化学信息学：对抗被忽视疾病的方向

原生动物感染是影响数亿人的寄生虫病但在药物开发方面，它们在很大程度上被忽视，因为它们影响到世界贫困地区。目前用于治疗这些疾病的大多数药物已有数十年历史有很多局限性，包括耐药性的出现。本次审查将重点关注2001年至2008年专利和出版物领域的最新发展特别关注对锥虫病、利什曼病、疟疾、，弓形虫病、阿米巴病、贾第虫病、龟头病和肺孢子虫病及其化学和生物学评估，以及新的化学和制药工艺。

几种技术已被用于研究受体识别的机制配体，其中之一是化合物的定量构效关系分析。这个方法有助于描述分子受体识别药物的分子细节作为涉及的分子机制。这项技术是研究化学物质的重要工具，影响化合物杀利什曼原虫活性的电子和结构特征。然而，很少有研究在利什曼尼亚讨论这个话题。应努力刺激这一领域的研究，从而描述利什曼原虫类药物的特点及其与分子受体的相互作用。现在本章总结了近年来在定量结构-活动关系研究方面取得的进展实验和体内场景中的利什曼原虫化合物。审查强调了可能的关键药物设计中的斑点，并讨论化合物对不同菌株的潜在活性寄生虫作为优化利什曼病治疗的一种方法。

同调建模可能是一种非常有用的工具，可以获得当分子靶标的实验结构仍然未知时。如果的3D结构有合适的模板可用，可以使用以下几种模板之一构建一个非常一致的模型目前可用于此目的的软件，并进一步使用它来分析总体目标结构活性位点残基和可能与潜在配体的相互作用。这些模型还可以用于进一步的MD模拟、对接和QSAR研究，以便为针对分子靶点合理设计抑制剂。文献报道了一些有趣的使用这种方法对被忽视疾病，特别是疟疾进行的研究用于设计更具选择性和更强大的抗疟药物的有用模型。

自1964年Hansch发现定量构效关系（QSAR）以来一直是药物设计的重要工具。大量科学家的工作改进了分子建模中这项重要技术的强度、实用性和效率。的原始配方方法是二维的，分子描述符即物理化学常数为然而，与生物活性相关的是技术进步、计算效率和研究人员的聪明想法添加了许多描述符/维度，从而形成3D、4D、5D和6DQSAR技术。不同形式的QSAR不仅有助于理解提高活性所需的药效学特征，也有助于提高候选药物的药代动力学和药效学特征。QSAR之美技术是它不需要关于受体的信息（尽管已知的话很好），并且因此有助于设计和改进可能的药物分子，而不仅仅是针对生命疾病/病症，但甚至针对那些长期被忽视的疾病/病症。热带国家的疾病被忽视的原因有两个，一是这些地区的贫困，二是远离世界发达地区。这张清单上排名靠前的疾病是疟疾、结核病、莱斯曼病等。然而，最近几年随着许多组织、政府和研究机构显示出人们对根除此类疾病的兴趣主要是由于严重的耐药性问题。在这些下面在这种情况下，QSAR为设计新候选人提供了一个很好的武器。许多QSAR研究已经在文献中报道了合成的分子和针对整个微观的测试以及针对微生物特定目标的分子。本章将简要介绍QSAR技术的基础知识，然后是发现通过QSAR方法研究抗结核药物。

分子动力学模拟表明，当应用于潜在分子靶标与其天然亚基的相互作用的初步研究，最终，他们的潜在抑制剂。当分子靶的三维结构未知时，有时可以使用几种可用软件中的一种来构建一个非常一致的模型今天，为了这个目的（参见同源建模一章），并进一步使用它来分析整体靶标的结构、活性位点残基及其与潜在配体的潜在相互作用，通过进行MD仿真研究，为合理设计提供额外信息对重点分子靶点的抑制剂。文献报道了一些使用该方法的有趣研究利什曼病的探讨。这些研究为实验人员提供了关于以新药为靶点，合理设计新型、选择性更强、药效更强的抗利什曼病药物。

恰加斯病（美洲锥虫病）是最重要的寄生虫病之一主要在拉丁美洲造成严重的社会和经济影响。因此，查加斯病治疗仍然是一个挑战，主要是在巴西，那里唯一的商用药物是苯硝唑（Rochagan®）。自1984年以来，世卫组织建议使用结晶紫（龙胆（紫色）在流行地区的血库中，以防止通过输血传播。

一种基于图像的定量构效关系方法，称为用于定量的多元图像分析结构-活性关系（MIA-QSAR）被描述为一种建模一系列毒性的工具有机锡化合物对埃及伊蚊和斯氏按蚊幼虫、登革热媒介的杀灭作用和黄热病。这种方法可能有助于研究人员发现新型、有效的蚊子控制器。

弓形虫是继发性中枢神经疾病最常见的病因免疫缺陷患者（如艾滋病患者）的系统感染。由于嘌呤补救是对于弓形虫和其他寄生原生动物至关重要，抑制这种补救应该可以阻止寄生虫增长。弓形虫腺苷激酶（EC 2.7.1.20）是腺苷（嘌呤核苷）的主要途径这种寄生虫的新陈代谢。四维定量构效关系（4D-QSAR）对一系列41种弓形虫腺苷激酶抑制剂进行了分析。优化的4D-QSAR通过遗传算法（GA）优化和偏最小二乘（PLS）构建模型拟合，并采用leave-on-out交叉验证方法进行评估。此外，我们还使用了对接研究苄基腺苷结合方向和预测结合亲和力的方法腺苷激酶。

需要改进包括原生动物寄生虫病在内的疾病的治疗，例如查加斯、疟疾、锥虫病、利什曼病、盘尾丝虫病、血吸虫病、丝虫病，弓形虫病、隐孢子虫病、丝虫病和贾第鞭毛虫病。目前针对这些疾病的化疗是由于毒性、耐药性和不同的菌株敏感性等因素，疗效不够。需要新的化学疗法来帮助控制和预防这些寄生虫病。