情绪障碍的神经生物学

本文分析了可能的潜在假设，并提供了大脑过程不同复杂程度之间的桥梁定律。本文简要介绍了上个世纪神经精神病学的主要发展趋势。然后讨论了肯德勒的哲学议程。核心问题是：心理和神经生物学复杂程度之间的何种关系在精神病学实践中是有用的或可能有用的？基于一般系统理论和塞尔概念的哲学分析，假设大脑是大脑的生物属性。因此，个体独特的思维存在于一个同样独特的大脑中，包含了生命中获得的所有信息。临床研究表明，一些精神疾病（如抑郁症）的发生和时间进程可以用随机模型来描述。诊断系统和研究议程应考虑到这些不确定性，这些不确定性不是由于缺乏科学知识，而是大脑神经生物学固有的。大脑的概率性质，加上多基因和其他分子的可能参与，可能会限制对精神障碍的生物学理解和基于证据的精神病实践。

从90年代的麻醉大鼠到今天的清醒野生型或敲除型小鼠，脑内体内微透析为抗抑郁药等精神药物的脑作用机制提供了重要信息。微透析技术的原理是基于神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺）的释放与选择性转运体（如5-HT的SERT）的再摄取之间的平衡。作为对电生理学的补充，该技术反映了突触前单胺类物质的释放和突触内事件，对应约80%的全脑组织含量。有人提出5-HT的抑制作用_1安培和5-HT_1B年5-羟色胺能受体亚型分别限制躯体发炎和神经末梢5-HT的释放，在选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）的作用机制中起着关键作用。这一假设部分基于在幼稚、无应激的啮齿动物中进行的微透析实验的结果。我们自己的经验和该领域主要研究人员的相关出版物中的例子将说明这一说法。本章将首先提醒在小鼠身上进行微透析技术的原理和方法。我们还将强调开发动物模型的关键需求，该模型显示了行为、神经化学和大脑形态学表型，使人联想到人类的抑郁和焦虑。最近开发的基因小鼠模型已经产生，可以独立地操纵5-HT_1安培自体受体和异体受体群体以及微透析有助于阐明突触前成分的作用，即通过测量5-羟色胺能神经末梢区域和中缝核中神经递质的细胞外水平。最后两段将通过最近在敲除或替代品中获得的示例总结在小鼠中使用微透析的主要优点和缺点，例如输注小干扰RNA（siRNA）抑制小鼠大脑中的受体功能。最后，通过探针进行药物输注，可以获得微透析变化与行为数据的相关性，例如与抗抑郁活性的相关性。

有大量证据表明存在回路功能障碍焦虑障碍，但我们对情感行为背后复杂神经通路的基本知识仍不完整。对这些系统的更全面了解有助于更全面地了解焦虑症的发病机制，并为未满足的精神需求提供新的治疗策略。经典地，研究人员使用相关成像技术、大体损伤或电刺激来描绘产生情感反应的大脑结构。虽然这些研究提供了大量的信息来描述情绪行为产生的结构，但在许多情况下，它们缺乏足够的区域或时间特异性。本章将回顾最近使用光遗传学方法描述情绪行为背后的电路的研究。首先，我将回顾用于光学抑制和激发的可用工具套件，以及它们在以细胞类型和投射特定方式调节活动方面的效用。然后，我将重点介绍最近使用这些工具来剖析情绪行为背后的电路的实验。随着焦虑症越来越多地被视为一种基于回路的功能障碍，光遗传学被证明是一种识别产生情绪反应的回路的有力方法，并将为新疗法的发展提供重要的见解。

5-羟色胺能（5-HT）系统由一个复杂的神经元网络组成，起源于中脑中缝核并投射到几乎每个脑区。血清素通过参与7个受体家族中至少15个突触前和突触后受体参与各种过程和行为功能。合成、囊泡储存和再摄取在神经末梢单胺5-HT的释放和细胞外水平中起着至关重要的作用。血清素与许多不同的行为和病理有关，对这种单胺类的深入研究反映了这一点。血清素功能被认为在情感性疾病的病理和治疗中起着关键作用，但其作用尚不明确。抗抑郁和抗精神病药物的疗效可能与5-HT功能的不同方面有关，包括合成和5-HT_1安培和5-HT_2安培受体功能。到目前为止，正电子发射断层扫描（PET）最有希望以相对无创的方式研究人类5-HT功能的这些方面。通过对成像数据的动力学建模，可以获得有价值的信息，如受体结合电位、酶活性或受体占有率。PET示踪剂可用于血清素能系统的某些组件，但其中一些不是最佳的，系统的很大一部分还无法通过成像技术进行可视化。然而，随着更多示踪剂的可用性和成像技术的改进，PET可以在新药物的研究和开发中发挥重要作用。

