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营养物
第9卷
第6版
10.3390/编号9060624
营养素缺乏
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审查

锌在感染和炎症中的作用

通过
努尔·扎希·甘莫赫
和
洛塔尔林克
*
亚琛RWTH大学医学院免疫学研究所，大学医院，Pauwelstrasse 30，52074 Aachen，Germany
*
信件应寄给的作者。
营养物 2017,9(6), 624;https://doi.org/10.3390/nu9060624
收到的提交文件：2017年4月29日/修订日期：2017年6月9日/接受日期：2017年6月11日/发布日期：2017年6月17日
（本文属于特刊营养素、感染性和炎症性疾病)
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版本注释

摘要

:
微量营养素稳态是维持健康免疫系统的关键因素。锌是一种必需的微量营养素，参与调节先天性和适应性免疫反应。缺锌的主要原因是营养不良。锌缺乏会导致细胞介导的免疫功能紊乱等表现。因此，这种功能障碍会导致对细菌感染和脓毒症的反应更差。例如，锌是导致中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成的病原抑制信号转导途径的重要组成部分，并通过调节特定的分化因子诱导细胞介导免疫而非体液免疫。此外，缺锌在炎症中起作用，主要是提高炎症反应以及对宿主组织的损伤。锌通过靶向核因子κB（NF-κB）参与调节促炎反应，核因子是促炎反应的主要调节因子。它还参与控制氧化应激和调节炎症细胞因子。锌在免疫反应中起着复杂的作用，其体内平衡对于维持适当的免疫功能至关重要。这篇综述将总结有关这种微量营养素在感染和炎症反应过程中的作用以及免疫系统如何根据不同刺激调节锌的最新研究结果。
关键词：
锌;感染;炎症;平衡

图形摘要

1.简介

锌是一种营养基本微量元素，是人体中仅次于铁的第二丰富的微量金属。Prasad等人于20世纪60年代首次观察到并描述了锌对人类健康的影响[1]. 自那时以来，锌的研究取得了长足进展；它作为许多蛋白质中的结构成分的重要性以及它在许多细胞功能中的参与现在已经得到了很好的证实。这些功能包括但不限于细胞增殖和分化[2]、RNA和DNA合成[三]以及细胞结构和细胞膜稳定性[4]. 它在免疫系统调节中的多方面作用特别有趣，将在本综述中进行更详细的讨论[5]. 因此，锌在一系列功能中的作用表明了营养吸收缺陷如何导致各种疾病的表现。
锌与许多代谢性和慢性疾病有关，如糖尿病、癌症（食道癌、口腔小细胞癌、乳腺癌）和神经退行性疾病。锌缺乏与疟疾、艾滋病毒、结核病、麻疹和肺炎等几种传染病之间也有强有力的证据[6].

2.锌与营养

人体中的总锌含量为2–4 g，血浆浓度为12–16μM[2]. 尽管它是一个小的血浆池，但它可以快速交换和移动。每天摄入足够的锌是保持稳定状态所必需的，因为与铁不同，身体没有专门的锌储存系统。锌的最高浓度存在于肌肉、骨骼、皮肤和肝脏中[7,8].
建议的每日锌摄入量取决于几个因素，如年龄、性别、体重和饮食中的植酸含量。这些建议值因国家而异。美国食品和营养委员会建议成年男性和女性分别摄入11毫克/天和8毫克/天[9]. 而德国营养学会的建议包括成年男性和女性分别为10毫克/天和7毫克/天[10]. 世界卫生组织（WHO）和欧洲食品安全局（EFSA）在设定推荐的锌摄入量时都考虑了膳食植酸对锌吸收的抑制作用。世界卫生组织根据每个植酸酶-锌摩尔比对锌的潜在吸收效率将饮食分为3组；高（<5）、中等（5-15）和低（>15）锌生物利用度[11]. 而EFSA为含有300、600、900和1200毫克/天植酸摄入量的饮食提供了不同的锌参考建议[12].
如前所述，锌的生物利用度取决于饮食的组成。非消化性植物配体，如植酸盐、一些膳食纤维和木质素螯合锌并抑制其吸收。影响锌吸收的其他因素是钙和铁。锌存在于许多食物中，其浓度和生物利用度差异很大。锌含量最高的食物包括红肉、一些贝类、豆类、强化谷物和全谷物[9]. 与植物产品中的锌相比，动物来源的锌具有更高的生物利用度。不吃红肉的人、素食者、纯素食者和主要依赖植物性食物的发展中国家的人，由于锌摄入量不足，患缺锌症的风险更高[13]. 口服锌补充剂很容易获得，但并非所有补充剂都能提供相同的锌生物利用度。与天冬氨酸、半胱氨酸和组氨酸等氨基酸结合的锌的吸收浓度最高，其次是氯化锌、硫酸盐和醋酸盐，而氧化锌的生物利用度最低[14].
据世卫组织称，锌缺乏目前是发展中国家第五大死亡和发病原因。据估计，它影响了世界上大约三分之一的人口。在全球范围内，锌缺乏症约占下呼吸道感染的16%，疟疾的18%，腹泻病的10%。虽然严重缺锌是罕见的，但全世界普遍存在轻度至中度缺锌[15,16].

