药物化学-中西医结合

药物开发和患者护理出现了一种新的范式。它是一个传统医学与现代医学的融合，或系统与还原论思维的融合。在21^标准时间世纪，现代科学的基础数学正在被用来分析帮助发现和改进新药的生物网络。在传统和在现代医学中，了解细胞的各个组成部分是很重要的：DNA、RNA、蛋白质、脂质和碳水化合物，因此对这些进行了描述。有一个细胞中的分工。DNA和RNA用于存储和处理基因信息，而蛋白质、脂类和碳水化合物主要进行代谢和结构角色。DNA可以为蛋白质和不同类型的RNA编码。前者DNA编码信使核糖核酸，信使核糖核酸编码蛋白质，一个基因编码只有一种蛋白质是部分正确的。这确实发生了，但也有来自不同的染色体可以混合和匹配，从而产生数以百万计的不同染色体蛋白质。基因可以由DNA或RNA组成。一些蛋白质也有助于控制基因的表达，并与自组装核糖体RNA合作和核糖体中的其他蛋白质。还有可移动的遗传元素，也称为跳跃基因和转座子。LINE 1逆转录转座子约占人类基因组，并且可以在其中移动。许多反转录转座子在人类大脑中的海马体和尾状核所谓同卵双胞胎（实际上是单卵双胞胎）的差异。此外，大约76%的人类DNA被转录成不同类型的RNA也是人类基因组编码microRNA或miRNAs，帮助控制哪些mRNAs被翻译成蛋白质，哪些是没有。基因也可以被小干扰RNA或siRNA沉默RNA是长的基因间非编码RNA，或linc-RNA。它们参与多种生物过程，包括调节细胞周期和帮助维持干细胞的多潜能。基因工程也可以用来制造基因改性（GM）细菌，可以生产药物，例如用于糖尿病患者的胰岛素。胰岛素是一种多肽。还有一些表观遗传学机制可以影响要转录的基因或要翻译成蛋白质的mRNA。这是因为我们与环境息息相关。我们改变结构以应对环境条件，我们改变了响应我们的需求。与RNA结合的蛋白质可以控制DNA的转录方式。还有糖和碳水化合物可以通过糖酵解和柠檬酸循环，以及与蛋白质结合，影响它们的性质。脂质构成内部细胞器的细胞膜和细胞内膜。它们可以与蛋白质和碳水化合物相互作用。特定的脂质可以与重要的蛋白质，影响其功能。多不饱和ω-3脂肪特别健康并且可以帮助预防炎症，并在炎症发生时帮助快速消炎发生。

生物技术是利用技术研究生物学并开发新的药物。例如，基因工程工具被用来解决人类基因组并可能导致产生新型细菌、藻类和其他生命形式将生产许多现在由化石燃料制成的产品。DNA片段可以使用限制性内切酶和其他形式的基因组从染色体上切下编辑。簇状，规则间隔，短回文重复，缩写为CRISPR尤其有用。DNA片段被插入由病毒或人造染色体来制造重组DNA。它们被插入细菌，其中有足够的拷贝来进行DNA测序。生物技术可用于确定细胞的基因组和蛋白质组。也，而不是通过化学合成或天然来源的净化，其中一些可以利用生物技术进行。也就是说，基因工程可以用来插入（重组）编码或将其生物合成为载体所需的酶。向量可以是插入细菌、酵母、植物和动物体内。此外，更大的治疗分子可以制造。这可能包括抗体、DNA、RNA甚至整个细胞。抗生素，还可以制造维生素、疫苗和天然产品。不仅基因，而且较小的单链DNA或RNA寡核苷酸片段（5-40 kDa）称为适配体可以用于治疗[1]。此外，催化核酶，小干扰RNA（siRNA）、RNA适配体、短发夹RNA（shRNA）、双功能shRNA和microRNA可用于击倒特定蛋白质[2]。最后，整个细胞可以用于治疗。这包括免疫细胞、胶质祖细胞、胚胎干细胞细胞、疫苗甚至粪便移植。

