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营养物
第12卷
第1版
10.3390/编号12010236
营养素缺乏
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审查

微量营养素和免疫系统综述——和谐工作以降低感染风险

通过
阿德里安·贡巴特
1,
阿德琳·皮埃尔
2和
西尔维娅·马基尼
2,*
1
俄勒冈州州立大学生物化学和生物物理系莱纳斯·鲍林研究所，307莱纳斯·保林科学中心，科罗拉多州科瓦利斯，邮编97331
2
拜耳消费者护理股份公司，瑞士巴塞尔4002号
*
应向其寄送信件的作者。
营养物 2020,12(1), 236;https://doi.org/10.3390/nu12010236
收到的提交文件：2019年12月20日/修订日期：2020年1月10日/接受日期：2020年1月13日/发布时间：2020年1月16日
（本文属于特刊免疫营养素在人类健康和疾病中的应用)
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版本说明

摘要

:
历史上，微量营养素的免疫支持是基于维生素C缺乏和早期坏血病的补充。自那时以来，人们已经确定，复杂的综合免疫系统需要多种特定的微量营养素，包括维生素A、D、C、E、B6和B12、叶酸、锌、铁、铜和硒，这些营养素在免疫反应的每个阶段都起着至关重要的作用，往往是协同作用。充足的量对于确保物理屏障和免疫细胞的正常功能至关重要；然而，支持免疫功能所需的每日微量营养素摄入量可能高于当前推荐的膳食摄入量。某些人群的膳食微量营养素摄入量不足，而需求增加的情况（如感染、压力和污染）进一步减少了体内的储存量。一些微量营养素可能缺乏，甚至轻微的缺乏也可能损害免疫力。尽管存在相互矛盾的数据，但现有证据表明，补充具有免疫支持作用的多种微量营养素可以调节免疫功能并降低感染风险。具有最强免疫支持证据的微量营养素是维生素C、D和锌。需要更好地设计针对不同人群中微量营养素的剂量和组合的人类临床研究，以证实微量营养素补充对感染的益处。

1.简介

从出生的那一刻起，我们的身体就受到病原体的轰炸，病原体的唯一目的是在温暖、潮湿、营养丰富的环境中生存和繁殖。并非所有微生物都是有害的，例如与我们的胃肠道有共生关系的微生物群[1]. 然而，许多病原体通过使用高度专业化的机制存活和繁殖，这些机制使它们能够渗透到体内，找到营养相容的生态位进行繁殖，然后退出并传播到新的宿主。这些过程会产生疾病的临床症状。
为了对抗病原微生物，精心设计的免疫防御系统包括物理和生物化学屏障、专门的免疫细胞以及专门针对病原体的抗体(图1) [2]. 免疫系统也有助于修复由环境污染物等外部因素造成的伤害[三]和食物中的天然毒素（例如，胡萝卜中的胡萝卜素、鳄梨中的波斯素、土豆中的糖生物碱和豆类中的凝集素）[4,5]. 简言之，病原体的最初攻击或异物的破坏都受到先天免疫系统的挑战。皮肤、体毛和粘液膜等物理屏障有助于防止进入体内。如果这些被绕过，生化机制会迅速识别任何“非自我”分子，并通过无数免疫细胞（例如白细胞，如中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞）和细胞因子（参与细胞信号传递）破坏并消除威胁，然后修复任何损伤。特定的入侵因子，如病原体和外来组织，可以激活利用T细胞和B细胞的较慢适应性免疫功能。它们识别入侵微生物上的特定抗原并形成抗体，从而识别其他免疫细胞的攻击或直接中和病原体。
这种免疫反应的每个阶段都依赖于某些微量营养素的存在。历史上，微量营养素在免疫系统和感染中的重要性是基于维生素C缺乏和坏血病的发生。在1753年发表的第一项有记录的对照临床试验中，詹姆斯·林德给患坏血病的男性组喂食不同的饮食，并指出那些食用柑橘类水果的男性恢复得最为显著[6]. 自那时以来，人们已经确定，几种微量营养素对免疫系统至关重要，并根据其互补作用模式发挥协同作用(表1和图2). 本综述概述了对免疫功能至关重要的微量营养素的已知机制，并概述了饮食摄入不足对感染风险的影响。在这种情况下，补充微量营养素可能有助于降低风险，并提供了可用的临床证据。

2.微量营养素对免疫功能不可或缺

2.1. 物理和生物化学障碍

第一道防线包括身体的外表面和内表面（皮肤和所有粘液膜），形成物理和化学屏障，以抵御细菌、病毒、真菌、寄生虫、花粉、灰尘和有毒化学品。物理屏障的结构和功能完整性需要维护以实现最佳功能。微量营养素在这些过程中起着至关重要的作用。例如，铁对上皮组织的分化和生长至关重要[三]. 维生素A[7]和锌[三]对皮肤和粘膜细胞的结构和功能完整性很重要。肠道微生物群的组成（例如，共生微生物和致病微生物之间的平衡）受维生素D的影响[72,73]、A、B6、B12和叶酸[10,22,74,75]. 维生素C是促进上皮组织胶原蛋白合成所必需的[76]. 它进一步促进角质形成细胞分化和脂质合成以及成纤维细胞增殖和迁移[21]. 饮食或外源性抗氧化剂，如维生素C和E，与内源性抗氧化防御系统协同，有助于保护细胞膜免受正常代谢过程中产生的自由基以及毒素和污染物的破坏[7,8,27]. 虽然活性氧（ROS）对细胞通讯至关重要[77]例如，在高浓度下，它们可以使结构和功能细胞成分变性，如脂类和蛋白质[78,79]. 因此，抗氧化剂是必要的，可以将增加的浓度降低到生理水平，保护细胞免受损伤并恢复细胞信号[78,80].
物理屏障可能被毛发或毛发状结构覆盖，并产生富含化学物质的液体，如汗液、唾液、粘液、胆汁和胃酸；所有这些都是为了捕获或过滤异物，并将其冲洗或移动（例如，通过咳嗽或打喷嚏）出体外，或含有抗菌剂、酸或酶来抑制微生物的生长或摧毁它们。钙三醇（维生素D的活性形式）刺激上皮细胞中一些抗菌肽的表达，如呼吸道内壁的抗菌肽，保护肺部免受感染[8,15]. 它还刺激胃肠道紧密连接蛋白表达、E-cadherin和connexin 43，这些蛋白作为缝隙连接的结构前体发挥作用，并在肠屏障的细胞液和细胞外环境之间提供通信途径[16,17,18]. 它们还维持肾上皮屏障功能[19]增强角膜上皮屏障功能[20]. 胃肠道是一条重要的防御线，其中上皮细胞提供物理和生化屏障，并与免疫细胞和肠道菌群（其中一些产生一系列化合物，如细菌素）协同工作，以加强肠道屏障，抵御病原体，限制它们与上皮细胞的直接接触[81].