3.锌平衡

3.1. 锌运输车

哺乳动物锌转运蛋白分为两大蛋白家族。第一类转运蛋白是ZIP（Zrt/Irt-like蛋白质），负责将锌从细胞外空间或细胞内隔室转运到细胞液中。有14台ZIP运输机，指定为Solute Carrier系列SLC39A1-A14。第二组10个转运蛋白是ZnT（锌转运蛋白），其被命名为SLC30A1-A10。它们通常将锌从细胞溶质运输到细胞外空间或细胞内细胞器，如锌质体。锌小体是一种囊泡，可以隔离高水平的锌[17,18,19].
ZIP和ZnT转运体均显示组织特异性、发育和刺激反应性表达模式。在细胞和亚细胞水平上，它们也定位于特定的隔室。这两个转运蛋白家族通过显示细胞定位和蛋白质稳定性的特定变化，对锌缺乏和过量等各种刺激作出反应[20].
据报道，许多锌转运蛋白突变与遗传性疾病有关。最值得注意的是，肠道锌转运蛋白ZIP4（SLC39A4）的突变导致了罕见的致死性常染色体隐性遗传性缺锌病，即肠病性肢端皮炎（AE）。AE的特征是严重的皮肤病表现、胃肠道紊乱、体重减轻、生长迟缓、男性性腺机能减退和对感染的高度敏感性等临床特征。大剂量补锌后完全恢复[21]. 除AE外，还有另一种与ZIP转运体突变相关的遗传病。编码ZIP13的SLC39A13突变导致埃勒斯-丹洛斯综合征（EDS）的一种新亚型。EDS是由影响胶原蛋白合成和修饰的突变引起的结缔组织疾病谱[22].
还有一些遗传病影响ZnT家族。一个例子是影响ZnT2的突变。人类SLC30A2基因中氨基酸54（H54R）处的组氨酸被精氨酸取代会导致锌分泌缺陷。ZnT2的H54R突变是常染色体显性的，因为等位基因杂合的女性在哺乳期间表现出母乳中锌生产减少的表型。纯母乳喂养的婴儿由于母乳中锌含量低而患上锌缺乏症，这反过来又使他们容易受到多种感染。给哺乳期婴儿口服补锌可以缓解缺锌症状[23].
炎症过程中ZIP和ZnT的表达调控已有文献报道。在炎症事件或侵入性病原体进入细胞时，细胞内锌的需求会发生改变。例如，在过敏性炎症小鼠模型中，锌转运蛋白的表达发生改变，包括ZIP1和ZIP14的增加以及ZIP4和ZnT4的减少[24]. 此外，锌剥夺吞噬荚膜组织胞浆菌ZnT4和ZnT7控制高尔基体的固存，ZIP2控制细胞外锌的吸收[25]. 锌转运体在炎症和感染过程中的作用正在积极研究中，这些转运体如何在不同条件下影响锌稳态将有更多的发现。

3.2、。金属硫蛋白和其他锌结合蛋白

金属硫蛋白（MT）是富含半胱氨酸的6-7kDa蛋白质，可结合锌等金属离子[26]. 高达20%的细胞内锌与MTs结合，并能迅速释放。它们可以与多达7个锌离子形成络合物。有四种不同的机器翻译类别；MT-1和MT-2普遍存在于全身，其主要功能是维持细胞锌稳态，螯合重金属以降低细胞毒性并降低其细胞内浓度，由于其清除活性氧（ROS）的特性，它们有助于抵御多种环境应激。MT-3和MT-4的表达仅限于细胞类型特异性模式，MT-3主要存在于大脑中，MT-4主要位于分层上皮组织中[20,27].
除MT外，还有其他锌结合蛋白作为储存系统，控制锌的释放。白蛋白结合约80%的血浆锌，被认为是主要的锌转运蛋白。白蛋白调节锌进入某些细胞类型，如内皮细胞。这些细胞通过特定的受体介导途径共同转运白蛋白结合的锌。白蛋白有几个金属结合位点，对不同的金属离子具有特异性，例如，位点A与锌具有高亲和力。然而，白蛋白的脂肪酸含量影响金属结合，尤其是在运动后游离脂肪酸动员增加的情况下。当大约四种脂肪酸可以与白蛋白结合时，锌结合能力在这种条件下可能降低。尽管锌-白蛋白复合物不像其他锌-蛋白质复合物那样容易分解，但它们仍被认为具有快速交换动力学，并有助于调节血浆中的游离锌[28].
此外，S100蛋白家族由20多个成员组成，由EF-α和钙调节蛋白组成，在人类和其他脊椎动物中以细胞特异性、组织特异性和细胞周期特异性的方式分布。S100蛋白具有多种功能，包括钙缓冲、细胞内功能（如调节酶活性和分泌物）、核功能（如凋亡和转录）以及与分泌和趋化相关的细胞外活动等[29]. S100蛋白也受锌调节，与钙相比，一些成员对锌的亲和力更高，例如S100A3。S100B、S100A6、S100A07、S100A3/A9、S100A12和S100A15中的锌结合位点由三个组氨酸残基和一个天冬氨酸残基或四个组氨酸残留组成，与EF末端的钙结合位点不同，而S100A2、S100A2和S100A4具有含半胱氨酸的锌结合部位[30]. 稍后将简要介绍一些S100蛋白在营养免疫中的作用。
α2-巨球蛋白（A2M）是另一种锌结合蛋白，是基质金属蛋白酶（MMPs）的抑制剂，当MMPs增加时，需要去除蛋白水解潜力，形成A2M-蛋白酶复合物。它与锌有很高的亲和力，锌是激活A2M以及A2M与细胞因子结合所必需的[31].
细胞因子白细胞介素6（IL6）诱导MT和A2M的表达，从而降低锌的有效性。IL-6在炎症反应的急性期释放。这种机制有利于急性免疫反应，然而，锌有效性的长期降低可能会导致慢性炎症（如糖尿病和痴呆）的病理过程。IL6、MT和A2M在老年人中表达增加，锌可利用性受损导致免疫衰老。IL6启动子的突变上调其表达，导致MT增加、血浆锌降低、先天免疫功能受损和阿尔茨海默病风险增加[32].

4.锌与免疫

许多器官都受到缺锌的影响，尤其是免疫系统，它极易受锌水平变化的影响。似乎每个免疫事件都在某种程度上受到锌的影响。免疫反应涉及两种机制；先天免疫和适应性免疫。第一批遇到入侵病原体并将其消灭的细胞是先天免疫细胞。多形核细胞（PMN）、巨噬细胞（Mφ）和自然杀伤细胞（NK）是其中一些第一反应者。缺锌时PMN趋化性和吞噬作用降低，而补锌则相反。吞噬作用后，病原体被烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）的活性破坏，这种酶被锌缺乏和过量抑制[33,34]. 或者，PMN可以通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NET）杀死病原体。这些DNA、染色质和颗粒蛋白基质可以捕获细胞外细菌[35]. 体外观察到无螯合锌可消除NET的形成。此外，在巨噬细胞成熟为组织驻留细胞之前，循环单核细胞必须被吸引到目标组织并粘附到内皮细胞上。在体外，锌可以增强这种粘附过程。缺锌会增加促炎细胞因子的产生，如白细胞介素IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α。NK细胞对主要组织相容性复合体（MHC）I类的识别和NK细胞的溶解活性受锌缺乏的影响。就适应性免疫反应而言，缺锌会导致胸腺萎缩和随后的T细胞减少，以及过早和未成熟的B细胞减少，因此抗体生成也会减少[36]. 以下章节将深入探讨锌在炎症和感染期间如何影响免疫细胞及其介质。
值得一提的是，大多数缺锌研究都是在动物模型和各种细胞培养类型上进行的。由于锌在体内没有主要储存库，锌缺乏很容易迅速产生。如前所述，严重缺锌罕见，但轻度至中度缺锌更为普遍。将某些临床表现归因于轻度至中度缺锌仍然是一项具有挑战性的任务，特别是因为组织中锌的缺乏通常伴随着其他营养素的缺乏。通过了解缺锌对食物摄入的影响，这可以进一步合理化；在饥饿或缺锌饮食导致体重和代谢活动等指标下降的大鼠中观察到了这种效果。因此，常见的缺锌症状可归因于锌含量低或整体营养摄入减少[37]. 然而，这并没有破坏锌在免疫系统中发挥的重要作用。

