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副主持人

分子遗传学科

教育类

乔治华盛顿大学学士

格罗宁根大学博士

传记

鄂尔多斯博士专注于转化研究,以确定基因变异对基因功能的影响,并确定潜在治疗发展的主要靶点。在进入美国国立卫生研究院之前,厄尔多斯博士在乔治华盛顿大学研究了由免疫紊乱和艾滋病毒调节的循环胸腺肽。鄂尔多斯博士于1990年进入国家心肺血液研究所,主要研究IL2受体相关激酶信号转导和IL2Rg基因的搜索。1993年,他转入NHGRI校内研究项目,最初专注于发现和功能分析巴西航空公司1基因。

目前,Erdos博士进行临床前转化研究,以确定和验证罕见的早衰疾病Hutchinson Gilford Progeria Syndrome(HGPS)的潜在治疗方法。其中两种治疗策略正在申请FDA批准。在复杂遗传病的背景下,鄂尔多斯博士正在使用多组学分析来阐明2型糖尿病(T2D)风险变体的影响和功能基础。这些信息既可以为疾病预防提供预测风险,也可以为潜在治疗药物的开发指明最佳目标。正是在T2D方面的工作使他获得了格罗宁根大学的博士学位。

T2D项目是高度协作的。Erdos博士是芬兰-美国NIDDM(FUSION)、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)遗传学研究和胰岛RNA表达系统分析综合网络(InsPIRE)联盟的高级研究员。此外,他还是2型糖尿病加速药物合作联盟(AMP-T2D)的合作者。

科学总结

遗传、基因组和功能生物学方法的应用是有价值且日益强大的方法,可以帮助人们了解罕见和复杂疾病以及治疗发展的潜力。

Hutchinson-Gilford早衰综合征

在极为罕见的早衰症HGPS中,Erdos博士及其同事的实验室发现了显性阴性隐匿剪接突变,即约1824 c/T,位于LMNA公司该基因产生负责HGPS的突变前体蛋白,并导致过多的表型后果,包括青少年早期中风心脏病发作导致的死亡。但也有很大的希望。事实上,HGPS可以被视为一种罕见疾病治疗进展的教科书式证明。通常LMNA公司基因前体蛋白prelaminA在并入核膜之前被法尼基化,然后被内蛋白酶裂解以释放并入核膜基质中的成熟层粘连蛋白A。由隐性剪接突变产生的突变孕激素蛋白中50个氨基酸的缺失导致成熟层粘连蛋白A的永久性法尼酰化,导致核组织和染色质结构的破坏。细胞后果是过早衰老,这有助于加速衰老表型。

由于这种突变直接导致显性负效应,它通过插入含有低分子量核酸用c.1824C/T突变进行基因工程。在杂合状态下,小鼠模型体现了在HGPS患者中发现的特征性血管缺陷,包括与年龄相关的血管平滑肌细胞(VSMCs)损失和动脉壁硬化。在纯合状态下,小鼠表现出HGPS的许多其他表型特征,包括生长迟缓、脂肪营养不良、关节挛缩和平均210天的过早死亡。

 

LMNA程序说明

 

HGPS小鼠是一种非常有用的模型,用于潜在治疗药物的临床前研究,特别是用于遗传治疗,因为其效果来自人类前体蛋白的表达LMNA公司DNA序列。

在小分子治疗领域,法尼基转移酶抑制剂(FTIs)针对产生主要负细胞毒性效应的前体蛋白的特定缺陷。Erdos博士及其同事推断,阻断法尼酯疏水性尾的永久添加将减少突变前体蛋白的有害影响。用FTI治疗小鼠模型成功地减少了年轻小鼠的心血管缺陷。此外,当给老年小鼠服用时,它改善了心血管组织病理学。这项工作支持了波士顿儿童医院的合作者首次使用FTI治疗患有HGPS的儿童的临床试验应用。该试验表明动脉僵硬度有所改善,最终寿命略有延长。美国食品和药物管理局于2021年批准罗纳法尼(一种法尼基转移酶抑制剂)用于HGPS。