严重抑郁障碍（MDD）是个人和社会经济的紧急原因负担，因为其终生患病率高（16.2%）和反应不满意可用抗抑郁药物的比率。在治疗结果的调节剂中，遗传多态性被认为可以解释诱导间变异的很大一部分，根据一个复杂的多位点模型。

鉴于所描述的场景，本章旨在总结和比较主要关于抗抑郁药物治疗结果的药物遗传学发现，包括两个候选药物基因研究和全基因组关联研究。

该文献提供了几个基因之间关联的重复证据（尤其是，SLC6A4、HTR1A、HTR2A、COMT、MAOA、BDNF、GNB3和MDR1）和抗抑郁药疗效，但结果主要矛盾。尽管药物治疗结果不一致到目前为止，对MDD发病机制和抗抑郁机制的认识不断增加以及对以往药物遗传学研究局限性的更好认识，可能导致产生临床应用所需的确认。技术改进基因分型程序可能有助于将日益增长的理论知识转化为实践应用。

有许多证据表明神经递质去甲肾上腺素（NE）可能在焦虑和情绪障碍的病理生理学中非常重要。首先，NE投射神经支配边缘系统，提示NE参与调节情绪和认知。其次，NE与5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）相互作用系统在情绪调节中也起着非常重要的作用。第三显示了增加NE利用率的各种药剂，如NE再摄取抑制剂也是有效的抗抑郁药物。第四，NE的耗竭会导致复发成功使用抗抑郁药物治疗后出现抑郁症状。所有这些证据提示刺激NE传播对治疗情感性混乱。然而，不同的精神病药物对NE传播有遥远的影响。本章分析了精神病药物对NE系统的影响，并提出如何改善治疗结果。

1950年偶然发现的单胺类氧化酶抑制剂（MAO，促进单胺类分解代谢的蛋白质）的抗抑郁潜力导致了抑郁症单胺类理论的发展。这一理论基于通过上述药物阻断其细胞降解而在中枢神经系统中形成的单胺类5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）与观察到的抗抑郁作用之间的相关性。虽然去甲肾上腺素和5-羟色胺在抑郁症的病理生理学和/或治疗中的作用受到了很大关注，并在发现后的几年中进行了详细研究，但DA在一段时间内仍然是一个“被遗忘的孩子”。然而，在过去的二十年里，人们从不同的角度研究了DA系统的功能/状态与抑郁症之间的关系。

本节将专门回顾DA系统在抑郁症的病理生理学和/或治疗中的重要作用的证据。本文将概述DA系统神经解剖学和神经递质的主要特征，这对于正确理解抑郁症的生理基础、治疗方法和应用研究方法至关重要。重点将放在阐明DA参与情绪障碍，尤其是抑郁症病因的主要发现上。我们将讨论临床和动物研究的结果。

前额叶皮层代表联想皮层中层次最高的大脑区域，是进化最快的皮层，负责高级心理功能。行动、认知、行为和情绪控制、环境适应和工作记忆的表现、计划和执行取决于前额叶皮层的完整性及其与皮层和皮层下区域的相互联系。精神分裂症和抑郁症使患者的行为发生深刻变化，使他们无法正常适应社会。此外，对这两种疾病的治疗远不是最佳的；它们的疗效差异很大，通常会出现严重的副作用。可以观察到大脑高级功能的改变，从而表明抑郁症和精神分裂症共同损害或功能障碍前额叶皮层回路。特别是，5-羟色胺和多巴胺的前额叶神经传递被破坏是一个共同的特征。此外，这两种精神疾病都表现出明显的情绪变化。因此，精神分裂症的典型阴性症状（冷漠、缺乏动机）是抑郁症的主要特征。在本章中，我们回顾了抑郁症和精神分裂症患者前额叶皮层在细胞结构、联系和功能方面的变化和改变，以及它们在这两种疾病中是如何被破坏的。还回顾了一些重要的临床前发现。我们还讨论了不同的治疗方法如何使改变的皮层神经递质正常化，以及如何通过改善患者的症状来反映这一点。