5.炎症中的锌

炎症是保护宿主免受组织损伤和感染所必需的自然过程，它导致炎症反应的解决和体内平衡的恢复。然而，有时炎症无法消退，随后变为慢性，导致组织功能丧失[38]. 本节将回顾机体如何产生炎症反应以及锌如何影响这些过程。

5.1. NF-κB和其他信号通路

要对各种刺激（如压力、自由基、细胞因子或细菌和病毒抗原）作出充分反应，需要适当调节炎症途径。活化B细胞核因子-κB（NF-κB）信号通路是主要的炎症途径之一。它调节控制细胞凋亡、细胞粘附、增殖、组织重塑、先天性和适应性免疫反应、炎症过程和细胞应激反应的基因。随后，它影响促炎细胞因子的表达，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和MCP（单核细胞趋化蛋白）-1。NF-κB是基因表达最通用的调节因子之一[39].
哺乳动物细胞中的NF-κB蛋白家族由五个成员组成，即RelA（p65）、RelB、c-Rel、p50/p105（NF-kb B1）和p52/p100（NF-kB2）。同二聚体和异二聚体也形成不同的NF-κB复合物。非活性NF-κB复合物通常存在于细胞质中，在细胞质中它们与一系列抑制蛋白结合并被其沉默，这些抑制蛋白被称为NFκB抑制剂（IκB）。有几个IκB；IκBα、IκB-β、Iκ·Bγ、Iκ-Bε、Bcl-3以及作为Iκ-B-样蛋白发挥作用的p100和p105，分别抑制其NF-κB亚单位二聚体伙伴p50和p52。NF-κB的激活需要IκB激酶（IKK）复合体对IκBs进行磷酸化，IKK复合体降解IκB并释放NFκB，使其自由移位到细胞核，从而诱导靶向基因表达[39,40].
关于锌对这一过程的影响，有几项相互矛盾的研究。使用不同细胞类型和锌浓度以及螯合剂的影响进行的体外研究表明，锌的影响不能用单方面的方法来解释[41]. 例如，Haase等人的一项研究表明，锌是激活脂多糖（LPS）诱导的NF-κB信号通路所必需的，而用膜透性锌特异螯合剂TPEN螯合锌(N、 N，N′，N′-四-（2-吡啶基-甲基）乙二胺）完全阻断了该途径[42]. 另一方面，越来越多的文献支持锌作为NF-κB信号通路的负调控因子的作用。已经提出了几种抑制机制。其中一个主要的抑制机制依赖于锌如何影响蛋白质A20的表达。A20是一种锌指蛋白，被认为是一种抗炎蛋白，对肿瘤坏死因子受体（TNFR）和toll样受体（TLR）启动的NF-κB通路也有负调节作用(图1). 在TNFR信号转导过程中，A20能够去泛素受体相互作用蛋白1（RIP1），阻止其与NF-κB必需调节剂IKKγ的相互作用。它还通过从TNF受体相关因子6（TRAF6）中移除多泛素链来抑制TLR信号。虽然锌螯合剂对A20的氘酶活性没有影响[19]，Prasad等人证明，A20 mRNA的诱导和前单核细胞、内皮细胞和癌细胞中蛋白质的生成是锌依赖性的[43]. 此外，补锌能够通过上调A20的mRNA和DNA特异性结合，降低IL-1β和TNF-α的基因表达，进而抑制NF-κB的活化，从而降低炎症细胞因子的表达[44].
有几项研究检测了锌对A20介导的NF-κB抑制的影响[46,47,48]. 此外，锌通过增加过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）的表达抑制DNA核结合水平中NF-κB的激活，PPAR-β是脂蛋白代谢、炎症和葡萄糖稳态的介质。PPAR-α增加导致炎症细胞因子和粘附分子下调[49]. 此外，锌作为环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）的抑制剂。当PDE被抑制时，环核苷酸cGMP（环鸟苷酸单磷酸）升高，导致PKA（蛋白激酶A）激活，随后NF-κB受到抑制[50]. 类似地，锌可以与蛋白激酶C（PKC）上的锌指状基序结合，并抑制PMA介导的PKC向膜的移位。当这种情况发生在肥大细胞中时，NF-κB活性被间接抑制[51]. 上述研究表明锌是如何通过NF-κB信号通路在多个机制和多个水平上影响炎症反应的。图2和图3提供锌如何影响几种促炎和抗炎途径的更多详细信息。
锌可以通过不同水平和途径的TLR信号同时调节炎症[45]. TLR是一种单一的跨膜非催化受体，在巨噬细胞和树突状细胞等多种细胞上表达，能够区分微生物来源的结构保守分子并被其激活。在单核细胞中，已经观察到TLR4激活以MyD88（髓样分化主要反应基因88）和TRIF非依赖性方式启动锌介导的信号传导。锌已被证明通过抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）、环核苷酸磷酸二酯酶和双特异性磷酸酶等几种去磷酸化酶影响细胞信号转导。因此，提出了另一种机制，其中锌充当许可信号。在这种机制中，细胞内游离锌的水平调节去磷酸化的速率，从而调节磷酸化依赖信号的信号强度[19].
锌也在调节caspases的凋亡和炎症过程中发挥作用，caspases是一个内蛋白酶家族。细胞凋亡是一个复杂的过程，其中细胞内成分以可控的方式被分解，同时避免炎症和周围细胞的损伤。细胞凋亡的失调影响许多疾病的发病机制，如艾滋病、糖尿病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤，最突出的是神经退行性疾病。因此，了解这一过程中的调节因素对制定治疗策略至关重要[52]. 有几个相互矛盾的结果表明，锌是如何根据使用的锌浓度而抗或促凋亡的。此外，已经观察到缺锌和补锌在同一细胞模型中都诱导了细胞凋亡[53]. 锌对caspase依赖性过程的作用有两种抗凋亡机制。首先，锌通过限制自由基和其他毒素造成的损伤，抑制导致caspase激活和凋亡的一些信号通路。其次，锌直接影响凋亡caspase酶。锌对限制自由基的影响将在下一节中讨论。关于锌对半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的直接作用，许多研究确定了锌对凋亡半胱氨酸蛋白酶3、6、7、8和9的抑制作用[54,55,56]. Caspase-3因其在凋亡途径中的主导作用而特别有趣。锌是caspase-3与IC的有效抑制剂50低于10 nM[57]. 含有锌的化合物，如锆（一种含锌的二硫代氨基甲酸酯），导致作为炎症性caspase-1前体的前caspase-1降解[58]. 活性caspase-1裂解前IL-1β和前IL-18，促进这些促炎细胞因子的分泌[59]. 这表明锌也可以调节半胱氨酸蛋白酶控制的炎症过程。
最近的研究发现，锌代谢及其在免疫功能中的作用与锌转运蛋白功能直接相关。ZIP8是一个关键的负反馈调节器，它证明了这一点。当炎症开始时，NF-κB直接激活ZIP8的表达，ZIP8随后定位于质膜，从而介导锌的摄取。当锌通过ZIP8进入胞浆时，它继续抑制IKKβ激酶活性，从而导致促炎反应减弱[60].