2.2。先天免疫

一些外来物质总是能够穿透这些物理和生物化学屏障，但会遇到第二道防线，该防线是由入侵粒子上的“外来”抗原分子激活的，称为病原体相关分子模式。这些防御包括血清中的抗菌物质（如干扰素（IFN）和补体）、吞噬细胞和NK细胞，所有这些都在炎症过程中起作用。

2.2.1. 抗菌物质

有几种抗菌物质阻止微生物生长。干扰素通过阻止病毒复制来保护身体。成年人补充硒（每天50或100微克，持续15周）增加了IFNγ的产生[82]而维生素A则对其进行下调；维生素C、锌和铁也可能在其生产中发挥作用[三,21]. 补体蛋白标记病原体并增强吞噬细胞的调理作用。它们还从血液中吸引其他免疫细胞，破坏细菌的细胞膜，并通过破坏其包膜或感染病毒的细胞来对抗病毒。维生素C可提高血清补体蛋白水平[7]和锌抑制补体活性[83].
铁结合蛋白（例如转铁蛋白、乳铁蛋白、铁蛋白和血红蛋白）可以隔离营养铁并抑制某些细菌的生长。防御素和组氨酸是在中性粒细胞、单核细胞和NK细胞中合成的抗菌肽。它们可以杀死一系列微生物，尤其是细菌，并吸引抗原呈递的树突状细胞（DC）和肥大细胞[84]. 钙三醇是维生素D的活性形式，调节这些有效抗菌肽的表达[39,40,41]而铜具有固有的抗菌特性，可以破坏多种微生物[7].

2.2.2. 自然杀伤细胞和吞噬细胞

如果病原体绕过抗微生物防御，NK细胞就会被激活，靶向并攻击任何表现出异常或不寻常质膜蛋白的宿主细胞，并使用细胞毒素杀死细胞。维生素A有助于调节NK细胞的数量和功能，而维生素B6、B12、C和E、叶酸和锌保持或增强其细胞毒活性[2,8,27].
当NK细胞杀死感染细胞时，体内的微生物通过中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用被释放和破坏，并迁移到感染区域。中性粒细胞在感染早期占主导地位，但迅速死亡。单核细胞跟随中性粒细胞，一旦进入组织，就会扩大并发育成吞噬活性的巨噬细胞。组织旁巨噬细胞执行组织特异性功能，包括免疫监视、感染反应、炎症消退和清除细胞碎片[85]. 已知巨噬细胞含有大量铁[86]而单核细胞和巨噬细胞（以及树突状细胞和胸腺）含有维生素D受体[8]. 活化的巨噬细胞可以从循环的钙调醇合成骨化三醇，而骨化三酚可以促进单核细胞向巨噬细胞的增殖和分化[8,27,87]. 钙三醇还促进巨噬细胞的运动和吞噬能力[27]，并增加其氧化爆发潜能[24,25,26]. 维生素C刺激白细胞的产生和功能，特别是中性粒细胞和单核细胞的运动，并且在感染期间很容易被动员[24]. 在最近的一项研究中，从健康人分离出的中性粒细胞预先加入脱氢抗坏血酸，以增加细胞内维生素C水平[28]. 这些升高的水平并不影响超氧物的产生或趋化性，但会减弱中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成，这表明较高的维生素C口服摄入量可能会减少与NET形成相关的组织损伤。镁调节嗜酸性粒细胞患者外周血中性粒细胞和嗜酸性粒细胞核的活化，高浓度镁可减少超氧阴离子的产生[59].
免疫细胞吞噬作用涉及几个高度协调的步骤。最初，吞噬细胞迁移到感染区域，粘附在微生物或异物上，并通过补体蛋白增强。吞噬细胞吞噬微生物并将其消化，在氧化或呼吸爆发中产生活性氧。最后，消化酶、抗菌肽和蛋白质以及氧化剂的组合杀死吞噬体内的微生物。维生素A有助于巨噬细胞的吞噬和氧化爆发活性，而骨化三醇有助于吞噬、超氧物合成和细菌杀伤[8]. 维生素C和E的抗氧化活性对于防止氧化爆发期间的自由基损伤至关重要[2]中性粒细胞中高水平的维生素C对抵消高水平的氧化应激是必要的[8]. 维生素C还能使抗氧化剂（包括维生素E和谷胱甘肽）再生到活性状态[2]，在感染部位巨噬细胞的凋亡和清除废中性粒细胞中发挥作用[21]. T细胞功能下降是免疫衰老的标志，可能是由于巨噬细胞产生抑制T细胞的前列腺素E2[88]. 在动物模型中，维生素E干预通过抑制巨噬细胞产生PGE（2）来逆转这些变化，从而间接保护T细胞功能[27,29]. 硒对硒蛋白的功能至关重要，硒蛋白作为氧化还原调节器和细胞抗氧化剂，因此对白细胞和NK细胞的功能很重要[35]. 它还有助于（通过谷胱甘肽过氧化物酶）通过清除过量的和潜在的破坏性自由基来防止氧化应激[8]. 锌增强腹腔巨噬细胞的吞噬活性大肠杆菌和金黄色葡萄球菌[31]缺锌导致儿童单核细胞吞噬能力下降大肠杆菌-诱发腹泻，但补充可以改善[27,32]. 锌在调节氧化爆发活性中的作用尚不清楚[31]. 锌具有抗氧化作用，可防止活性氧和活性氮[49]影响抗氧化蛋白的活性[8]. 中性粒细胞产生活性氧以杀死病原体需要铁[2]. NADPH氧化酶复合物的激活产生超氧阴离子（O2−)发生歧化为过氧化氢（H2哦2). 通过芬顿反应，H2哦2氧化亚铁产生高反应性OH−[89]. 通过类似芬顿的反应，铜还可以催化活性氧的形成，从而用于杀死病原体[8,90]同时它也起到了自由基清除剂的作用[58]. 镁有助于保护DNA免受氧化损伤，并参与调节细胞凋亡[37].
吞噬作用可由细胞因子介导，如肿瘤坏死因子（TNF），主要由巨噬细胞产生，它刺激中性粒细胞和巨噬细胞在炎症部位的积聚，并刺激它们杀死微生物。骨化三醇增加TNF-α的生成[8,91].

2.2.3. 炎症反应

组织可能会被病原体或其他因素损坏，如毒素、污染物、创伤和极端温度。这会引发炎症反应，清除损伤部位的任何异物，显著减少病原体向其他组织的传播，并为组织修复做好准备。伴随炎症的发烧会加剧干扰素的作用，抑制一些微生物的生长，并加速有助于修复的身体反应[92]. 损伤后，毛细血管短暂收缩，随后血管舒张，这是由于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板释放组胺以增加血流量和血管通透性。这些生理反应可以稀释损伤或感染部位的细菌产物和毒素，并促进吞噬细胞的涌入，当病原体上存在PAMP或视蛋白时，吞噬细胞会放大炎症反应。活化的吞噬细胞释放促炎和抗炎细胞因子/趋化因子、缓激肽、前列腺素、白三烯和补体，使毛细血管扩张，使组织充满液体，并增加中性粒细胞数量以对抗病原体。随后，巨噬细胞被招募来清理死亡细胞和碎片，并发生愈合[92].
维生素A有助于调节IL-2和促炎TNF-α的生成，从而激活巨噬细胞的微生物作用[8]. 服用维生素D可通过上调MAPK磷酸酶-1和抑制p38活化，降低促炎细胞因子的表达，并增加巨噬细胞抗炎细胞因子的表现[24,46,47,48]. 维生素E减少前列腺素E2（具有免疫抑制活性）的生成[8]，维生素C调节细胞因子的产生并降低组胺水平[21]. 在参与弗雷明翰后代研究的2229名成年人中，维生素B6活性形式5′-磷酸吡哆醛（PLP）水平最低的人慢性炎症水平最高，而PLP水平最高的人炎症得分最低[51]. PLP是150多种酶反应的辅因子，可能通过作用于产生具有免疫调节作用的代谢物的途径来帮助调节炎症[52]. 体外和体内研究表明，富铁状态通过减少NF-kB p65核转位促进M2样巨噬细胞表型（与伤口愈合和组织修复相关），并负调控M1促炎反应（如ROS的产生）[33]. 锌是一种抗炎剂[8]而铜对IL-2对适应性免疫细胞的产生和反应很重要，并在炎症部位积聚[2].

