Pamela Schwartzberg，医学博士，博士。

帕梅拉·施瓦茨伯格（Pamela L.Schwartzberg）获得了普林斯顿大学（Princeton University）的文学学士学位，以及哥伦比亚大学（Columbia University，Columbian College of Physicians and Surgeons）的医学博士和博士学位。在她的博士研究期间，她与哥伦比亚大学博士Stephen Goff合作进行逆转录病毒复制研究，以及利用同源重组将突变引入小鼠生殖系的早期研究，这项工作有助于开创小鼠遗传学的新纪元。在波士顿儿童医院实习后，她与国家癌症研究所医学博士Harold Varmus进行了研究，作为白血病和淋巴瘤学会的特别研究员，研究涉及酪氨酸激酶的信号通路（与国家过敏和传染病研究所医学硕士Michael Lenardo合作）。

1997年底，她在美国国家人类基因组研究所建立了自己的实验室，并于2003年晋升为资深研究员，任期届满。她的实验室工作集中于利用遗传、生物化学和细胞研究来理解T细胞信号，重点关注受原发性免疫缺陷影响的途径。Schwartzberg博士是宾夕法尼亚大学和乔治华盛顿大学生物医学科学学院的兼职教员，曾在NIH获得多项指导奖。她曾在多个审查和编辑委员会任职，并获得塞尔学者奖、美国免疫学家协会BD-Pharmingen生物科学早期职业科学家奖，并当选为美国临床研究学会（ASCI）和美国医师协会（AAP）会员。

成功对抗感染的能力需要通过其细胞表面抗原受体（B细胞上的表面免疫球蛋白（Ig）和T细胞上的T细胞受体（TCR））协同激活淋巴细胞。这些受体与共刺激分子一起启动信号转导途径，协调淋巴细胞分化和功能所需的细胞变化和转录网络。了解这些信号通路对于了解宿主如何应对病原体和其他免疫挑战（如疫苗接种）至关重要。

对人类遗传性原发性免疫缺陷以及突变小鼠和细胞系的研究表明，酪氨酸磷酸化调节的途径对适当的淋巴细胞活化至关重要。Schwartzberg实验室的工作重点是了解这些信号通路组成部分的功能，以帮助了解涉及这些通路的遗传疾病的表型，并阐明免疫反应的基本机制。为此，Schwartzberg小组一直在研究受原发性免疫缺陷影响的T细胞信号分子，包括作用于TCR下游的Tec家族激酶Itk和作用于共刺激/免疫调节受体SLAM家族下游的衔接蛋白SAP。他们还将这项工作与涉及T细胞活化的相关信号分子的研究相结合，包括磷脂酰肌醇激酶-delta和Wiskott-Aldrich综合征蛋白（WASP），其突变导致其他原发性免疫缺陷伴T细胞功能障碍，以及受这些遗传缺陷影响的mTOR激活途径的成分。虽然其工作重点是这些分子，但Schwartzberg小组的首要目标是了解淋巴细胞对感染和免疫产生有效反应的基本过程，并将这些发现转化为具有免疫贡献的广泛疾病的潜在治疗方法。

Schwarztberg博士的实验室使用小鼠作为其主要的遗传生物，这是因为遗传方法的强大性以及检测淋巴细胞对感染和免疫反应的强大试剂的可用性。然而，该小组还通过对原发性免疫缺陷患者的细胞和人类免疫反应的研究（作为NIH人类免疫学中心研究的一部分）扩展到了人类免疫学领域。这些综合研究为了解免疫系统中淋巴细胞的机制工作提供了窗口。

具体项目：

• Tec激酶：通过产生Rlk和Itk缺陷的小鼠，Schwartzberg博士的实验室已经表明，Itk是TCR信号传导的关键调节剂，是PLC-γ、Ca2+动员和ERK激活的完全激活所必需的，以及调节T细胞与靶细胞相互作用时进行的肌动蛋白细胞骨架重组。他们最近发现了Itk在调节肌醇磷酸信号传导、mTOR激活和细胞代谢中的作用。尽管如此，影响Itk的突变并没有消除TCR信号，而是对其进行调节，从而引起T细胞数量的改变以及T细胞细胞因子的产生和功能反应的改变。这项工作进一步深入了解了TCR信号如何帮助与其他信号通路整合，以确定CD4 T辅助细胞产生的细胞因子类型以及效应细胞与调节细胞分化的平衡。最近的报告显示，Itk在与反复感染和EB病毒（EBV）暴发反应相关的原发性免疫缺陷中发生突变，这突显了Itk对T细胞功能的重要性。Schwartzberg博士目前的工作重点是Itk在调节不同类型的细胞因子反应中的作用，它在T细胞发育过程中的功能和先天性T淋巴细胞数量的调节，以及它在调节CD8 T细胞细胞毒性中的作用。
   
• SAP和XLP：X连锁淋巴增生性疾病（XLP）是另一种罕见的遗传病，与EBV致命反应、淋巴增殖和异常抗体反应有关。大多数XLP病例是由影响小适配器分子SAP的突变引起的，SAP与共刺激受体SLAM家族成员结合。通过建立和研究小鼠模型，Schwartzberg小组帮助揭示了XLP的其他特征，包括不能形成生发中心、产生高亲和力抗体和长期体液免疫的位置，以及缺乏不变的NKT和其他“先天性”T细胞群。他们进一步表明，SAP和相关的SLAM家族成员是正确的T:B细胞交互所必需的。因此，在没有SAP的情况下，T细胞不能正确粘附在B细胞上，也不能帮助B细胞生成生发中心，也不能有效杀死感染EBV的B细胞。他们表明，在没有SAP的情况下，这些缺陷继发于SLAM家族成员Ly108和2B4的抑制信号，这是由于SHP-1磷酸酶的募集，从而阻止T细胞的适当激活和T：B细胞免疫突触的形成。Schwartzberg实验室的数据揭示了XLP的不同表型，证明它们是在没有SAP的情况下由改变的T：B细胞相互作用引起的，表明可能通过抑制SLAM家族相互作用进行治疗干预。
   

CD8+T细胞功能的研究现已扩展到其他原发性免疫缺陷，包括由Itk缺乏或PI3K p110delta激活突变引起的免疫缺陷，这两种疾病都表明不能清除EBV，在某些情况下，EBV与淋巴瘤易感性增加有关。通过小鼠模型的生成和患者细胞的研究，Schwartzberg小组正在研究不同靶点对CD8细胞溶解的影响，以了解这些疾病表型背后的机制。

最后，该小组通过研究SAP和滤泡辅助T细胞的调节，继续研究生发中心形成的调节，这些辅助T细胞是为生发中心的形成和长期体液免疫的生成提供帮助的关键CD4+T细胞群。作为与美国国立卫生研究院人类免疫学中心合作研究的一部分，这项工作得到了免疫和成功抗体反应决定因素研究的补充。