药物有时在不同的阶段开发。通常，药物发现和发展过程可分为以下几个阶段：选择疾病，识别靶点，找到先导化合物，量化药物-靶点相互作用，确定溶解度、药代动力学和毒性，改善先导化合物，找到最佳途径将药物交付给患者，生产药物，向FDA申请研究性研究、临床研究、向FDA申请药物批准，以及进行注册后研究[1]。溶解度、药代动力学和毒性为在GLP研究中确定。类似的化合物在实验室和计算机上进行测试建模，因此可以开发结构-活性关系（SAR）。最终进一步选择新化学实体（NCE）或试验新药（IND）评价。选择了最佳的给药方法。制造过程根据cGMP制定并记录。潜在目标包括膜结合受体（如GPCR、酪氨酸激酶和细胞内核受体）。激动剂与受体结合，模拟内源性配体的作用。拮抗剂与受体结合并阻断内源性配体的结合和后续作用。酶、DNA、蛋白质转运体、离子通道和泵是其他潜在的目标。它们是蜂窝网络的一部分。蜂窝网络中的大多数节点可以被认为是解决问题的人。例如，糖酵解中的酶催化产生能量所需的反应。然而，集线器起到了问题分配器的作用。它们向许多其他节点分发信号，以响应内部和细胞外环境。问题解决者和分销商都可以预测。另一种类型的节点不太可预测，称为创造性元素。这些节点非常动态，通过不断更改它们所连接的蛋白质的结构。创意元素可能很少链接，但可以在需要时增加其连接性。

药代动力学是确定药物含量的科学到达目标器官，给药后不同时间消除多少不同剂量，有时以不同剂型。毒代动力学类似于药代动力学，除了与毒素有关外，与药物相对。然而，当药物的剂量过高时，它就会有毒。所以，毒代动力学很像药代动力学，但剂量较高。重要参数包括最大药物浓度、Cmax、达到该浓度所需的时间最大浓度T_最大值曲线下面积、AUC、生物利用度，间隙、分配体积和间隙的半衰期[1]，t_1/2.生理学基于药代动力学模型（PBPK）将单个化合物的性质与它们的生理特性。这是一种合理的方法来预测体内药物特性[1]。药物代谢主要发生在肝脏和肠。第一阶段代谢增加功能基团（-OH、-SH、-NH₂，-COOH），同时第二阶段涉及生物转化。第二阶段酶添加较大的分子和基团。药物可以对蛋白质组、转录组、表观基因组、，细胞、组织和生物体的代谢组和相互作用组。

毒理学的第一条规则是剂量就是毒药。也就是说，每个如果剂量足够大，这种物质是有毒的。动物毒性试验（通常啮齿动物）是研究新药所必需的。EPA对通过国家环境卫生研究所提供的环境化学品（NIEHS）和环境毒理学计划（ETP）。他们给了很多对啮齿动物进行化学测试，看看它们是否会对小部分对测试化学品高度敏感的人。GLP由美国制定美国食品和药物管理局（FDA）将对安全性和一种新化合物的可能毒性。欧洲药品管理局（EMA）与FDA GLP重叠的GLP法规。每个GLP研究都必须有一个编写研究方案并负责设计的研究主管以及研究报告。许多GLP研究也有主要研究者（PI）。在为NIEHS工作的合同实验室，只有一名PI全面负责用于GLP研究。PI必须批准所有研究方案和任何修订。

为了改进先导化合物，化学家可以进行合理的药物设计。他们可以系统地改变铅化合物的结构，以提供不同的更有效且副作用更少的化合物。的结构在硅片中提取的化合物可以与靶蛋白和相互作用能对接计算。生物化学和药物相互作用的数据库可以使用网络理论寻找新的治疗靶点。计算机程序可以用于计算分子和量子力学描述符，这些描述符可以与定量结构-活性关系（QSAR）中的测量属性。其他合理药物设计的工具是模拟分子结构及其与潜在目标，对任何一个生物效应的数量。人们还可以寻找疾病的遗传原因和在基因治疗中，如何将正确的基因传递给患者。

药物化学家试图找到将药物输送到靶细胞和器官的方法，而不是对身体其他部分，只在靶器官激活药物它很有效。这可以通过脂质体、合成聚合物、树枝状大分子和纳米技术。由聚乙二醇（PEG）制备的脂质体用于输送抗癌药物阿霉素。另一种将药物输送至特定人群的方法靶点是通过抗体药物结合物和融合蛋白，其中一部分（如作为抗体）特异性地结合到目标上，另一部分被释放并具有期望的治疗效果。这方面的一个例子是名为曲妥珠单抗肌酐的药物，也称为T-DM1。还有重组免疫毒素，其中融合了蛋白质由细菌毒素和靶向特定正在治疗的癌细胞。例如anti-Tac（Fv）-PE38或LMB-2，它包含假单胞菌内毒素的毒素片段和抗该细胞的单克隆抗体癌细胞中的表面蛋白CD25。另一个正在开发中的示例是靶向传递小抑制RNA（siRNAs）。