2.3. 自适应免疫

适应性免疫是一个缓慢得多的过程，它可以保护身体免受抗原激发的特定入侵因子的侵袭。T和B细胞（淋巴细胞）在红骨髓中发育，要么在那里成熟（B细胞），要么在胸腺中成熟（T细胞）。有三种成熟的T细胞。细胞毒性CD8+T细胞在识别与靶细胞膜上的主要组织相容性复合体（MHC）分子复合的肽抗原后杀死其靶细胞。CD4细胞+T辅助细胞（Th）帮助B和其他T细胞完成其功能。调节性T细胞（Tregs）是一种特殊的T细胞亚群，对诱导和维持外周耐受至关重要；因此，它们是防止过度免疫反应和自身免疫的关键[93]. 根据Th细胞分泌的细胞因子及其产生的免疫反应，Th细胞进一步分化为Th1和Th2细胞。Th1细胞主要产生IFNγ和IL-2，并倾向于启动对细胞内细菌和病毒的反应；Th2细胞分泌其他几种ILs（IL-4、IL-5、IL-10和IL-13），并触发对细胞外微生物的免疫反应。Th1和Th2细胞的发育和分化依赖于维生素A，维生素A通过抑制Th1淋巴细胞产生IL-12、TNF-α和IFNγ来支持Th2抗炎反应[三,8]. 相反，已知维生素E可抑制Th2反应[三,35]. 维生素E以及维生素B6、叶酸和锌维持Th1介导的免疫反应，而维生素D抑制Th1细胞活性[8,94,95].
在第一次接触特定抗原之前，只有少数淋巴细胞能够识别它；这些淋巴细胞经过克隆选择（即增殖和分化），形成一个完全相同的、专门化的细胞群，可以识别与原始淋巴细胞相同的特异性抗原。淋巴细胞的分化和增殖受维生素C、E和B6的调节，而维生素B6也对其成熟起作用[2,7]. 维生素D是一种免疫抑制激素[62]; 骨化三醇抑制T细胞和B细胞的增殖和分化[7,27]但是DC产生的骨化三醇“程序”T细胞归巢到表皮，这对于长期免疫监测和维持屏障完整性至关重要[61,96]. 相反，维生素C和B12促进T细胞的产生，特别是细胞毒性T细胞[24,35]. 锌对T淋巴细胞的发育、分化和活化也至关重要[8,49]而铁、铜和硒在其分化和增殖中很重要[2,7,35]. 维生素A介导T和B细胞获得粘膜归巢特性[8].
适应性免疫反应由T细胞和B细胞介导：效应细胞（活性Th细胞、活性细胞毒T细胞和浆细胞），在免疫反应完成后最终死亡，记忆细胞（记忆Th细胞，记忆细胞毒T淋巴细胞和记忆B细胞），其寿命长，通常持续数十年。适应性免疫反应包括抗体或细胞介导的对清除病原体的反应。在抗体反应中，活化的B细胞分泌抗体，在血液和体液中循环，以标记病原体被吞噬细胞破坏。在细胞介导的反应中，活化的T细胞杀死在细胞表面呈现外来抗原的宿主细胞，或刺激其他免疫细胞杀死病原体。如果抗原再次出现在体内，细胞介导和抗体介导的免疫反应都会更快、更强烈；在数小时内，记忆性T细胞能够增殖并分化为Th细胞或细胞毒性T细胞，而B细胞能够分化为浆细胞。维生素D抑制辅助T细胞和细胞毒性T细胞的效应器功能，但促进抑制免疫介导炎症的Tregs的形成[27,62,63].

2.3.1. 抗原识别

适应性免疫反应始于将抗原识别为自身或非自身。体内所有有核细胞和血小板，但不是红细胞，在细胞表面都有MHCⅠ类（MHC-I）分子，呈现自我抗原，而Ⅱ类MHC（MHC-II）抗原出现在主要内化外源抗原的抗原呈递细胞（APC，包括DC、巨噬细胞和B细胞）的表面。APC将抗原片段化为与MHC-II分子相关的肽，并插入细胞的质膜中进行抗原提呈。已知钙三醇可促进抗原处理[8]而维生素D在MHC-II的下调中起作用[35]. 钙化三醇对树突状细胞的分化和成熟有抑制作用，并有助于树突状病毒的耐受性[27,64,65,66]. 镁在巨噬细胞抗原结合中起关键作用[38].
每个独特的T细胞受体（TCR）都能够识别特定的抗原-MHC复合物。TCR识别抗原是T细胞激活的第一个信号。T细胞忽略来自自身抗原的复合物，但如果抗原片段来自外来蛋白，则会触发免疫反应——这一过程伴随着第二个信号，如IL-2的存在。维生素E可促进IL-2的产生[三]锌在维持免疫耐受方面很重要，因为它可以诱导Treg细胞的发育[97,98]并抑制促炎性Th17和Th9细胞的发育[27,54,55].

2.3.2. 细胞介导免疫

在细胞介导的免疫过程中，活化的T细胞杀死在其细胞表面呈现外来抗原的宿主细胞，或刺激其他免疫细胞杀死病原体。最初，静止的Th细胞识别APC表面的外源性抗原–MHC-II复合物，与APC相互作用（在CD4蛋白的帮助下），接收第二个信号（例如IL-2），并被激活。维生素E有助于在APC和Th细胞之间形成有效的免疫突触[27]. 激活的Th细胞经过克隆选择形成活性和记忆性Th细胞群。活性Th细胞随后开始分泌多种细胞因子，如ILs（可作为B细胞的共刺激物，导致浆细胞分泌抗体，或激活NK细胞）。IL-2是几乎所有免疫反应所必需的，也是T细胞增殖的主要触发因素。细胞因子的产生和活性受铁的调节[9]. 维生素E增强IL-2的产生[8]而维生素D抑制IL-2的产生[99,100,101]和干扰素γ[27,42,43,44,45]. 铜在细胞免疫（包括T细胞增殖和NK活性）中起作用[36]铜缺乏降低人类T细胞中IL-2的表达[7,35]). 锌影响细胞因子的生成，如IL-2、IL-6和TNF-α[56,57]. T细胞活性受维生素E和B6以及锌稳态的影响[8]以及维生素a和锌之间可能的协同作用[102].
细胞毒性（CD8+)T细胞识别受感染身体细胞表面的内源性抗原-MHC-I复合物，并被IL-2、IFN或活性Th细胞产生的其他细胞因子激活。一旦激活，细胞毒性T细胞将进行克隆选择并扩增为活性和记忆性细胞毒性T淋巴细胞。锌可诱导细胞毒性T细胞的增殖[2]而维生素B12可以作为免疫调节剂，增加细胞毒性T细胞的数量[三,8]. 活性细胞毒性T细胞攻击显示该抗原的宿主细胞，而记忆性细胞毒性T淋巴细胞迅速增殖并分化为额外的活性和记忆性细胞毒T细胞。