5.2. 氧化应激

在非病理条件下，细胞在细胞呼吸过程中产生活性氧。然而，活性氧的过度生成以及抗氧化防御机制对其中和和清除速度的降低导致氧化剂和抗氧化剂之间的失衡，从而导致氧化应激[61]. 这些自由基的积累会导致细胞和组织损伤。氧化应激导致许多慢性疾病的发生，如癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、缺血/再灌注损伤、糖尿病、神经退行性疾病（阿尔茨海默病和帕金森病）、类风湿关节炎和衰老[62].
在该单元内，有几个站点和流程负责ROS的生产，其中包括：；线粒体电子传递链、过氧化物酶体长链脂肪酸氧化和呼吸爆发主要通过NADPH（血浆膜相关酶）的激活实现。其他酶在酶反应循环中产生活性氧，这些酶包括细胞色素P450单加氧酶、一氧化氮合酶（NOS）、黄嘌呤氧化酶、环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）。除了自由基的内源性来源外，活性氧还有外源性或环境性来源。空气污染物、烟草烟雾、电离和非电离辐射、食品和药物以及外源性物质都会导致氧化应激[63]. 铅、砷、汞、铬和镉等重金属；有机溶剂；农药是活性氧的常见外源[64].
为了中和和去除多余的活性氧，细胞具有内源性非酶和酶抗氧化防御机制。非酶抗氧化剂包括谷胱甘肽（GSH）、硫氧还蛋白（Trx）和褪黑素。而抗氧化酶机制涉及酶，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、谷肽还原酶（GR）、过氧化氢酶（CAT）和血红素氧化酶（HO）。外源性抗氧化剂包括维生素C、维生素E、类胡萝卜素（包括维生素A）、多酚（包括类黄酮）和矿物质（如锌、铜、锰、铁和硒）[63,65].
锌具有多种抗氧化作用。它是Cu/Zn-SOD酶的辅因子，催化超氧化物自由基（O2•负极)进入危害较小的O2和H2哦2，然后通过CAT和GPx进行解毒。它还抑制NADPH氧化酶，导致ROS生成减少。此外，锌诱导生成MTS，MTS是一种优良的活性氧清除剂，因为其半胱氨酸含量高[66]. 锌阻碍氧化过程的另一个机制是稳定蛋白质巯基免受锌氧化。锌直接与硫醇基团结合，通过与蛋白质中的巯基结合产生空间位阻，并与其他位点结合导致蛋白质构象变化。这都会导致巯基的活性降低[67]. 此外，锌对抗氧化还原活性过渡金属，如铜和铁，它们主要通过芬顿反应催化自由基的形成。这些过渡金属与细胞成分形成复合物，如用于铁和碳水化合物的核苷酸、葡萄糖和柠檬酸盐，用于铜的DNA和酶。当金属络合时，它被捕获并与H反应2哦2并形成活性羟基（HO•). 这会导致脂质过氧化、DNA和蛋白质损伤，以及随后的严重组织损伤。锌能够取代铜和铁，并减少局部氧化损伤[68].
健康人体受试者补充锌后，血浆中氧化应激相关副产物丙二醛（MDA）、4-羟基烯醛（HAE）和8-羟基脱氧鸟嘌呤减少[44]. 与年轻人相比，通常血浆锌浓度较低的老年受试者也会出现这种影响。补充锌可以降低氧化应激标记物，降低炎症细胞因子和感染发生率[69]. 氧化应激参与其他过程在其他地方进行了更详细的讨论[70].