如果药物配方被证明对动物安全有效必须进行人体试验。在这种情况发生之前新药申请（IND）“[1，2]必须向FDA提交[1，2]。FDA有一套药品生产的质量控制，称为现行良好生产规范，或cGMP。美国食品和药物管理局（FDA）审计生产组织，并可发布美国食品和药品管理局表格483以及一封警告信。用于分析新化学实体的方法包括UV-Vis和荧光分光光度法、HPLC和UPLC、离子色谱法、气体色谱法（GC）、质谱法（MS）、GC-MS[3]、LC-MS、IR和NMR。紫外-可见分光光度法测量紫外线和/或可见光的吸光度。这个吸收的波长取决于被分析化合物的类型和数量吸光度“取决于样品中的含量”[3]。荧光分光光度法测量波长较长的光的发射而不是用于激发的光。离子色谱法分离和检测离子。气相色谱法分离气相中的分子，并使用许多探测器，包括MS。红外（IR）光谱测量红外光的吸光度，提供有关化合物的信息分析。核磁共振测量射频电磁辐射的吸光度当有机化合物置于强磁场中时[3]。它可以告诉分析员样品中有多少氢和碳，以及氢和它们与之结合的碳。

新药按以下步骤进行研究：临床前、I期、阶段IIa、IIb、IIIa、IIIb阶段，推出FDA批准的新药物和IV阶段，上市后监管[1]。临床前阶段用于证明该药物的负责人，对两个物种进行28天的毒性研究，确定适当的配方，准备足够的材料，执行机构审查委员会审查并准备第一阶段的协议和文件。第一阶段测量吸收、分配、代谢和排泄（ADME）[1]安全性和耐受性在健康的人类受试者中，紧急情况除外，如治疗晚期癌症已经尝试过所有标准疗法的患者。第IIa阶段测试IND及其ADME对患者的疗效和IIb确定了剂量和第三阶段的方案。第三阶段是大规模临床试验，将确定疗效和副作用。在获得FDA批准并推出新的药物，必须对市场进行监控，以避免所有副作用和投诉研究。此外，当药物用于患者时，可能会出现更多的应用需要治疗的疾病不止一种。

有许多重要的药物可以抑制酶。其中包括用于预防心脏病发作、止痛药、抗生素治疗细菌感染，帮助治愈癌症的化疗药物、抗疟疾药物、安眠药、药物治疗高血压，以及治疗糖尿病、哮喘、HIV、季节性流感、真菌的药物感染、寄生虫感染和骨质疏松症。FDA批准的抑制酶药物包括乙酰胆碱酯酶；环氧合酶；酶催化细菌细胞壁合成中的关键反应；蛋白质-RNA复合物细菌核糖体30S亚单位；细菌DNA-回转酶；拓扑异构酶；细菌四氢叶酸还原酶；一种催化真菌酸合成的还原酶结核分枝杆菌；血管紧张素转换酶（ACE）；肾素；类型5磷酸二酯酶（PDE-5）；法尼基焦磷酸合成酶；肌苷-5'-单磷酸脱氢酶（IMPDH）；钙调神经磷酸酶；HIV逆转录酶；真菌酶；丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶；芳香化酶；拓扑异构酶；BCR-ABL酪氨酸激酶；蛋白酶体，；组蛋白脱乙酰酶，；胸苷酸合成酶；病毒神经氨酸酶胸苷激酶；L-氨基酸脱羧酶；黄嘌呤氧化酶；和二肽基肽酶-4（DPP-4）。正在开发与酶变构位点结合的药物，部分与已经开发出该靶点的药物相比，抑制它们并产生较少的副作用活动站点。