2.3.3. 抗体介导免疫

抗体介导（体液）免疫主要作用于细胞外体液中的细胞外病原体，如血液和淋巴。在这个过程中，B细胞分解抗原，将其与MHC-II自身抗原结合，并将产生的复合物转移到B细胞质膜中。Th细胞识别抗原-MHC-II复合物并产生IL-2和其他细胞因子来激活B细胞。一旦激活，B细胞将经历克隆选择并扩展为浆细胞和记忆B细胞。浆细胞合成并分泌抗体，抗体与特定抗原结合，而记忆B细胞不分泌抗体，相反，如果抗原在未来再次出现，则会迅速增殖并分化为更多浆细胞和记忆B细胞。抗体（和细胞因子）由氨基酸合成；因此，与所有蛋白质一样，它们在内源性合成和代谢过程中需要维生素B6、B12和叶酸[7,8,35]. 在B12缺乏患者中，CD8降低+观察到细胞水平，CD4/CD8比值较高，NK细胞活性受到抑制[103]. B12是细胞复制和细胞分裂所必需的，这可能解释了它对快速增殖的B细胞的影响。维生素C增加血清抗体水平[7,21]铜和硒都在抗体生成中起作用[9,35]. 镁也是合成抗体的辅因子[38]. 钙三醇具有抑制作用，并抑制IL-2驱动的B细胞抗体的产生[7,8].
抗体中和抗原，固定细菌，凝集病原体，从而增强吞噬细胞对微生物的摄入；抗体还激活补体，通过将吞噬细胞吸引到感染部位来增加吞噬作用。对抗原产生适当的抗体反应需要足够的叶酸[35]和维生素A（影响B细胞的正常功能）[7]. 例如，由肠道相关淋巴组织DC细胞产生的维甲酸（维生素a的代谢物）激活的B细胞表达高水平的肠道受体，该因子可能有助于肠道免疫和耐受之间的平衡[104]. 此外，维生素A对于B细胞介导的IgA抗体对细菌抗原的反应是必要的[104]. 锌参与抗体生成，尤其是IgG[69,70]. 对中度缺锌患者T淋巴细胞群体变化的微阵列分析显示，1200个与T细胞增殖、存活和反应相关的基因表达发生了变化[105].

3.微量营养素状态对免疫反应和感染风险的影响

人体需要最佳水平的微量营养素来实现有效的免疫功能，在生命的每个阶段都有不同的需求[2]. 众所周知，显性（临床）微量营养素缺乏对免疫系统产生不利影响，并使个人容易感染[58,106,107,108] (表2). 例如，众所周知，微量营养素缺乏会增加与麻疹、肺炎和腹泻相关的发病率和死亡率风险[58,109,110,111]-世界范围内所有常见感染以及主要死亡原因[112]. 即使在工业化国家，多种微量营养素缺乏症也普遍存在，并可能加剧感染风险[113,114]. 任何有害健康影响的严重程度在很大程度上取决于微量营养素缺乏的程度和持续时间[24].
当微量营养素状态为次优（而非临床缺乏）时，关于健康影响的信息少得多，包括什么水平可以定义为“次优”（尤其是在不同的人群中，“最佳”水平可能不同，即能够提供最佳功能或防止健康风险的水平）[24]以及如何确定在免疫功能方面最佳的微量营养素水平。大多数人都知道所有营养素的推荐饮食允许量（RDA），即避免大多数（97-98%）健康人群出现临床或亚临床缺乏所需的每日平均摄入量(表3) [143]. 尽管这些参考值对那些规划和评估营养摄入的人很有用，但数据的稀缺意味着目前不可能给出优化免疫保护和抵抗感染所需的水平[144]. 可能这些值远高于RDA[24,27] (图3). 例如，维生素C的RDA在全球范围内为40至110毫克[145]. 然而，预防感染需要每天摄入100–200毫克的维生素C（即高于RDA），以提供足够的（如果没有饱和血浆水平），从而优化细胞和组织水平[21]. 治疗确诊感染需要更高剂量（可能约6克/天[146])以补偿增加的炎症反应和代谢需求[21]. 对于老年人，研究使用高剂量的维生素E，表明摄入高于当前推荐水平的维生素E可能有助于恢复T细胞功能[29,124,147]和疫苗效力（随着年龄的增长而下降）[148]. 一项研究表明，一年内每天补充200 IU合成α-生育酚可显著降低上呼吸道感染的风险[149]. 关于维生素B6，年轻女性的补充剂量高达2.1毫克/天（即高于1.3毫克/天的RDA[143])一周内淋巴细胞增殖呈剂量依赖性增加[150]. 此外，研究硒再次感染病毒的作用的研究表明，补充200μg/天的硒（即高于成人55μg/日的RDA[143])可用于病毒感染（如HIV、A型流感病毒）以及HIV和结核分枝杆菌帮助病毒传播，支持化疗和/或改善患者的健康状况和生活质量[151]. 大量研究表明，维生素D的RDA不太可能提高免疫系统正常功能所需的血清水平[152,153].
然而，微量营养素摄入量与RDA规定的最低可能保守要求之间已经存在差距。例如，维生素A、铁和碘缺乏症很常见，尤其是在发展中国家[154]，是全球疾病负担的主要贡献者之一[112]. 维生素D和钙缺乏也很普遍，这增加了佝偻病的风险[155]. 钾摄入量在大多数国家也被认为不足，这可能会增加高血压和心血管疾病的风险[156]. 工业化国家相当大比例的普通人口摄入某些微量营养素不足[114,157,158]，全世界儿童和成人经常同时出现多种微量营养素缺乏症[159,160]. 《欧洲营养与健康报告》和美国农业部的最新数据表明，根据微量营养素的不同，大约25-50%的人摄入了足够的微量营养素，甚至过量。然而，大约25-75%的人的膳食摄入量低于RDA，这取决于微量营养素[114,158]. 在欧洲，所有年龄组的维生素D和E、叶酸和硒的报告摄入量均不足。10岁以上儿童和成人的维生素A、锌和镁摄入量也不足；10岁以上男孩和成人的维生素C；儿童和成人体内的铁含量，但老年人除外；成人维生素B12；以及老年人的维生素B6[114] (表3). 在美国，所有微量营养素的膳食摄入量似乎低于估计的平均需求量或适当摄入量，尤其是所有成年人的维生素A、D和E、钙、镁、锌和钾；维生素C，尤其是成人吸烟者；老年人维生素B6；女性叶酸；和女性体内的铜[158]. 在评估微量营养素不足时，考虑微量营养素的膳食来源也很重要，因为它可能会严重影响微量营养素生物利用度。例如，众所周知，植物性饮食中铁、锌或镁等微量元素的生物利用度较低，主要是因为存在抑制矿物质生物利用度的成分[161,162,163,164,165,166].
许多因素可以影响微量营养素的状况。由于可用性、收入或生活方式选择有限（如素食主义或纯素食主义）而缺乏营养食品或某些食物组会产生影响。紧张的生活方式通常伴随着睡眠不足和体力活动减少，会增加氧化应激，从而增加对抗氧化剂（如维生素C和E）以及镁的需求，以帮助修复DNA[37]. 某些健康状况，如糖尿病和肥胖，也会对微量营养素状况产生不利影响[167,168]遗传因素/多态性（如脂溶性维生素，如胆钙化醇）[169,170]. 季节性变化会降低微量营养素水平，血清中维生素D浓度较低，例如，在冬季的黑暗月份或北方气候中，或者相反，在炎热的国家，维生素D的吸收被防晒霜或防护服阻挡[24]. 在炎热的国家出汗或运动期间，多种微量营养素（例如镁、锌和铁）可能会流失；这些不能在体内合成，需要通过饮食来替代[24]. 事实上，能量消耗的增加利用了身体储存的微量营养素来产生更多的能量，导致活跃个体的B族维生素、维生素C、钙、铁、锌和镁水平较低[24]. 如果空气污染减少了暴露在阳光下的时间，从而减少了皮肤的生成，那么空气污染也可能降低人体某些微量营养素的浓度，例如维生素D[171,172]或抗氧化剂，如维生素C和E，这可能是对抗污染造成的氧化应激所必需的[三].
当身体接触病原体时，也可能会失去微量营养素，从而导致免疫系统变得越来越活跃[106]. 在主动感染期间（包括维生素A、C和E、钙、锌和铁），这种损失会加剧，只有症状改善后，血浆水平才会恢复正常[24]. 摄入足够的微量营养素对帮助患者从感染中恢复至关重要，但由于疾病期间食物摄入量可能会减少，而且抗生素的使用也会消耗某些微量营养素，这使得治疗变得更加困难[24]. 例如，在感染期间，血浆中的维生素C水平迅速下降到原来浓度的一半[146]，达到表明存在缺陷风险的次优状态的水平（即≤50μmol/L[173]) [174]. 然而，需要摄入大量维生素C来抵消感染后浓度的下降（克剂量[146])，甚至只是为了帮助降低感染风险（100–200毫克/天）[21]当数据显示人们已经经常达不到目前维生素C的RDA（25-90毫克/天，取决于年龄）时，这可能很难实现[143])维生素C摄入量不足已经比许多人意识到的更普遍[114,158].