5.3. 锌状态与炎症细胞因子

锌可以影响多种细胞类型中多种炎症细胞因子的产生和信号传导。在应激、感染和创伤等不同刺激的急性期反应中，血浆锌浓度迅速下降。因此，锌被穿梭到细胞隔室中，用于蛋白质合成、自由基中和和防止微生物入侵。在炎症事件中锌的重新分布似乎是由细胞因子介导的。几项研究表明，急性病患者是如何出现低锌血症和细胞因子分泌升高的[71,72].
慢性炎症的特点是炎症细胞因子的产生水平增加。一些疾病与慢性炎症有关，例如肥胖，与高锌摄入患者相比，低锌饮食摄入患者的血浆和细胞内锌浓度较低，IL-1α、IL-1β和IL-6的基因表达上调[73].
在体外和体内模型中定期报告缺锌和补锌的影响。当细胞缺锌或补锌时，细胞特异性反应和不同的锌剂量在决定结果中起着重要作用。使用了各种研究模型。有一些值得注意的例子，例如，上述涉及老年受试者的研究表明，老年人的血浆锌显著较低，炎性细胞因子的离体生成较高。补锌部分逆转了许多炎症细胞因子的水平[69]. 然而，补锌并不总是有益的，在非常高的浓度（>100μM）下添加锌会增加某些细胞类型的细胞因子生成，这在从健康成人采集的人类外周血单个核细胞（PBMC）中可以看到[74]在人类原核细胞HL-CZ细胞中[75]. 如前所述，缺锌诱导产生IL-1β。与锌充足的成年人相比，锌缺乏成年人LPS刺激的PBMC中出现了这一现象[76]. 通过研究缺锌期间的表观遗传机制证实了这一观察结果，据报道，长期缺锌促进了IL-1β和TNFα启动子染色质结构的改变，从而使这两个基因表达[77]. 此外，在头颈癌缺锌患者和缺锌健康志愿者的PBMC中，植物血凝素（PHA）诱导的IL-2生成减少[78]. 缺锌老年人IL-2和IL-2RαmRNA也降低[79]. 同样，通过限锌饮食（连续10周每天摄入4.6毫克）诱导健康男性体内的缺乏导致PHA刺激的IL-2R生成减少[80]. 此外，锌缺乏的老年受试者IL-6的产生增加[81]. 这些观察结果后来通过DNA甲基化谱特征得到证实，该特征表明锌缺乏诱导THP1细胞中IL6启动子的进行性去甲基化，这与IL6表达增加有关[82].
细胞因子由不同类型的细胞产生，主要由T淋巴细胞和巨噬细胞产生。锌对这些细胞的影响可以解释锌对细胞因子产生的观察效果。缺锌对免疫细胞有多种影响。它降低T辅助细胞（Th）成熟所需的胸腺肽活性，导致Th1和Th2细胞之间的失衡，从而减少T原始细胞的招募和细胞毒性T细胞的百分比[83,84]. 它还降低NK细胞的细胞裂解活性[85]. 缺锌期间，作为Th1细胞产物的IFN-γ和IL-2的生成也减少，而IL-4、IL-6和IL-10（Th2细胞产物）的生成保持不变[86]. 另一方面，锌过量（50–100μM）抑制T细胞活性，这可以通过抑制IL-1β刺激的IFN-γ表达来证明[87]. 这表明缺锌和锌水平升高如何影响T细胞功能。此外，调节性T细胞（Treg）在补充锌的混合淋巴细胞培养（MLC）中，在花粉过敏患者的淋巴细胞中被诱导和稳定[88]实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）[89]. 此外，锌增强TGFβ1诱导Treg细胞的能力[90,91]. 然而，锌诱导Tregs的能力取决于细胞的激活状态。活化的补充锌的T细胞被驱动分化为Treg，而静止的T细胞则被推向Th1反应[89]. 因此，锌的影响是广泛的，但具体到每种细胞类型。

6.感染中的锌

6.1. 营养免疫

营养免疫是宿主有机体在感染期间隔离微量矿物质的过程，因此对病原体的利用有限。它最初描述的是铁，但现在已扩展到其他微量元素。锌是宿主和病原体必需的微量元素。病原体需要锌来生存、繁殖和建立疾病。这促使宿主和入侵病原体之间的竞争过程。寄主可以通过三种机制竞争锌并为病原体实现锌限制环境，然而，一些病原体已经制定了策略来克服其中一些机制[5,92].
在系统水平上，锌在体内的分布发生了改变。这主要涉及血浆中游离的少量锌，因为99.9%的锌残留在细胞内，病原体无法直接接触到。感染期间，血浆锌水平显著降低。这是通过几种方法实现的，但主要涉及炎症细胞因子的分泌，如IL-6，其上调肝细胞中ZIP14的表达，从而导致肝脏中结合金属硫蛋白的锌的积累[93]. 此外，锌浓度可以通过释放S100家族的一些抗微生物肽在细胞外水平上改变。几种细胞类型分泌不同的肽，角质形成细胞分泌S100A7，可杀死大肠杆菌通过隔离锌[94]. 此外，中性粒细胞还分泌钙保护素（S100A8和S100A9的异二聚体）。它可以抑制金黄色葡萄球菌通过螯合锌[95]. 如前所述，中性粒细胞也会释放NET，释放出DNA、染色质和颗粒蛋白来捕获和杀死微生物[35]. 钙卫蛋白在NETosis期间也会以非常高的浓度释放，在NETosisis期间，钙卫蛋白会被并入NET或周围的液体中。在细胞内水平上，巨噬细胞进化出两种相反的策略来杀死吞噬的病原体。巨噬细胞可以剥夺荚膜组织胞浆菌通过降低吞噬体锌含量来减少锌[25]. 另一方面，他们杀人结核分枝杆菌用过量的锌和铜使其中毒[96].
一些病原体已经针对其中一些机制制定了防御策略。例如，脑膜炎奈瑟菌使用高亲和力锌摄取受体ZnuD，使其能够逃避NET介导的营养免疫[97]. 它还通过表达CbpA对缺锌作出反应，CbpA是一种外膜蛋白，作为钙保护蛋白的受体，并使脑膜炎奈瑟菌获取与钙保护蛋白结合的锌。脑膜炎双球菌有效地破坏主机使用的一种重要防御机制，并将其用于自己的利益[98].鼠疫耶尔森菌利用铁载体耶尔森菌素（Ybt）作为锌粒，利用细菌和真菌中发现的高亲和力锌转运蛋白ZnuABC获得锌，并在败血症鼠疫小鼠模型中发生致命感染[99].鼠伤寒沙门菌还可以通过表达ZnuABC来克服钙保护素介导的锌螯合作用，从而使其与共生细菌竞争并在发炎的肠道中茁壮成长[100].
虽然低锌与免疫系统受损和脓毒症等疾病的预后不良有关，但在脓毒症期间补充锌并没有益处，而预防性给予锌则显示出一些积极的结果[101]. 相反，以≥75 mg/天的浓度服用锌锭可缩短健康人常见感冒症状的持续时间[102]. 值得一提的是，在感染期间服用锌的决定必须考虑到创造更有利于病原体生长的锌微环境的风险，同时降低先天系统减少游离锌的努力。这只表明需要更多的研究来调查和了解锌对传染病的治疗潜力。
尽管锌被认为是免疫系统正常功能的关键因素，但一种或多种营养素缺乏可能会导致对感染和其他免疫功能障碍的敏感性增加。导致一种微量营养素缺乏的相同饮食因素往往导致其他微量营养素的缺乏。此外，高剂量补充一种微量营养素可能会加剧其他微量营养素的状态，这可以从补充铁损害锌吸收的情况中看出。此外，过量补充锌或铜会影响这两种金属的严格控制比例。长期补充高剂量锌会导致铜缺乏[53]. 此外，锌和铜稳态的改变与多种情况有关，例如，在老年人中观察到高铜/锌比率，特别是那些患有神经退行性疾病的老年人[103,104]. 铜/锌比率可能被认为是老年人死亡率的生物标志物[105]这进一步强调了理解不同营养素之间复杂的相互作用及其对健康的集体影响的重要性。维持微量营养素和维生素的体内平衡是健康免疫反应和身体整体健康的基础。然而，必须进一步探讨微量营养素之间的相互作用，以设计针对多种缺陷的补充干预措施。
表1,表2和表3提供有关补锌试验的选定出版物的累积记录。锌对病毒的影响(表1)，细菌(表2)和寄生(表3)感染取决于许多因素，包括但不限于：；基线测量时的锌状态、补锌浓度和频率、锌种类和年龄。结果必须谨慎分析。进行此类临床试验的科学界成员之间的持续联合努力只会进一步阐明锌对传染病的影响以及如何进一步利用锌。

