脚（更多…）

图2。

横向T₂-具有以下特征的个体的C II水平的加权自旋回波MR图像LMNB1型-相关ADLD（A）和健康对照（B）。在受影响的个体中，脊髓的横截面积减小，白色的信号强度降低（更多…）

家族史与一致常染色体显性遗传（例如，多代受影响的雄性和雌性）。没有已知家族史并不排除诊断。

建立诊断

诊断LMNB1型-相关ADLD已建立在一个先证者具有提示性的临床和MRI发现LMNB1型 复制或（很少）a杂合的 删除上游LMNB1型启动子识别于分子遗传检测[Giorgio等人2015年]（请参见表1).

注：标识杂合的 LMNB1型的变体不确定重要性不能确定或排除这种疾病的诊断。

分子遗传测试方法可以包括单个-基因测试或使用多基因面板:

• 单个-基因测试。以基因为目标复制/删除分析LMNB1型（包括LMNB1启动子上游区域）应在具有以下典型临床和神经影像特征的个体中进行LMNB1型-相关ADLD。
• A类多基因面板其中包括LMNB1型和其他感兴趣的基因（参见鉴别诊断)最有可能确定疾病的遗传原因，同时限制对不确定重要性基因中的致病性变体不能解释潜在的表型.
  注：（1）应注意面板是否包括复制/删除分析，作为的序列变量LMNB1型未知与LMNB1型-相关ADLD。（2） 小组中包含的基因和诊断敏感用于每个测试的基因因实验室而异，可能会随着时间的推移而变化。（3） 一些多基因小组可能包括与本文讨论的疾病无关的基因GeneReview公司（4）在一些实验室中，面板选项可能包括自定义实验室设计面板和/或自定义面板表型-聚焦外显子包括临床医生指定基因的分析。（5） 面板中使用的方法可能包括序列分析,删除/重复分析和/或其他非顺序测试。
  有关多基因面板的介绍，请单击在这里。可以找到更多有关临床医生进行基因检测的详细信息在这里.

综合基因组学测试包括外显子组测序和基因组测序不建议用于LMNB1型-相关的ADLD，因为此类测试通常无法检测复制或上游删除属于LMNB1型与这种疾病有关。

临床描述

LMNB1型-相关的常染色体显性脑白质营养不良（ADLD）是一种缓慢进展的中枢神经系统白质神经疾病。成年人在生命的第四到第五个十年表现出自主神经功能障碍，这是该疾病的第一个证据，随后是锥体和小脑异常，导致痉挛、共济失调和震颤[Finnsson等人2015].

迄今为止，至少有33个家庭被确认患有致病性变体在里面LMNB1型[Eldridge等人1984年,Quattrocolo等人，1997年,Coffeen等人2000,Marklund等人2006,Padiath等人2006,Meijer等人2008,Brussino等人2009年,Schuster等人2011年,Dos Santos等人2012,Molloy等人2012,Potic等人2013年,Dai等人2017,Sandoval-Rodríguez等人2017年,Mezaki等人2018,Zhang等人2019年]. 以下与该疾病相关的表型特征描述基于这些报告。

自主功能障碍，几乎通用的功能[Padiath&Fu 2010年]包括膀胱功能障碍、便秘、体位性低血压、勃起功能障碍和（较少）出汗障碍。自主神经功能障碍的症状可能是最初的疾病表现，可先于运动和小脑表现数月至数年。

• 神经原性膀胱通常会因尿急和/或膀胱排空不全而复杂化，这通常会因尿道感染而复杂化。
• 直立性低血压可以是无症状的，也可以是有症状的（频繁晕厥会导致严重的功能残疾）[Finnsson等人2015].
• 温度调节障碍和热不耐受可能是患有LMNB1型-相关ADLD[Finnsson等人2015]. 在极少数情况下，体温过低会严重危及生命[Meijer等人2008]. 感染可能加剧温度不稳定；例如，一名肺炎患者的体温降至29.5°C[Finnsson等人2015].
• 有人假设脊髓白质受累[Finnsson等人2015]以及孤立的去甲肾上腺素能衰竭[Guaraldi等人2011年]导致该障碍中出现自主神经功能障碍。

金字塔形体征和症状通常在出现自主神经功能障碍后发展；然而，步态困难已被报道为最初的表现[Finnsson等人2015]. 金字塔状表现包括上肢运动神经元功能障碍的征象，通常在下肢更为突出（例如痉挛性无力、张力增高、阵挛、深部肌腱反射亢进和双侧巴宾斯基征象）。痉挛会导致肌肉疼痛和关节挛缩。随着时间的推移，锥体功能障碍扩展到上肢。

小脑征通常与锥体征同时出现的症状包括步态共济失调、间期运动障碍、意向性震颤、子宫内膜异位和眼球震颤。还可以看到上肢姿势性震颤伴有颈部震颤（导致头抽搐）或下颌震颤（影响言语和咀嚼）[Schwankhaus等人1988年].