4.补充对感染风险的影响

用微量营养素补充膳食摄入显然是有道理的。如前所述，维生素和矿物质在免疫系统的各个阶段发挥着不同的作用，当微量营养素水平不足时，免疫反应可能会受损。数据表明，许多人每天摄入的微量营养素不足，即使营养食品更容易获得。用缺乏的微量营养素补充饮食已被证明能改善各种特定的免疫功能(表2)而补充多种微量营养素（MMN）也可能对免疫细胞和免疫反应有显著的益处[175,176,177,178]. 应注意，应考虑微量营养素补充剂的来源（即膳食与补充剂），尤其是矿物质；有机形式的硒比无机化合物更具生物可利用性[179]而铁的硫酸盐、葡萄糖酸盐和富马酸盐具有良好的可用性[154]不同于其氧化物形式[180]. 生物利用度可能会对补充剂的功效产生潜在影响。
问题是，单独或以MMN补充剂的形式补充维生素和/或矿物质是否有任何临床益处。例如，补充微量营养素对降低风险或管理急性感染有任何影响吗？个别研究报告了益处，表明微量营养素可能有潜力恢复对某些类型感染的抵抗力（例如，见[149,181,182,183,184,185,186,187,188]).
然而，当汇集和分析所有相关研究的结果时，任何临床效果都能得到更好的表现，如系统综述和荟萃分析，这些通常包括最可靠的研究。许多此类分析概述于表S1风险降低和管理的结果各不相同，有时甚至相互矛盾，如下所述。这些差异是因为研究设计不一致，使用的人群不同（例如，营养不良和老年人群的补充效果可能更大[189])，以及所研究的微量营养素的类型、剂量和来源的差异。应该指出，在“低”、“中等”和“高”质量研究的分析中使用了不同的定义。

4.1、。微量营养素降低急性感染风险

维生素A。有低至中度证据表明，儿童补充维生素A（每4-6个月补充50000至200000国际单位）可以降低腹泻和麻疹的发病率[190]. 然而，对儿童进行的其他分析并未发现维生素A显著降低肺炎或下呼吸道感染（RTI）的发病率[191,192].
维生素D。对大多数高质量研究的五项荟萃分析表明，成人和儿童的维生素D（300-3653 IU/天）可以降低RTI的风险[120,193,194,195,196]. 试验开始时，维生素D水平低的患者取得了更好的结果[120,193]维生素D水平低（0.30）与高（0.75）时风险降低的比值比较低[193]. 低到中等质量的证据支持补充维生素D在降低上呼吸道感染、结核病和流感风险方面的潜在益处[197]在成人和儿童中，尽管其他分析发现对RTI没有这种影响[198,199]，肺炎[120,199,200]、结核病[120])或腹泻[200].
维生素C。维生素C在降低普通感冒风险方面的作用一直存在争议。一项对大多数高质量研究的分析表明，普通人群的发病率没有降低，但定期进行剧烈运动的人群补充维生素C（≥0.2 g/天）可将普通感冒的发病率降低一半以上[201]. 低质量的证据进一步证明，补充维生素C（0.3–2.0 g/天）后，运动员的高RTI风险降低，而补充维生素E或锌没有额外的益处[202]. 据报道，成人和儿童补充维生素C后，肺炎风险显著降低，尤其是当饮食摄入较低时（低到中等质量的研究）[203]. 最后，有低到中等程度的证据表明，怀孕期间补充维生素C（100毫克/天）可能会降低尿路感染的风险[204].
锌。大多数高质量证据表明，补充锌（5–50毫克/天）可以降低年轻或营养不良儿童中耳炎的发病率[205]. 低到中度证据支持儿童补充锌（20–140毫克/周）后低RTI发生率的降低，但这一结果取决于用于定义低RTI的标准；与根据护理者报告或世界卫生组织的“非严重肺炎”得出的结果相比，使用特定的临床标准可以观察到更大程度的减少[206]. 对大多数高质量研究的分析表明，儿童服用锌后，RTI或肺炎、腹泻或痢疾的风险可能会降低[207]. 然而，对低到中等质量研究的分析发现，锌（5到≥20毫克/天）对儿童RTI或疟疾风险没有保护作用，尽管与RTI、腹泻和疟疾相关的死亡率有所降低；在锌中添加铁并没有带来额外的好处[208,209].
铁。中度和高度证据表明，儿童补充铁可以降低RTI的风险，但不能降低感染或其他疾病（如腹泻或疟疾寄生虫病）的总体风险[210].
MMN公司。在儿童中，低到中等质量的研究表明，补充MMN可以降低感染和蠕虫再感染的风险[211]. 补充MMN可显著减少年轻成人的感染事件[189]（低至中度证据）。在老年人中，补充MMN可减少感染的平均天数[212]，但似乎对经历的总次数没有任何有利影响[189]（所有低至中度证据）。据指出，如果老年人营养不足并补充超过六个月，补充营养可能对他们更有益[189].

4.2. 微量营养素在急性感染管理中的作用

维生素A。儿童非麻疹肺炎后补充维生素A可以减少支气管肺炎的复发和缓解时间（低到中等质量的证据）[213]. 低到中度的证据也表明，儿童服用维生素a后，与麻疹相关的腹泻和呼吸道疾病的死亡率显著降低[214]. 然而，儿童肺炎后维生素A不能显著降低死亡率[213]、病程[191]或住院时间[191,213].
维生素D。低到中度的证据表明，补充维生素D对患有结核病、流感或高RTI的成人和儿童可能有潜在益处[197]. 然而，在肺炎患儿补充维生素D作为抗生素的辅助药物后，观察到了非决定性的结果；住院时间显著缩短，但对解决急性病和死亡率只有轻微益处，对发热没有任何益处[215].
维生素C。大多数高质量证据表明，对患有普通感冒的成人和儿童补充维生素C（≥0.2 g/天，或治疗剂量为4-8 g/天）可以显著缩短感冒持续时间[201,216]和严重性[201]缩短室内禁闭时间[216]缓解胸痛、发烧和寒战等感冒症状[216]. 最大的益处可能出现在儿童身上，尽管还没有研究维生素C对儿童普通感冒的疗效的治疗试验；在成人的特定治疗试验中没有持续的益处[201]. 在患有肺炎的老年人中，维生素C可以显著降低疾病的严重程度和死亡风险，尤其是在血浆水平较低的情况下（低至中度证据）[203]. 成人补充维生素C后，肺炎的持续时间也可能缩短，这是一种剂量依赖性效应[203]. 补充维生素C对成人医院获得性肺炎没有益处[203]，或在根除率方面幽门螺杆菌成人服用维生素C和维生素E或单独服用维生素C[217,218].
锌。服用锌>75 mg/天后，成人和儿童的普通感冒持续时间可能会缩短，但低剂量时不会；使用的锌盐类型也会产生影响，与其他锌盐相比，乙酸锌具有更大的益处（主要是高质量的研究）[219]. 然而，锌（10–20毫克/天）对儿童肺炎没有显著影响，未能缩短重症肺炎的恢复时间[220,221]，住院时间[220,221,222]，临床恢复时间[222]或从严重肺炎（包括呼吸急促和胸闷）影响中恢复的时间（均为低至中度证据）[221,222].
MMN公司。补充高达饮食参考摄入量十倍的MMN对成人和儿童结核病没有显示出有益的效果，没有足够的证据表明MMN是否能改善“治愈”、“治疗完成”或“前8周内痰阳性的比例”（低到中等质量的研究）[223].