6.2. 锌是膜屏障的关键成分

锌可以通过维持膜屏障的结构和功能来帮助宿主防御。这在肺和肠等部位非常关键，因为这些部位会不断暴露于无数病原体和有毒物质。缺锌可能导致感染性疾病的严重程度和营养不良儿童的死亡率。腹泻是全球五岁以下儿童死亡的主要原因，在腹泻的情况下，锌补充剂可以降低症状的严重程度和持续时间[146]. 世卫组织建议每天补充20毫克锌，持续10-14天，以治疗腹泻[147]. 一些研究已经检测了锌缺乏和补充对内皮细胞屏障通透性的影响。肠上皮屏障由相邻细胞之间的细胞间连接复合体组成，在细胞顶端区域提供连续的密封。这些复合物由几个单元组成，包括紧密连接（TJ）和粘附连接（AJ），它们形成相邻细胞之间的周向接触区。E-钙粘蛋白是定位于AJ的主要跨膜粘附分子，其与β-连环蛋白的结合是AJ适当组织的基础。锌缺乏通过多种机制破坏TJ和AJ。锌影响结构蛋白的一种方式是通过促进E-cadherin和β-catenin的降解[148]. 这也见于缺锌的气道上皮细胞，其中E-钙粘蛋白和β-连环蛋白的蛋白水解加速，导致上层和肺泡上皮培养物单层的渗漏增加[149]. 低锌血症可通过诱导趋化因子的产生，诱导中性粒细胞通过受损的结合复合体进行不受控制的迁移。炎症加剧可能会发展并导致粘膜损伤，进而导致肠道和肺部疾病。另一方面，补充锌可以保护和恢复膜的功能和结构[148].
锌也是表皮和真皮组织的组成部分，在表皮和真皮中，锌是细胞膜的稳定剂，也是许多转录因子和酶的重要辅因子。这包括锌依赖性基质金属蛋白酶，可在伤口修复过程中增强自愈和角质形成细胞迁移。此外，锌可能通过富含半胱氨酸的金属硫蛋白的抗氧化活性，通过对活性氧和细菌毒素的细胞保护，抵抗上皮细胞凋亡[150]. 因此，锌缺乏可能导致伤口延迟愈合，特别是在营养状况受损的老年人中。老年人伤口延迟愈合是一个重大的临床和经济挑战，尤其是随着老龄化人口的增长[151]. 由于锌通过增强局部防御系统和胶原蛋白溶解活性，以及促进伤口上皮化，在减少重叠感染和坏死物质方面发挥作用，局部锌治疗在促进伤口愈合方面显示出良好的效果[150]. 因此，利用局部锌治疗支持伤口愈合提供了治疗优势并提高了生活质量。

6.3. 肽聚糖调节蛋白质（PGLYRP）

锌对分泌分子的另一个有益作用是它如何参与肽聚糖识别蛋白（PGRP或PGLYRP）的杀菌活性。这些先天免疫模式识别分子具有效应器功能，在PMN分子或皮肤、眼睛、唾液腺、喉咙、舌头、食道、胃和肠中表达。与其他抗菌肽一起，它们在第一条接触线保护身体免受病原体的侵害[152]. PGLYRP对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性依赖于游离锌[153].

7.结论

锌是一种多用途金属，对所有细胞的生长和功能至关重要。免疫系统尤其受到锌稳态改变的影响。实现对不同刺激的最佳免疫反应并避免组织和器官损伤是一个微妙的平衡，除其他因素外，它依赖于细胞外和细胞内锌的调节。
达到一个可以在不同条件下施用锌补充剂的标准是非常有益的，然而，由于对不同细胞类型、实验模型和锌浓度的许多相互矛盾的发现，制定这样的标准可能具有挑战性，并且由于缺乏用于体内锌状态的良好生物标志物。然而，通过适当的饮食和补充可以解决锌缺乏症及其相关的不良表现。