在一种补充方法中,在小鼠模型中测试了一种假设,即雷帕霉素类似物能够抑制mTOR通路,通过刺激细胞自噬减少前体蛋白的有害影响。用雷帕霉素治疗HGPS小鼠模型可改善心血管组织病理学并适度提高生存率。通过将小鼠模型与Toren Finkel博士提供的mTOR亚型基因小鼠模型交叉,验证了这些结果,表明mTOR表达减少也获得了类似的益处。目前正在进行拉帕洛格·埃弗罗莫司(rapalog everolimus)与洛那法尼(lonafarnib)联合使用的试验。

为了更直接地针对HGPS的遗传原因,Erdos博士及其同事正在使用反义寡聚体剪接抑制疗法,通过阻断突变剪接位点来减少mRNA水平的前体蛋白生成。用c.1824 c/T突变特异性肽结合二氨基磷酸磷吗啉寡聚体(PPMO)SRP-2001治疗纯合小鼠模型,改善了心血管状态,并将纯合小鼠的寿命延长了62%。Erdos博士及其同事现在支持美国食品和药物管理局(FDA)的Progeria研究基金会(Progeria Research Foundation)应用反义寡聚物治疗HGPS儿童。

反义寡聚物疗法比目前的小分子疗法(FTI和雷帕霉素)更安全、更有效,但治疗方案需要在患者一生中频繁注射。最近,Broad Institute的David Liu博士的实验室开发了一种CRISPR介导的腺嘌呤脱氨酶DNA碱基编辑器(ABE),该编辑器封装在腺相关病毒(AAV9)中,专为c.1824C/T突变定制。这只需要单次静脉注射,这是HGPS治疗发展的理想候选方案。在与Liu实验室的合作中,Erdos博士及其同事表明,AAV9-ABE-c.1824 c/T DNA碱基编辑器能够在小鼠体内进行系统传递,并且能够在关键HGPS组织中实现8-30%的突变纠正。体细胞选择进一步提供了一个优势——随着未校正细胞的衰老,校正细胞似乎取代了它们:治疗6个月后,大动脉中充满了未经progrein染色的VSMC。在一项寿命试验中,经过治疗的小鼠寿命延长了2.4倍。Erdos博士目前正与Beam Therapeutics和Progeria Research Foundation合作开发用于FDA应用的ABE。

 

Movat染色和H&E染色

 

2型糖尿病

2型糖尿病是一种复杂的多器官系统疾病,其特征是肝脏中葡萄糖和脂肪酸的传感和合成失调,脂肪和肌肉中的胰岛素抵抗,最终无法通过胰岛分泌胰岛素来补偿高血糖。像T2D这样的复杂疾病对将研究转化为潜在疗法提出了严峻的挑战。虽然T2D易感因素中有一个已确定的遗传因素,但饮食和体力活动等环境条件对T2D在人群中的流行起着重要作用。根据Erdos博士及其同事小组和其他人的研究,有400多个基因变异与T2D显著相关。其中90%以上落在基因组的非编码区,这使得很难确定哪个基因的表达受到变体的影响。鄂尔多斯博士的T2D研究目前侧重于发展模型系统的功能基因组学分析,以确定T2D相关变异的因果效应,确定与变异相关的靶基因,并确定它们在T2D病因中的作用。

Erdos博士是FUSION组织活检项目的首席科学家,该项目旨在研究T2D相关变体对T2D相关关键组织的组织特异性影响。FUSION研究从芬兰人群中收集了正常耐糖(NGT)受试者、糖耐量受损(IGT)受试者和未服药的新诊断T2D受试者的血浆、肌肉和脂肪,以进行与T2D相关变异相关的转录组学、表观基因组学和基因-环境相互作用分析。此外,对每个受试者进行皮肤活检,以进行成纤维细胞培养和诱导多能干细胞(iPSC)生成,目的是将iPSC分化为组织,以进行T2D相关变体的功能研究。为了补充FUSION受试者可获得的组织,Erdos博士一直在从尸体组织分布组织中收集胰岛和肝组织,以便在T2D中重要但不能从FUSION受试者获得的器官系统中进行补充T2D变异分析。这些研究的目的是汇编从研究这些多器官遗传关联中获得的知识,以对T2D亚型进行分类,以便根据所提出的糖尿病类别确定潜在的治疗方法。

 

疾病相关组织

 