5.未来方向

单次补充研究和MMN的初步数据都表明，MMN在治疗和降低感染风险方面具有一定疗效，而其他研究则没有显示出任何总体益处(表S1). 然而，包括这些分析的许多个别研究都受到某些限制，无论它们报告的结果是积极的还是消极的。许多研究质量低或中等，通常是方法学较差的小型试验，疗效和安全性结果的报告不一致。更重要的是，参与者在补充之前的微量营养素状态并不总是记录在案。其中一些是在中低收入国家进行的，这使得将任何结果推广到发达国家变得更加困难。
此外，有人指出，“通过一次处理一种微量营养素，我们预计在控制微量营养素缺乏症的影响方面只能取得有限的成功”，主张通过饮食增加多种微量营养素的摄入，强化营养（例如维生素D，它大大降低了儿童佝偻病的风险，并且没有安全问题[224])，或补充[225]. 这符合这样一个事实，即微量营养素缺乏症不是孤立发生的，需要多种微量营养素来支持免疫功能。也有人建议“增加摄入超过当前推荐水平可能有助于优化免疫功能，包括提高防御功能，从而抵抗感染，同时保持耐受性”[27]. 另一方面，有人认为补充微量营养素是无用的，也是浪费金钱[226]. 来自多家研究机构的一些研究人员随后辩称，事实并非如此，这种说法是错误的，误导了公众([226]，通信）。
因此，迫切需要对标准化、更具特色的临床试验进行进一步研究，以进一步研究补充营养素对不同类型人群感染风险及其管理的可能影响，同时考虑到他们的微量营养素状况。例如，微量营养素在整个免疫反应中具有多重作用，但饮食摄入往往不足。补充微量营养素对轻微的、可能的多种微量营养素缺乏症患者（与严重缺乏症患者相比）是否有益？优化免疫功能和提供更好的抗感染保护所需的每日微量营养素摄入量是多少（正如已经确定的维生素C和D）？补充高于RDA的剂量会带来更大的益处吗？含有微量营养素且具有明显免疫支持作用的MMN补充剂是否具有临床益处，能否在不同人群中复制？植物化学物质等免疫支持物质的作用是什么？开发生物标记物方法以进一步捕获免疫反应的广谱性和复杂性，如代谢组学，以及免疫功能和营养状态的无创评估，将有助于更好地了解微量营养素对免疫功能的作用。
考虑到许多人不仅有一种微量营养素，而且还有几种微量营养素的含量不太理想[113,114]免疫防御需要大量微量营养素才能发挥最佳功能，补充MMN在治疗和降低感染风险方面的作用需要在随机对照试验中阐明。在早期研究中[177]对长期补充微量元素（锌20 mg、硒100μg）和或不添加抗氧化维生素（β-胡萝卜素6 mg、维生素C 120 mg和维生素E（α-生育酚）15 mg）的健康老年人进行了评估。添加微量元素，无论是否添加抗氧化维生素，流感疫苗接种后抗体滴度都会增加。也观察到呼吸道感染风险降低的趋势，但仅限于补充微量元素。目前正在进行的一项干预性试点研究正在评估每日MMN补充剂（包括高剂量维生素C（1000 mg），以及维生素D（10μg）、维生素E（45 mg）、维生素a（700μg），维生素B6（6.5 mg）、B12（9.6μg）和叶酸（400μg））、铜（0.9 mg）、铁（5 mg）、硒（110μg）以及锌（10 mg）)在维生素C和D或锌没有缺乏的老年人中[227]. 除了对微量营养素状态、免疫参数（如吞噬活性、中性粒细胞产生活性氧和炎症细胞因子水平）和生活质量的影响外，它还评估了对自我报告的患病时间和严重程度的影响。迄今为止的结果表明，在补充12周后，补充MMN具有良好的耐受性，显著提高了维生素C和锌的水平，并增加了中性粒细胞产生的ROS。重要的是，它大大缩短了自我报告疾病的时间和严重程度。这些研究对于促进和改进现有知识库非常重要。
同样的MMN被用于一项研究，该研究调查了在印尼雅加达350名暴露于恶劣空气质量的工人中，补充三个月对病态建筑综合征（SBS）、急性呼吸道感染（ARTI）和腹泻频率的影响[三]. 记录SBS的任何症状（如头痛、流泪、鼻塞、喉咙刺激、干咳、皮肤干燥和瘙痒、头晕、恶心、疲劳、注意力不集中和嗅觉过敏）、ARTI（咳嗽、感冒或流感）和腹泻（软便和水样便>3次/天）。没有使用安慰剂，因为对照组（n=138）不知道存在干预组。结果表明，与未进行干预相比，补充MMN后出现许多与SBS相关症状的风险显著降低，包括头痛（补充组比未进行干预低48.9%）、眼睛酸痛（45.5%）、鼻塞（51.9%）、咽喉炎（27.2%）、，疲劳/疼痛（40.8%）(第页≤0.005 vs.无干预）。补充三个月后，ARTI症状（咳嗽46.2%，感冒39.6%，流感36.2%）和腹泻（64.6%）也显著降低(第页≤ 0.001).