致谢

L.R.是Zinc-Net的成员。N.Z.G.得到了德国学术交流服务（DAAD）的奖学金支持。

作者贡献

N.Z.G.写了这份手稿。L.R.进行了关键修订。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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营养素09 00624 g001 550
图1。Toll样受体（TLR）信号通路的激活由复杂的蛋白质阵列介导。当TLR与配体结合时，TLR的外结构域被诱导二聚化，将其细胞质Toll/IL-1R结构域聚集在一起，导致细胞内适配器蛋白的招募和下游信号事件的启动。在此之后，TLR的Toll–IL-1抵抗（TIR）结构域与TIR结构域包含的衔接蛋白（髓系分化初级反应蛋白88（MYD88）或TIR结构区包含的衔接蛋白质诱导IFNβ（TRIF）和TRIF相关衔接分子（TRAM））结合。这反过来刺激下游信号通路，涉及IL-1R相关激酶（IRAK）和衔接分子TNF受体相关因子（TRAFs）之间的相互作用，并导致促分裂原活化蛋白激酶（MAPKs）JUN的激活N个-末端激酶（JNK）和p38，并激活转录因子。TLR信号下游激活两组转录因子；核因子κB（NF-κB）和干扰素调节因子（IRF）。这种TLR信号通路导致促炎细胞因子的诱导。锌在多个水平上影响这一途径。它增强MyD88依赖性信号传导，同时抑制TRIF介导的IRF3/7激活。研究表明，锌抑制IRAK从而抑制进一步的信号转导。在体外，锌还直接损害LPS诱导的IKK活性[45].
图1。Toll样受体（TLR）信号通路的激活由复杂的蛋白质阵列介导。当TLR与配体结合时，TLR的外结构域被诱导二聚化，将其细胞质Toll/IL-1R结构域聚集在一起，导致细胞内适配器蛋白的招募和下游信号事件的启动。在此之后，TLR的Toll–IL-1抵抗（TIR）结构域与TIR结构域包含的衔接蛋白（髓系分化初级反应蛋白88（MYD88）或TIR结构区包含的衔接蛋白质诱导IFNβ（TRIF）和TRIF相关衔接分子（TRAM））结合。这反过来刺激下游信号通路，涉及IL-1R相关激酶（IRAKs）和适配器分子TNF受体相关因子（TRAFs）之间的相互作用，并导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）JUNN个-末端激酶（JNK）和p38，并激活转录因子。TLR信号下游激活两组转录因子；核因子κB（NF-κB）和干扰素调节因子（IRF）。这种TLR信号通路导致促炎细胞因子的诱导。锌在多个水平上影响这一途径。它增强MyD88依赖性信号传导，同时抑制TRIF介导的IRF3/7激活。研究表明，锌抑制IRAK从而抑制进一步的信号转导。在体外，锌也直接损害LPS诱导的IKK活性[45].
营养素09 00624 g001
营养素09 00624 g002 550
图2。锌对促炎信号通路的影响。与TLR信号通路类似，IL-1和TNF-R信号通路聚合在一个共同的IκB激酶复合体上，该复合体磷酸化NF-κB抑制蛋白，导致NF-κ的释放及其向细胞核的移位。锌可以阻止NF-κB与其相应抑制蛋白的分离，从而阻止NFκB的核移位并抑制随后的炎症反应。锌还抑制IL-6介导的STAT3激活。锌作为抗炎因子影响主要的促炎信号通路。
图2。锌对促炎信号通路的影响。与TLR信号通路类似，IL-1和TNF-R信号通路聚合在一个共同的IκB激酶复合体上，该复合体磷酸化NF-κB抑制蛋白，导致NF-κ的释放及其向细胞核的移位。锌可以阻止NF-κB与其相应抑制蛋白的分离，从而阻止NFκB的核移位并抑制随后的炎症反应。锌还抑制IL-6介导的STAT3活化。锌作为抗炎因子影响主要的促炎信号通路。
营养素09 00624 g002
营养素09 00624 g003 550
图3。游离锌对抗炎信号通路的影响。(一)TGFβ信号转导依赖于Smad活性中的动态开关。游离锌是Smad蛋白的辅因子，促进Smad 2/3核转位和转录活性。(b条)锌通过阻断细胞外信号调节激酶（ERK）1/2通路中的MAP激酶磷酸酶（MKP）和PI3K/Akt通路中对抗磷酸肌醇3-激酶（PI3K）功能的磷酸酶和紧张素同源物（PTEN）来调节IL-2信号通路。(c（c）)游离锌磷酸化STAT6并促进STAT二聚体移位到细胞核，从而促进Il-4的抗炎作用。
图3。游离锌对抗炎信号通路的影响。(一)TGFβ信号转导依赖于Smad活性中的动态开关。游离锌是Smad蛋白的辅因子，促进Smad 2/3核转位和转录活性。(b条)锌通过阻断细胞外信号调节激酶（ERK）1/2通路中的MAP激酶磷酸酶（MKP）和与PI3K/Akt通路中的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）功能相反的磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）来调节IL-2信号通路。(c（c）)游离锌磷酸化STAT6并促进STAT二聚体移位到细胞核，从而促进Il-4的抗炎作用。
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表
表1。补锌与病毒性疾病（更新自[106]).
表1。补锌与病毒性疾病（更新自[106]).
疾病锌的种类锌的用量期间参与补锌的效果参考
普通感冒超过12项不同的研究，分析锌的治疗效果不同的结果，如果在发病24小时内服用，症状持续时间会缩短[107]
硫酸锌每天15毫克7个月100（Z）
100（P）		平均感冒次数降低表明锌具有预防作用[108]
艾滋病毒/艾滋病未指定女性12毫克，男性15毫克/天18个月115（Z）
116（P）		对病毒载量没有影响。免疫失败可能性降低四倍。将腹泻率降低了一半以上。死亡率无显著差异[109]
螯合锌每天15毫克12个月低：5（Z）/7（P）
正常：8（Z）/10（P）		CD4细胞+细胞计数显著增加[110]
硫酸锌每天20毫克24周26（Z）
26（P）		在接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染儿童中，对CD4%的增加、病毒载量的减少、人体测量指数和发病情况没有影响[111]
硫酸锌每日45.5毫克1个月29（Z）
28（P）		体重增加或稳定；血浆锌水平升高，CD4+T细胞和血浆活性锌结合胸腺嘧啶蛋白；机会性感染频率降低或延迟吉氏肺孢子虫和念珠菌，不是到巨细胞病毒和弓形虫[112]
葡萄糖酸锌45毫克，每天三次15天5（Z）
5（C）		增加红细胞、HLA-DR+细胞中的锌浓度，刺激淋巴细胞转化和中性粒细胞吞噬调理酵母多糖[113]