有许多重要的药物可以结合受体。吗啡、可待因和海洛因和芬太尼与阿片受体结合。巴比妥类、唑吡坦和地西泮结合GABAA受体。缬氨酸与烟碱乙酰胆碱受体结合；泰乌托品溴与M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体结合。坦苏林结合α_1a个肾上腺素能的前列腺中的受体；支气管扩张剂与β结合₂-肾上腺素能受体。Ramelteon与褪黑激素受体结合，让患者入睡。美金刚结合谷氨酸受体的NMDA亚群。孟鲁司特钠是合成的半胱氨酸白三烯受体拮抗剂。氯雷他定阻止组胺对其受体的作用。前列腺素类似物，如拉坦前列腺素降低眼内压与前列腺素受体结合产生压力。雷尼替丁与组胺H2结合受体。格列吡嗪与K结合⁺胰腺β细胞中的离子通道。吡格列酮是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ或PPARγ的激动剂。阿替洛尔与β-肾上腺素能受体竞争性结合并阻断天然配体、肾上腺素和去甲肾上腺素。钙离子通道阻滞剂，如氨氯地平减少心脏收缩，扩张动脉，降低血压。硫酸氢氯吡格雷通过抑制ADP与其血小板受体结合。雌激素和孕激素与雌激素受体结合孕酮与其受体结合。催产素与G蛋白偶联受体结合（GPCR）。钙三醇与维生素D受体结合。雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂。FY720与1-磷酸鞘氨醇受体结合。疫苗佐剂与类收费受体结合。UK-427857（Maraviroc®）与CCR5结合受体，防止HIV结合。

另一类作为药物靶点的重要蛋白质是包含转运体、载体和离子泵的类。有几种药物影响离子泵、载体和转运器。依折替米（Zetia®）抑制小肠中的饮食胆固醇。胃酸是由一种H（H）⁺/K（K）⁺ATP酶。名为奥美拉唑（Prilosec®）的药物和Prevacid使其失活。阿托伐醌和Proguanil通过抑制电子传输发挥作用。离子泵也对多药耐药（MDR）细菌和癌细胞很重要。伊维菌素（Stromectol®）是一种广谱抗寄生虫药，通过打开谷氨酸无脊椎动物的氯通道。癌症中的MDR包括同时对几种不同的、无关的抗癌药物的耐药性。外排蛋白，P糖蛋白（PgP）分泌抗癌药物。还有其他几种药物，叫做抑制PgP作用的MDR转换器。

与之结合的微管和蛋白质也可能成为治疗。它们参与许多细胞过程，包括运输和细胞部门。有两大类微管药物，微管失稳剂（或抑制剂）和微管稳定剂。然而，肿瘤会产生耐药性微管抑制剂。这有很多原因，但其中一些最重要的原因是“外排泵，如P-糖蛋白或ABCG2和MRP1。因此，识别迫切需要在多药耐药（MDR）细胞中具有活性的化合物。”[1]. 有两类微管药物，微管抑制剂（长春新碱和长春碱，是来自马达加斯加长春花的生物碱，也被称为长春花（Catharanthus roseus），曾被称为Vinca rosa），1963年获得FDA批准1965年，以及1992年批准的稳定剂紫杉醇（紫杉醇）和紫杉醇（紫杉醇），以及分别于1996年。此外，长春新碱还有两种半合成衍生物，称为长春地辛和长春瑞滨。另一类具有微管作用的抗癌药物含有埃博霉素。“Epothilones A和B是天然存在的16元化合物大环内酯类，由粘液杆菌黄色粘球菌或纤维丛囊菌“[1]。另一种作用于微管蛋白的天然产物称为埃里布林。它是从太平洋海绵中分离出来的，它抑制了微管蛋白。Combretum caffrum树的根皮是combretastatin的来源，它是微管蛋白聚合的另一种天然抑制剂[1]。另一种结合药物对微管的作用被称为马来酸。它破坏微管组件。

一些药物以DNA或RNA为靶点或使用DNA或RNA。其中最重要的一种称为阿霉素或阿霉素。另外，丝裂霉素在肝细胞中被激活向碱中添加烷基，导致DNA交联，从而杀死癌细胞。另一种烷基化剂是异环磷酰胺，用于治疗睾丸癌、乳腺癌癌症、淋巴瘤、睾丸癌、宫颈癌、骨癌、软组织肉瘤、，骨肉瘤和卵巢癌[1]。卡铂（Paraplatin®）是一种用于治疗癌症的化学治疗剂。博莱霉素（Blenoxane®）是由轮枝链霉菌产生的糖肽抗生素家族。它会损坏DNA中的脱氧核糖，导致链断裂。用于治疗睾丸癌，还有头颈癌。还有抗代谢药和核苷是美国食品药品监督管理局批准的抗癌药物。它们包括5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、别嘌呤醇、亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉宾、，阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲，甲氨蝶呤、奈拉宾、培美曲塞、戊巴比妥和硫鸟嘌呤”[1]。Vitravene是一种与mRNA结合的反义药物，mRNA由引起巨细胞病毒视网膜炎的巨细胞病毒（CMV）。DNA也可以用作药物在基因治疗中。