Erdos博士正在开发的主要胰岛模型系统是与纽约干细胞基金会的自动化专家合作,将诱导的多能干细胞(iPSCs)自动分化为成熟的胰岛β细胞。Erdos博士从FUSION组织活检研究中选择了52名受试者,包括正常糖耐量、糖耐量受损或新诊断的未经治疗的T2D受试者,并且正在使用单细胞多组分综合分析染色质结构和基因表达以及葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)功能分析来检测这些细胞系的分化活性。将细胞状态和功能后果与基因型和多基因风险相结合,以研究T2D相关变异的功能影响,并确定重点治疗开发的潜在靶点。对于已知的因果变异,Erdos博士和同事还能够利用基于CRISPR的DNA编辑创建等基因iPSC系,以便使用该自动化系统进行等位基因评估。此外,Erdos博士及其同事正在CRISPRi全基因组基因抑制实验中使用该系统,以确定胰腺β细胞发育和成熟所需的关键基因以及对葡萄糖和胰岛素促分泌剂的功能反应。他们的最终目标是确定这些T2D功能网络中最有希望的靶基因,以开发精确治疗学。

出版物

Koblan LW、鄂尔多斯MR、Wilson C、Cabral WA、Levy JM、Xiong ZM、Tavarez UL、Davison L、Gete YG、Mao X、Newby GA、Doherty SP、Narisu N、Sheng Q、Krilow C、Lin CY、Gordon LB、Cao K、Collins FS、Brown JD、Liu DR。在体内腺嘌呤碱基编辑拯救Hutchinson-Gilford Progeria综合征.自然.2021年1月;589(7843):608-614. doi:10.1038/s41586-020-03086-7。

鄂尔多斯MR、Cabral WA、Tavarez UL、Gvozdenovic-Jeremic J、Narisu N、Zerfas PM、Crumley S、Boku Y、Hanson G、Mourich DV、Kole R、Eckhaus MA、Gordon LB、Collins FS。一种基于靶向反义的方法来抑制前体蛋白的产生,证明了体内吗啉类药物对Hutchinson-Gilford早衰综合征的治疗潜力.自然·医学.2021年3月;27(3):536-545. doi:10.1038/s41591-021-01274-0。

Cabral WA、Tavarez UL、Beeram I、Yeritsyan D、Boku Y、Eckhaus MA、Nazarian A、Erdos MR、Collins FS。mTOR基因减少延长Hutchinson-Gilford-Progeria综合征小鼠模型的寿命.老化细胞2021年9月;20(9):e13457。doi:10.1111/acel.13457。

维尼埃拉A、瓦什尼A、范德邦特M、普拉萨德RB、阿斯普隆德O、贝内特A、伯南克M、布朗AA、鄂尔多斯MR、法德斯塔J、汉森O、哈泰姆G、霍华德C、艾扬格AK、约翰逊P、克鲁斯U、麦克唐纳PE、马哈詹A、曼宁福克斯JE、纳里苏N、尼兰德V、果园P、奥斯柯尔科夫N、帕努西斯NI、佩恩A、斯蒂泽尔ML、瓦德拉穆迪S、韦尔奇R、柯林斯FS、莫尔克KL、格洛因AL、,Scott LJ、Dermitzakis ET、Groop L、Parker SCJ、McCarthy MI。基因变异对人胰岛基因表达的影响及其与T2D的关系.国家公社2020年9月30日;11(1):4912. doi:10.1038/s41467-020-18581-8

Taylor DL、Jackson AU、Narisu N、Hemani G、Erdos MR、Chines PS、Swift A、Idol J、Didion JP、Welch RP、Kinnunen L、Saramies J、Lakka TA、Laakso M、Tuomilehto J、Parker SCJ、Koistinen HA、Davey Smith G、Boehnke M、Scott LJ、Birney E、Collins FS。人类骨骼肌基因表达、DNA甲基化、生理特性和遗传变异的综合分析.美国国家科学院程序2019年5月28日;116(22):10883-10888. doi:10.1073/pnas.1814263116。