硫酸锌每天10毫克6个月44（Z）
41（P）		对HIV病毒载量无影响；腹泻发病率降低[114]
硫酸锌每天50毫克1个月31（Z）
34（P）		结核病免疫应答、CD4/CD8比值、淋巴细胞亚群和病毒载量无改善[115]
硫酸锌每天25毫克6个月200（Z）
200（P）		当补充给HIV阳性孕妇时，对出生结局或T淋巴细胞计数没有影响，对血液学指标也没有负面影响[116]
硫酸锌每天25毫克6个月200（Z）
200（P）		浪费风险增加[117]
50（Z）
50（P）		对病毒载量无影响
葡萄糖酸锌每天50毫克6天44（Z）
45（P）		肺炎双球菌结合疫苗的抗体反应无改善[118]
丙型肝炎病毒未指定10毫克60天26（Z+6400 mg/天支链氨基酸）
27（P）		与安慰剂组相比，BCAA-酪氨酸比率（BTR）和锌水平显著增加。补充甲胎蛋白可降低基线时血清甲胎蛋白水平升高的患者的血清甲胎素水平[119]
Polapre-锌150毫克48周11（Z）
12（C）		锌组血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平低于对照组。48周时，锌组所有患者和80%的对照组患者的HCV RNA均消失。补充Polaprezn可降低血浆硫代巴比妥酸反应物质，并防止红细胞膜磷脂中多不饱和脂肪酸的减少[120]
Polapre-锌17毫克，每天两次24周40（Z）
35（C）		补充锌可提高血清锌水平并改善对IFN-α治疗的反应[121]
葡萄糖酸锌每天50毫克6个月18（Z）
35（P）
20（C）		血清锌水平升高；胃肠道紊乱、体重减轻和轻度贫血的发生率降低[122]
Z-锌、P-安慰剂、C-对照。
表
表2。补锌与细菌性传染病（更新自[106]).
表2。补锌与细菌感染性疾病（更新自[106]).
疾病锌的种类锌的用量期间参与补锌的效果参考
腹泻多个不同的研究腹泻持续时间、严重程度和发生率降低[123]
未指定每天20毫克14天41（Z）
39（微量营养素组合*+维生素A）
44（Z+维生素A）
43（P）		联合补充微量营养素和维生素并不优于单独补充锌，这证实了锌对腹泻儿童的临床益处[124]
呼吸道感染硫酸锌每天20毫克5个月134（Z）
124（P）		降低急性下呼吸道感染发病率[125]
葡萄糖酸锌每天10毫克60天48（Z）
48（P）		减少急性下呼吸道感染和严重急性下呼吸道传染病的发病率。增加无感染天数[126]
氧化锌每天5毫克12个月162（Z）
167（C）		上呼吸道感染和腹泻发病率下降[127]
葡萄糖酸锌每天10毫克6个月298（Z）
311（P）		血浆锌水平升高；感染次数减少[128]
乙酸锌10毫克，每天两次5天76（Z）
74（P）		男孩血清锌水平升高和疾病和发烧恢复率[129]
硫酸锌每天15毫克6个月40（Z）
40（P）		血浆视黄醇浓度升高；早期痰菌转化与X线病变区的分辨[130]
肺结核硫酸锌每天220毫克18个月8（Z）减少氯法齐明的剂量；停用类固醇；氨苯砜耐受性；降低结节性麻风红斑的发病率和严重程度；肉芽肿逐渐缩小；淋巴细胞数量逐渐增加[131]
麻风病硫酸锌每天220毫克18个月15（Z）
10（P）		红斑、水肿和浸润减少；眉毛再生；肉芽肿细菌指数降低；血清锌水平升高、新生血管形成和内皮细胞增殖[132]
乙酸锌200毫克，每天两次13周17（Z）
10（P）
10（C）		血清锌水平升高和迟发性过敏反应；皮肤结节缩小；红斑消失；眉毛再生[133]
硫酸锌每天220毫克4个月40（Z）红斑结节性麻风反应的频率、持续时间和严重程度的改善；类固醇需求减少[134]
志贺氏菌病乙酸锌1.3 mg/kg，每天三次1个月16（Z）
16（P）		增加肠粘膜通透性和更好的氮吸收；血清锌和碱性磷酸酶活性增加[135]
乙酸锌每天20毫克2周28（Z）
28（P）		血清锌水平升高、淋巴细胞增殖对植物血凝素和血浆侵袭质粒编码抗原特异性IgG滴度的反应[136]
乙酸锌每天20毫克2周28（Z）
28（P）		血清锌水平、血清志贺氏抗体滴度、CD20升高+细胞和CD20+CD38型+细胞[137]
未指定每天20毫克2周14（Z）
16（C）		更快地从急性疾病中康复。平均体重增加。腹泻次数更少[138]
幽门螺杆菌感染polapre锌150毫克，每天两次7天33（Z）
28（C）		锌与抗菌治疗联合使用可提高幽门螺杆菌感染与单纯抗生素治疗的比较[139]
Z–锌，P–安慰剂，C–对照；非细菌性病原体可引起腹泻和呼吸道感染。上述研究并未明确病因；*微量营养素组合：锌，20mg；铁，10毫克；铜，2毫克；硒，40mg；维生素B12，1.4毫克；叶酸，100毫克。
表
表3。补锌和寄生虫（更新自[103]).
表3。补锌和寄生虫（更新自[103]).
疾病锌的种类锌的用量期间参与补锌的效果参考
疟疾未指定10 mg，每周6次6个月74（Z+1单剂量200000 IU Vit A）
74（P）		疟疾流行率显著下降。疟疾发病率降低。第一次疟疾发作的时间更长。与安慰剂组相比，发热次数减少了22%[140]
葡萄糖酸锌10 mg，每周6次46周136（Z）
138（P）		减少恶性疟原虫-介导发热发作[141]
乙酸锌/葡萄糖酸锌70毫克，每周两次15个月55（Z）
54（P）		疟疾发病次数减少的趋势在统计学上不显著；对血浆和头发锌、腹泻和呼吸道疾病无影响[142]
硫酸锌12.5 mg，每周6次6个月336（Z）
344（P）		血清锌水平升高；腹泻患病率降低[143]
硫酸锌每天20或40毫克4天473（Z）
483（P）		血浆锌增加，对发热、寄生虫血症或血红蛋白浓度无影响[144]
硫酸锌每天20毫克7个月191（Z）
189（P）		对间日疟原虫发病率无显著影响；显著降低腹泻发病率[145]
Z–锌，P–安慰剂。

分享和引用

MDPI和ACS样式

新泽西州甘莫。；林克，L。锌在感染和炎症中的作用。营养物 2017,9, 624.https://doi.org/10.3390/nu9060624

AMA风格

Gammoh新西兰，Rink L。锌在感染和炎症中的作用。营养物. 2017; 9(6):624.https://doi.org/10.3390/nu9060624

芝加哥/图拉宾风格

Gammoh、Nour Zahi和Lothar Rink。2017.“感染和炎症中的锌”营养物第9、6期：624。https://doi.org/10.3390/nu9060624

请注意，从2016年第一期开始，该杂志使用文章编号而不是页码。请参阅更多详细信息在这里.

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