认知功能通常在病程早期被保留或轻度受损；然而，痴呆和精神病表现可能是晚期表现[Dos Santos等人2012,Finnsson等人2015].

其他功能

• 假性延髓麻痹，伴有构音障碍、吞咽困难和强迫哭笑[Quattrocolo等人1997年]可能出现在第八或第八个十年，这可能影响喂养并导致吸入性肺炎和/或营养不良。
• 许多人从下肢开始就有感觉障碍，这与脊髓广泛受累导致的位置和振动感觉丧失有关。
• 感音神经性聋在罕见病例中出现[Schwankhaus等人，1994年].

神经生理学研究正常（肌电图、视觉诱发电位、神经传导研究）或表现出非特异性发现（脑干听觉诱发电位、体感诱发电位）或两者兼而有之（脑电图）。

实验室发现（脑脊液分析、儿茶酚胺测定、外周神经活组织检查）要么正常，要么没有针对该疾病的发现。

预后。受影响的个体在症状出现后可能存活数十年。运动表现通常缓慢进行，无急性加重；然而，一些患者报告认知功能和步态可逆性恶化，伴有发热[Finnsson等人2015].

基因型-表型相关性

临床表现和MRI特征在患有LMNB1型复制和上游删除LMNB1型上游缺失的患者发病年龄较早，缺乏早期自主神经功能障碍，脑干和小脑受累较少，脊髓狭窄[Mezaki等人2018,Nmezi等人2019年].

外显率

这种疾病出现在成年后的第四至第五个十年，男女发病率相同。渗透性未知，但被认为是100%。

术语

LMNB1型-相关的ADLD最初被称为“常染色体显性“模拟慢性进行性多发性硬化的脑白质营养不良”或“模拟慢性进展性多发硬化的成年型脑白质病”[Eldridge等人1984年,Schwankhaus等人，1994年]. 在后来的出版物中，这种疾病被称为“伴有自主神经症状的成人型常染色体显性白质营养不良”[Melberg等人2006年]或仅称为“常染色体显性白质营养不良”（ADLD），无任何进一步定义。

患病率

The exact prevalence ofLMNB1型-相关的ADLD尚不清楚。已发表的报告包括33个家庭，其中70多人受到感染；现在很可能已经确定了更多未公开的家庭。

据报道，有欧洲、中东、亚洲和墨西哥血统的家庭。

获得性脱髓鞘障碍

多发性硬化（MS）是一种影响中枢神经系统白质的炎症性疾病。在某些情况下，运动、小脑和自主神经表现的表现和组合的年龄使这种疾病类似于LMNB1型-相关ADLD[Eldridge等人1984年]. 与脑部MRI不同LMNB1型-与ADLD相关，MS的脑部MRI以主要围绕脑室周围、脑干、小脑和脊髓的多灶性病变为特征[Noseworthy等人2000]. 脑脊液含有高IgG和寡克隆带[Poser等人，1983年]. 现有数据表明，多发性硬化症是一种复杂的遗传疾病多因素的遗传和环境因素相互作用导致的疾病。

维生素B₁₂缺乏。而维生素B的第一个表现₁₂缺乏通常是巨幼细胞性贫血，有时第一个表现可能是亚急性联合变性的神经系统表现，涉及脊髓（脊髓病、位置和振动感觉丧失、膀胱失禁和步态共济失调）、周围神经和大脑（神经精神障碍）。这些神经系统的发现可能与LMNB1型-相关ADLD。维生素B₁₂缺陷，MRI可能显示T₂-脊髓加权高强度；这些主要是颈部和局部的，而不是像LMNB1型-相关ADLD。

因为未经治疗的维生素B₁₂缺乏维生素B与神经系统进行性恶化有关，由于早期发现和治疗可以改善长期预后，因此维生素B₁₂在鉴别诊断中应考虑缺陷LMNB1型-相关ADLD[Rabhi等人2011年,Devalia等人2014,Issac等人2015].