6.总结

免疫反应的每个阶段都取决于某些微量营养素的存在，这些微量营养素基于其互补的作用模式而具有协同作用。首先，需要选定的微量营养素（如维生素A、D、C、e和锌）来确保身体内外表面（即皮肤和所有粘液膜）的结构和功能完整性，这些物质形成物理和化学屏障，是抵御入侵病原体的第一道防线。细胞介导的先天免疫过程，如细胞增殖、分化、功能、运动和有效氧化爆发的能力，依赖于足够量的维生素A、D、C、E、B6和B12、叶酸、铁、锌、铜、硒和镁。同样，补体系统激活和促炎细胞因子释放等化学反应需要某些维生素和矿物质（尤其是维生素A、D和C、锌、铁和硒）。炎症反应弥补了先天免疫和适应性免疫之间的差距，并受维生素A、C、E和B6以及铁、锌和铜的调节。包括细胞介导和体液免疫的适应性免疫反应再次依赖于在所有阶段（即淋巴细胞增殖、分化和功能，以及体液和细胞介导免疫过程）中各种微量营养素的存在。同时，微量营养素参与免疫细胞的自我保护（通过抗氧化机制，如维生素C和e、锌、铁、镁、铜和硒）、抑制作用（维生素D、B6和e），以及通过细胞凋亡和清除消除废细胞（限制组织损伤，如维生素C）。
显然，微量营养素是免疫系统不可或缺的一部分，身体需要最佳水平的有效免疫功能。众所周知，明显的微量营养素缺乏会对免疫系统产生不利影响，并使个人容易感染。边缘缺陷也可能与感染风险增加有关，尽管其影响可能不如显性缺陷患者明显。全世界，包括工业化国家，各种微量营养素的膳食摄入不足，这可能会增加感染风险。此外，越来越多的证据表明，摄入超过RDA的一些微量营养素可能有助于优化或最大限度地发挥免疫功能，从而提高对感染的抵抗力。因此，膳食摄入量和最佳免疫功能水平之间存在差距，这为膳食中补充微量营养素以帮助支持免疫系统和降低感染风险提供了理论依据。
目前的研究表明，维生素A（儿童腹泻和麻疹）、维生素D（成人和儿童RTI）、维生素C（成人和孩子肺炎和活动人群普通感冒）、锌（中耳炎、RTI、肺炎和儿童腹泻）、铁（儿童RTI，和MMN补充（儿童蠕虫感染和老年人感染/再感染）。据报道，在治疗感染症状方面，维生素A（非麻疹肺炎，以及儿童麻疹相关性腹泻和呼吸道感染）、维生素D（成人和儿童结核病、流感和上呼吸道感染）和维生素C（成人和孩子的普通感冒，成人和老年人的肺炎）、，锌（成人和儿童常见感冒）。特别是，由七种维生素和四种微量元素组成的MMN显著降低了老年人自我报告疾病的症状长度、严重程度和数量，并显著降低了SBS、ARTI、，以及在雅加达等大城市接触习惯性污染水平员工的腹泻。重要的是，在推荐的安全限值内使用补充剂[143]尤其是潜在风险人群，如孕妇或产后妇女（维生素A[228,229])或吸烟者（例如，高剂量的维生素E可能会对肺癌风险产生不利影响[230,231]).
因此，尽管存在一些相互矛盾的数据，但总体现有证据表明，在饮食中添加多种选择性免疫支持微量营养素可能有助于优化免疫功能，降低感染风险。值得继续研究含有免疫支持微量营养素的MMN补充剂的功效，其剂量高于RDA，尤其是因为它们成本相对较低且容易获得，并且有可能减少全球感染负担。

补充资料

以下内容可在线获取，网址为https://www.mdpi.com/2072-6643/12/1/236/s1，表S1：微量营养素对成人和儿童感染预防和/或治疗的影响：来自系统审查和荟萃分析的结果。

作者贡献

S.M.、A.P.和A.F.G.构思并共同撰写了该评论；A.F.G.对最终内容负有主要责任。所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。

基金

这项研究没有得到外部资助。

致谢

这份手稿是由医学作家黛博拉·诺克（英国诺维奇，medical WriteAway）起草的，每个阶段都经过所有作者的全面审查和批准。

利益冲突

S.M.和A.P.受雇于复合维生素制造商拜耳消费者护理有限公司。A.F.G.已获得拜耳消费者护理有限公司（Bayer Consumer Care Ltd.）对产品进行研究的资金。