Lawlor N、Márquez EJ、Orchard P、Narisu N、Shamim MS、Thibodeau A、Varshney A、Kursawe R、Erdos MR、Kanke M、Gu H、Pak E、Dutra A、Russell S、Li X、Piecuch E、Luo O、Chines PS、Fuchbserger C;NIH壁内测序中心,Sethupathy P,Aiden AP,Ruan Y,Aiden-EL,Collins FS,Ucar D,Parker SCJ,Stitzel ML。多组学图谱识别人胰腺β的顺式调控网络细胞身份和功能.单元格代表2019年1月15日;26(3):788-801.e6。doi:10.1016/j.celrep.2018.12.083。

DuBose AJ、Lichtenstein ST、Petrash NM、Erdos MR、Gordon LB、Collins FS。Everolimus拯救层粘连病患者成纤维细胞的多个细胞缺陷.美国国家科学院程序2018年4月17日;115(16):4206-4211. doi:10.1073/pnas.1802811115。勘误表:美国国家科学院程序2018年4月16日。

Varshney A、Scott LJ、Welch RP、鄂尔多斯MR、Chines PS、Narisu N、Albanus RD、Orchard P、Wolford BN、Kursawe R、Vadlamudi S、Cannon ME、Didion JP、Hensley J、Kirilusha A;NISC比较测序程序、Bonnycastle LL、Taylor DL、Watanabe R、Mohlke KL、Boehnke M、Collins FS、Parker SC、Stitzel ML。胰岛基因表达与2型糖尿病的基因调控特征.美国国家科学院程序2017年2月28日;114(9):2301-2306. doi:10.1073/pnas.1621192114

Scott LJ、Erdos MR、Huyghe JR、Welch RP、Beck AT、Wolford BN、Chines PS、Didion JP、Narisu N、Stringham HM、Taylor DL、Jackson AU、Vadlamudi S、Bonnycastle LL、Kinnunen L、Saramies J、Sundall J、Albanus RD、Kiseleva A、Hensley J、Crawford GE、Jiang H、Wen X、Watanabe RM、Lakka TA、Mohlke KL、Laakso M、Tuomilehto J、Koistinen HA、Boehnke M、,柯林斯金融服务公司、帕克南卡罗来纳州。人类骨骼肌2型糖尿病的基因调控特征.国家公社2016年6月29日;7:11764. doi:10.1038/ncomms11764

Parker SC、Stitzel ML、Taylor DL、Orozco JM、Erdos MR、Akiyama JA、van Bueren KL、Chines PS、Narisu N;NISC比较测序项目,Black BL,Visel A,Pennacchio LA,Collins FS;美国国立卫生研究院院内测序中心比较测序程序作者;NISC比较测序程序作者。染色质拉伸增强因子状态驱动细胞特异性基因调控并潜伏人类疾病风险变异体.程序。国家。阿卡德。科学。,美国2013年10月29日;110(44):17921-6. 

Cao K、Graziotto JJ、Blair CD、Mazzulli JR、Erdos MR、Krainc D、Collins FS。雷帕霉素逆转Hutchinson-Gilford早衰综合征细胞的细胞表型并提高突变蛋白清除率.科学转化医学2011年6月29日;3(89):89ra58。

Stitzel ML、Sethupathy P、Pearson DS、Chines PS、Song L、Erdos MR、Welch R、Parker SC、Boyle AP、Scott LJ;NISC比较测序项目,Margulies EH,Boehnke M,Furey TS,Crawford GE,Collins FS。原发性人类胰岛的全球表观基因组分析为2型糖尿病易感性位点提供了见解.单元格元2010年11月3日;12(5):443-55.

Capell BC、Olive M、Erdos MR、Cao K、Faddah DA、Tavarez UL、Conneely KN、Qu X、San H、Ganesh SK、Chen X、Avallone H、Kolodge FD、Virmani R、Nabel EG、Collins FS。法尼基转移酶抑制剂在早衰小鼠模型中预防心血管疾病的发生和晚期进展.程序。国家。阿卡德。科学。,美国2008年10月14日;105(41):15902-7.

Eriksson M、Brown WT、Gordon LB、Glynn MW、Singer J、Scott L、Erdos MR、Robbins CM、Moses TY、Berglund P、Dutra A、Pak E、Durkin S、Csoka AB、Boehnke M、Glover TW、Collins FS。层粘连蛋白A的复发性新发点突变导致Hutchinson-Gilford早衰综合征.自然2003年5月15日;423(6937):293-8

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上次更新时间:2022年4月5日