遗传性疾病

初始诊断后的评估

确定患者的疾病程度和需求LMNB1型-相关ADLD，评估总结于表3建议（如果不是作为导致诊断的评估的一部分执行）。

症状的治疗

监控

建议监督：

• 体重、营养和喂养的常规评估；肺部状况（可能复发性肺炎）；膀胱和勃起功能；心理社会福利；以及避免医源性多药治疗的药物和剂量
• 至少每年由包括神经科医生在内的多学科专家对疾病表现和进展进行评估；并由理疗师、骨科医生、物理治疗师和职业治疗师解决骨科、设备和功能需求

应避免的因素/情况

由于发烧和感染可能会加剧疾病表现，因此应尽可能避免接触感染者。

亲属风险评估

请参见遗传咨询有关检测高危亲属的问题遗传咨询目的。

正在研究的治疗方法

搜索临床试验.gov在美国和欧盟临床试验注册在欧洲获取各种疾病和条件的临床研究信息。注：这种疾病可能没有临床试验。

继承方式

LMNB1型-相关的常染色体显性白质营养不良（ADLD）是以常染色体显性方式遗传的。

家庭成员面临的风险

父母先证者

• 迄今为止，所有被诊断患有LMNB1型-父母经历过的相关ADLD分子遗传检测由于LMNB1型 复制（或a删除的上游LMNB1）从受影响的父母那里继承的。
• 迄今为止，a从头开始 LMNB1型 复制（或删除的上游LMNB1型)尚未在中报告先证者; 然而，应该注意的是，并非所有受影响的个体都有父母可供检测。
• 如果先证者似乎是唯一受影响的家庭成员（即单工案例），先证者的父母可以进行检测，分子遗传检测建议父母确认他们的遗传状况，并允许可靠的复发风险咨询。
• 如果致病性变体在中确定先证者父母双方均未确认，且父母身份测试已确认亲子关系，应考虑以下可能性：
  • 这个先证者有一个从头开始 致病性变体.
  • 这个先证者继承了致病性变体来自具有生殖系（或体细胞和生殖系）镶嵌注意：亲代白细胞DNA检测可能无法检测到所有体细胞嵌合并且不会检测到仅存在于生殖细胞中的致病性变体。
• 一些被诊断患有LMNB1型-相关的ADLD可能呈阴性，因为未能识别出家庭成员中的疾病，父母在症状出现之前过早死亡，或受影响父母中的疾病出现较晚。因此，除非进行适当的临床评估和/或分子遗传检测已经证明父母双方都不是杂合的对于致病性变体在中确定先证者.

a的兄弟姐妹先证者.先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

• 如果先证者受到影响和/或有LMNB1型 复制（或删除的上游LMNB1型)，继承致病性变体50%；临床严重程度可能因家庭而异。
• 如果LMNB1型 复制（或删除的上游LMNB1型)在中确定先证者在父母双方的白细胞DNA中检测不到复发风险由于父母的理论可能性，对同胞的估计为1%生殖系嵌合体[Rahbari等人2016].
• 如果父母临床上未受影响，但尚未接受测试致病性变体在中确定先证者，先证者的兄弟姐妹仍被认为有较高的患病风险LMNB1型-与ADLD相关，因为可能与年龄相关外显率在一个杂合的父母还是父母的理论可能性生殖系嵌合体.

的后代先证者.个人的每个孩子LMNB1型-相关的ADLD有50%的机会继承LMNB1型 复制（或删除的上游LMNB1型).

其他家庭成员。其他家庭成员面临的风险取决于先证者的父母：如果父母受到影响和/或LMNB1型 复制（或删除的上游LMNB1型)，他或她的家人可能面临风险。

相关遗传咨询问题

提示脑白质营养不良的MRI表现可能早于临床表现多年。这也许应该传达给有风险的亲属，因为许多人可能会因为各种无关的原因接受脑部和脊髓MRI检查。

预测性测试（即无症状高危人群测试）

• 一旦LMNB1型 复制（或删除的上游LMNB1型)已在一名受影响的家庭成员身上发现。
• 此类测试的潜在后果（包括但不限于社会经济变化以及对测试结果阳性的个人进行长期随访和评估安排的必要性）以及预测测试的能力和局限性应在正式的遗传咨询测试之前。

对未成年人进行预测性测试（即对18岁以下无症状高危人群进行测试）

• 对于有成年发病风险的无症状未成年人，早期治疗对疾病发病率和死亡率没有任何有利影响，预测性基因检测被认为是不合适的，主要是因为它否定了儿童的自主性，没有明显的益处。此外，人们对此类信息可能对家庭动态产生的潜在不良影响、未来遭受歧视和羞辱的风险以及此类信息可能引起的焦虑感到关切。
• 有关更多信息，请参阅国家遗传顾问协会立场声明关于成年人发病条件的未成年人基因检测以及美国儿科学会和美国医学遗传学与基因组学学院政策声明：儿童基因检测和筛查中的道德和政策问题。

在一个确诊为LMNB1型-与ADLD相关，无论年龄大小，都应考虑对有症状的个体进行测试。

计划生育

• 确定遗传风险的最佳时间和产前可用性的讨论/植入前基因检测是在怀孕前。
• 适合提供遗传咨询（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）对受影响或有风险的年轻人。