我们回顾了下丘脑-垂体-肾上腺轴和抑郁症的主要发现。我们概述了HPA轴组织及其组成部分，包括皮质醇、CRF和CRFBP，并解释了地塞米松抑制试验、dex/CRF和CRF激发试验与抑郁症的关系。CRF似乎调节神经内分泌、自主、免疫和行为应激反应；CRF1受体（CRF1R）在应激反应中起核心作用，而CRF2R对CRF1R起调节作用。抑郁症的CRF假说表明，抑郁症患者的CRF分泌过多，持续升高的CSF CRF可能是抑郁症易感性和早期复发的标志。药理学数据支持这样的观点，即慢性抗抑郁药治疗可能会降低CRF对压力的敏感性。我们小组和其他人对儿童创伤、抑郁和HPA轴断裂之间关系的研究结果进行了探讨；数据高度暗示了与儿童创伤史相关的影响深远的中枢神经系统变化，这可能是未来抑郁症易感性增加的基础。有儿童创伤史的抑郁症的一个独特的生物学亚型被提出用于未来的研究。综述了对早期生命创伤、抑郁和HPA轴断裂这三种疾病反应的性别差异，以及CRF1R、CRHBP和FKBP5的基因研究。CRF1R基因的一个变体可能对男性起到保护作用。关于CRF1R拮抗剂作为新型抗抑郁药的研究尚未定论，但这些研究尚未对有儿童创伤史的抑郁症患者进行亚型划分。梅非司酮和其他糖皮质激素受体拮抗剂可能对精神病性抑郁症的治疗有效。

抑郁症和焦虑症是精神疾病，是社会的主要负担，影响世界7%的人口。在这里，我们回顾了用于模拟啮齿动物抑郁的常用方法，如慢性轻度应激（CMS）、社交失败和慢性皮质酮治疗。我们讨论了这些不同方法的优缺点。此外，我们对成年海马神经发生进行了详细综述，包括细胞从前体细胞过渡到神经元时所经历的不同阶段。最后，我们详细讨论了成人海马神经发生与抑郁和焦虑治疗相关的实验，以及为什么神经发生对这些治疗是必要的。最后，我们回顾了抑郁症的神经发生假说，并对未来的研究方向提出了建议。

有人提出，三重再摄取抑制剂（TRIs）可以增强大脑中的血清素、去甲肾上腺素和多巴胺细胞外水平，与单一或双重作用药物相比，可能产生更大的抗抑郁作用。该假设主要基于以下观察结果：刺激多巴胺能神经传递的药物产生抗抑郁作用或减弱选择性5-羟色胺再摄取抑制剂观察到的某些副作用。尽管临床前数据清楚地确立了TRIs在用于筛选抗抑郁药样作用的动物模型中的有益作用，但这些研究有两个局限性。一方面，TRIs的作用主要在急性给药后进行测试。然而，考虑到单胺能神经元之间的功能性和相互作用，可以想象，当治疗延长时，会出现反生产效应。另一方面，TRIs在抗抑郁活性中的相关性仅基于对幼稚动物的强迫游泳和悬尾试验，这些幼稚的动物不会再现与抑郁相关的复杂生物和心理变化。在人类中，TRIs抗抑郁活性的临床证据，尤其是其产生比现有药物更大疗效的能力仍然模棱两可。本章综合了临床前和临床数据，强调增加多巴胺能活性与其他两种单胺在治疗严重抑郁症和疼痛等相关症状中的作用。

抑郁症是一种严重的精神疾病，尽管目前有多种治疗策略，但仍有三分之一的患者没有得到缓解。迷走神经刺激（VNS）在治疗难治性抑郁患者方面表现出了良好的前景，并已被批准作为难治性抑郁症的辅助治疗。然而，VNS发挥抗抑郁作用的作用机制尚不清楚。本章首先介绍迷走神经刺激，从迷走神经的解剖、刺激器植入的手术程序以及使用迷走神经刺激器治疗顽固性抑郁症的理论基础开始。本章的第二个目标是从神经影像学、神经化学、分子和电生理学研究中回顾迄今为止在临床和临床前研究中所做的工作，以了解VNS的作用机制。这些研究报告了VNS对涉及情绪调节的大脑区域，如边缘结构的影响。此外，VNS对与抑郁症的病理生理学有关的所有三个中枢单胺类系统（血清素、去甲肾上腺素和多巴胺）的影响，这些系统尤其是抗抑郁药物的靶向系统，这有助于这种方法的临床疗效。最后，本章描述了该疗法的刺激参数和不同研究的结果，这些研究旨在确定治疗难治性抑郁症的最佳VNS参数，并可能最大限度地减少和/或预防与刺激相关的副作用，从而提高患者的生活质量。