产前检测和植入前基因检测

一次是因果关系致病性变体在受累家庭成员、产前和植入前基因检测对于LMNB1型-相关的ADLD是可能的。

医疗专业人员之间和家庭内部在使用产前检查虽然大多数中心会考虑使用产前检测是个人的决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。有关更多信息，请参阅国家遗传顾问协会立场声明关于成年发病条件的产前检测。

分子发病机制

LMNB公司1编码lamin-B1，它是结构蛋白中间丝家族的成员，也是核纹层的组成部分。它不仅为细胞核提供结构完整性，而且在转录、DNA复制、DNA修复和表观遗传的法规[Butin-Isrease等人2012,Stancheva&Schirmer 2014年]. 拉明B1在各种细胞类型中广泛表达，在大脑中表现出高水平表达[Jung等人2013].

的两个副本LMNB1型和影响启动子上游的缺失LMNB1型被认为会导致层粘连蛋白B1水平升高，因此没有异常基因产物，只是过度表达了野生型蛋白质。在个人中LMNB1型-相关成年发病常染色体显性脑白质营养不良（ADLD）：

• 成纤维细胞表现出核异常、核硬度增加和RNA改变拼接[Ferrera等人2014,Bartoletti-Stella等人2015年].
• 肌肉细胞过度表达对肌动蛋白和肌节功能有影响[Columbaro等人2013年].
• 层粘连蛋白B1的过度表达降低了星形胶质细胞在髓鞘形成过程中支持少突胶质细胞的能力[Ratti等人2021].

研究发现，在模型生物体中，层粘连蛋白B1的过度表达具有有害影响。

• 果蝇模型。层粘连蛋白B1的过度表达导致死亡和变性表型[Padiath等人2006].
• ADLD小鼠模型。在少突胶质细胞中靶向性过度表达层粘连蛋白B1，但在神经元或星形胶质细胞中不表达，导致脱髓鞘和年龄依赖性运动功能障碍，使人想起人类疾病[Heng等人2013].
• 老鼠模型。层粘连蛋白B1的过度表达导致了年龄依赖性运动功能障碍，但不是自主性心血管功能障碍，这表明少突胶质细胞功能障碍可能不是ADLD整个表型谱的根本原因[Lo Martire等人2018].
• 独立衍生的少突胶质细胞特异性层粘连蛋白B1过度表达小鼠模型。脊髓液泡脱髓鞘与年龄相关的脂质合成减少有关，是导致退行性变的原因表型[Rolyan等人2015].

致病机理。中的病理学LMNB1型-相关的ADLD被认为是由于与层粘连蛋白B1水平增加相关的异常功能增强所致。

作者注释

Raili Raininko公司
瑞典乌普萨拉大学神经放射学教授（荣誉退休）
电子邮件：raili.raininko@radiol.uu.se

Raininko博士已停止参与临床神经放射学工作，但仍在继续研究项目。主要研究领域之一是儿童和成人的遗传性神经疾病。疾病的发展和机制已经与临床医生、遗传学家和病理学家合作进行了研究。

迈克尔·戈斯基
肯塔基大学遗传顾问
电子邮件：mdg75@pitt.edu。

戈斯基先生最近于年完成了硕士学位遗传咨询目前是肯塔基大学的遗传顾问。他的研究兴趣包括神经科学和遗传学。

夸萨·帕迪亚
匹兹堡大学人类遗传学和神经生物学副教授
网页：www.publichhealth.pitt.edu/home/directory/quasar-padiath
电子邮件：qpadiath@pitt.edu

Padiath实验室的主要重点是了解各种神经疾病的分子机制，重点是被称为脑白质营养不良的髓鞘疾病。这项工作涉及使用基于临床的家族研究来鉴定疾病相关基因，以及开发动物和细胞培养模型来阐明疾病机制。Padiath博士确定了层粘连蛋白B1重复是ADLD的原因；了解这种疾病的分子机制仍然是他匹兹堡大学实验室的一个重要研究领域。

致谢

这项工作得到了NIH向QSP拨款R33NS106087、R01NS095884和R21NS104384的支持。作者还想感谢ADLD患者和家属的支持和参与，没有他们，这项工作就不可能完成。

作者历史

Michael Gosky，理学学士，理学硕士（2021年至今）
Norah Nahhas，医学博士；儿童国家卫生系统（2016-2021）
Quasar S Padiath，MBBS，博士（2016年至今）
Raili Raininko，医学博士、博士（2021年至今）
Parisa Sadet Rasekh，医学博士，儿童国家卫生系统（2016-2021）
Adeline Vanderver，医学博士；费城儿童医院（2016-2021）

修订历史记录

• 2021年7月15日（ha）全面更新发布
• 2016年1月7日（我）评论发布现场
• 2015年8月27日（nn）原始提交

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