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营养素12 00236 g001 550
图1。免疫系统的基本成分，包括有助于免疫功能的关键微量营养素。该示意图强调了免疫领域和影响本综述所涵盖的这些功能的微量营养素。缩写：Ig，免疫球蛋白；MHC，主要组织相容性复合体。
图1。免疫系统的基本成分，包括有助于免疫功能的关键微量营养素。该示意图强调了免疫领域和影响本综述所涵盖的这些功能的微量营养素。缩写：Ig，免疫球蛋白；MHC，主要组织相容性复合体。
营养素12 00236 g001
营养素12 00236 g002 550
图2。微量营养素在免疫反应的每个阶段都起着关键作用[2,7,8,9]. 这张示意图总结了涉及先天性和适应性免疫反应不同方面的重要组成部分和过程。圆圈强调了已知会影响这些反应的微量营养素。微量营养素和过程之间的显著重叠表明了多种微量营养素在支持免疫系统正常功能方面的重要性。缩写：APCs，抗原呈递细胞；补体成分3；CRP、C反应蛋白；铜、铜；Fe、铁；干扰素；免疫球蛋白；ILs、白细胞介素；胃肠道；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；MAC，膜攻击复合物；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；镁、镁；MHC，主要组织相容性复合体；NK，自然杀手；NO、一氧化氮；活性氧；硒、硒；TLRs，类收费受体；肿瘤坏死因子；锌、锌。
图2。微量营养素在免疫反应的每个阶段都起着关键作用[2,7,8,9]. 这张示意图总结了涉及先天性和适应性免疫反应不同方面的重要组成部分和过程。圆圈强调了已知会影响这些反应的微量营养素。微量营养素和过程之间的显著重叠表明了多种微量营养素在支持免疫系统正常功能方面的重要性。缩写：APCs，抗原呈递细胞；补体成分3；CRP、C反应蛋白；Cu、铜；铁、铁；干扰素；免疫球蛋白；ILs、白细胞介素；胃肠道；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；MAC，膜攻击复合物；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；镁、镁；MHCs，主要的组织相容性复合体；NK，自然杀手；NO、一氧化氮；活性氧；硒，硒；TLRs，类收费受体；肿瘤坏死因子；锌、锌。
营养素12 00236 g002
营养素12 00236 g003 550
图3。为了获得最佳免疫保护和抗感染能力，每日摄入量可能需要远远高于RDA[24,27]. 缩写：RDA，推荐饮食量[143]; UL=可耐受的摄入量上限，即不太可能对健康造成不利影响的最大日摄入量。
图3。为了获得最佳免疫保护和抗感染能力，每日摄入量可能需要远远高于RDA[24,27]. 缩写：RDA，推荐饮食量[143]; UL=可耐受的摄入量上限，即不太可能对健康造成不利影响的最大日摄入量。
营养素12 00236 g003
表
表1。某些微量营养素在免疫系统中起关键作用[2,7,8,9].
表1。某些微量营养素在免疫系统中起关键作用[2,7,8,9].
免疫功能角色微量营养素评论
物理和生物化学屏障
维持先天屏障（如皮肤、呼吸道）中粘膜细胞的结构和功能完整性维生素A上皮组织正常分化；维甲酸是具有肠道特异性印迹T和B细胞并将T细胞和IgA+细胞排列到肠道组织中所必需的[8]. 对肠道免疫反应很重要，从而支持肠道屏障[10,11,12]; 类胡萝卜素（维生素A或非维生素A类胡萝卜素）具有免疫调节作用，包括减少活性氧的毒性作用，调节膜流动性和缝隙连接通讯[13]
维生素D钙三醇调节抗菌蛋白（cathelicidin和β-defensin），这些抗菌蛋白负责将肠道微生物群改造为更健康的成分，并支持肠道屏障[10,14]以及保护肺部免受感染[15]; 增加肠道紧密连接蛋白、E-cadherin和连接蛋白43的表达[16,17,18]; 维持肾上皮屏障功能[19]; 增强角膜上皮屏障功能[20]
维生素C促进胶原蛋白合成，保护细胞膜免受自由基损伤，从而支持上皮屏障的完整性[8]; 促进角质形成细胞分化和脂质合成以及成纤维细胞增殖和迁移[21]
维生素E保护细胞膜免受自由基损伤，并支持上皮屏障的完整性[7,8]
维生素B6、B12和叶酸所有这些都参与肠道免疫调节（例如，在维生素B6的情况下，通过调节淋巴细胞迁移到肠道，而叶酸对小肠调节性T细胞的存活至关重要，人类肠道微生物将维生素B12用作代谢途径的辅因子），从而支持肠道屏障[10,22]
铁对上皮组织的分化和生长至关重要[三]
锌有助于保持皮肤和粘膜的完整性（例如，细胞膜修复所需的金属酶的辅因子[23])
免疫细胞
先天免疫细胞的分化、增殖、功能和运动维生素A例如，调节NK细胞的数量和功能[2,8]，有助于巨噬细胞的吞噬和氧化爆发活性[8]
维生素D在单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞中发现的维生素D受体[7]; 增加单核细胞向巨噬细胞的分化[三]; 骨化三醇促进巨噬细胞运动和吞噬能力[8,24,25,26]
维生素C参与中性粒细胞、单核细胞、吞噬细胞的增殖、功能和运动[2]; 维持或增强NK细胞活性和趋化性[2,三,8,27]; 增强吞噬作用和活性氧生成，增强微生物杀灭[21]; 参与细胞凋亡和巨噬细胞清除感染部位的废中性粒细胞[21]; 减弱细胞外陷阱（NET）的形成，从而减少相关组织损伤[28]
维生素E维持或增强NK细胞的细胞毒活性[2,三,8,27]; 抑制巨噬细胞产生PGE2（从而间接保护T细胞功能）[27,29]
维生素B6维持或增强NK细胞的细胞毒活性[2,8,27]
维生素B12可作为细胞免疫的免疫调节剂，对细胞毒性细胞（如NK细胞、细胞毒性T细胞）产生影响[三]
叶酸维持或增强NK细胞的细胞毒活性[2,8,27]
锌维持或增强NK细胞的细胞毒性活性[2,8,27]; 快速分化和周转的免疫细胞在细胞生长和分化中的中心作用[30]; 增强腹腔巨噬细胞的吞噬活性大肠杆菌和金黄色葡萄球菌[31]; 提高单核细胞的吞噬能力[27,32]
铁形成高度毒性的羟基自由基，从而参与中性粒细胞杀死细菌；对免疫细胞功能至关重要的酶的成分（例如，参与DNA合成的核糖核苷酸还原酶）；参与调节细胞因子的产生和作用[三]; 富铁状态促进M2样巨噬细胞表型并负调节M1促炎反应[33]
铜巨噬细胞功能中的作用（例如，铜在巨噬细胞吞噬体内积聚，以对抗某些传染源[34])中性粒细胞和单核细胞[35]; 增强NK细胞活性[36]
硒硒蛋白对抗氧化宿主防御系统很重要，影响白细胞和NK细胞功能[35]
镁核酸代谢酶的辅因子和稳定核酸结构；参与DNA复制和修复[37]; 抗原与巨噬细胞结合中的作用[38]; 调节白细胞活化[38]; 参与细胞凋亡的调节[37]
抗菌作用维生素A下调IFNγ的产生[三,21]
维生素D钙三醇调节抗菌蛋白表达（cathelicidin和defensin），可直接杀死病原体，尤其是细菌[7,39,40,41]; 抑制IFNγ产生[27,42,43,44,45]
维生素C高水平可以提高抗菌效果；提高血清补体蛋白水平[7]; 在干扰素γ产生中的作用[三,21]
锌参与补体活动；在干扰素γ产生中的作用[三,21]
铁在干扰素γ生产中的作用[三,21]
铜固有抗菌性能[7]
硒增加IFNγ生成[三,21]
炎症、抗氧化作用和氧化爆发的作用维生素A有助于调节IL-2和促炎TNF-α的产生，从而激活巨噬细胞的微生物作用；参与炎症过程中激活的巨噬细胞吞噬和氧化爆发活性[8]
维生素D钙三醇增加巨噬细胞的氧化爆发潜能[24,25,26]; 增加超氧化物合成[8]; 减少促炎性细胞因子的表达，增加巨噬细胞抗炎性细胞因子表达[24,46,47,48]
维生素C维持细胞内氧化还原稳态，并在氧化爆发期间保护ROS和RNS[8]; 使谷胱甘肽和维生素E等其他重要抗氧化剂再生到活性状态[49]; 调节细胞因子的产生并降低组胺水平[21]
维生素E重要的脂溶性抗氧化剂，可阻止自由基诱导的连锁反应（断链效应），并保护细胞免受自由基的伤害[三,7]; 提高IL-2的产生[三]; 减少PGE2的产生（间接保护T细胞功能）[50]
维生素B6氨基酸的内源性合成和代谢所必需的，而氨基酸是细胞因子的组成部分[7]; 有助于调节炎症（活性形式水平越高，炎症发生率越低）[35,51,52]
锌抗炎药[53]; 有助于调节细胞因子的释放[三,49]通过抑制促炎性Th17和Th9细胞的发育[27,54,55]并影响IL-2、IL-6和TNF-α等细胞因子的生成[56,57]; 具有抗氧化作用，可抵抗活性氧和活性氮[49]; 影响抗氧化蛋白活性的因素[8]
铁参与调节细胞因子的产生和作用[三]; 氧化爆发期间中性粒细胞产生致病活性氧所必需的[7]
铜炎症部位积聚[7,35]; 铜/锌超氧化物歧化酶的一部分，是防御活性氧的关键酶[8]; 自由基清除剂[58]; 铜稳态的变化是呼吸爆发的重要组成部分[8]; 对IL-2的产生和反应很重要[7,35]; 维持细胞内抗氧化平衡，提示在炎症反应中起重要作用[8]
硒硒蛋白作为氧化还原调节剂和细胞抗氧化剂，对其功能至关重要，可能抵消氧化应激期间产生的活性氧[2]
镁有助于保护DNA免受氧化损伤[37]; 高浓度降低超氧阴离子的产生[59]
T细胞的分化、增殖和正常功能维生素A参与Th1和Th2细胞的发育和分化[60]; 增强TGF-β依赖性的幼稚T细胞转化为调节性T细胞[8]; 在T和B细胞获得粘膜归巢特性中起作用[8]
维生素DT细胞在皮肤上的归巢[61]; 骨化三醇抑制T细胞增殖[7]; 主要在适应性免疫中的抑制作用（例如Th1细胞活性）[7]; 天然免疫中的刺激效应[7]; 抑制辅助性T细胞和细胞毒性T细胞的效应器功能[27,62]但促进了Tregs的生产[27,62,63]; 对抗原呈递DC的分化和成熟的抑制作用，并有助于对DC进行耐受性编程[27,64,65,66]
维生素CT细胞，特别是细胞毒性T细胞的产生、分化和增殖中的作用[三,21]
维生素E增强淋巴细胞增殖和T细胞介导的功能[三]; 优化并增强Th1反应[三]
维生素B6参与淋巴细胞增殖、分化、成熟和活性[7]; 维持Th1免疫反应[三]
维生素B12参与单碳代谢（与叶酸相互作用）[35]; 促进T细胞的产生[35]例如细胞毒性T细胞[三,8]; 有助于调节辅助T细胞和细胞毒性T细胞之间的比例[8]
叶酸支持Th1介导的免疫反应[35]
锌诱导细胞毒性T细胞增殖[67]; 参与Th1细胞因子的产生，从而支持Th1反应[三]; 酪氨酸激酶与T细胞受体的细胞内结合是T细胞发育、分化和活化所必需的[49]; 诱导Treg细胞的发育，因此在维持免疫耐受方面很重要[27,54,55]
铁对T细胞的分化和增殖很重要[7]; 有助于调节辅助T细胞和细胞毒性T细胞之间的比例[三]
铜在T细胞分化和增殖中的作用[35]
硒在T细胞分化和增殖中的作用[35,58]; 有助于提高Th细胞计数[68]
抗体
抗体生产和开发维生素ATh1和Th2细胞的发育和分化[8]; 通过抑制Th1细胞产生IL-12、TNF-α和IFN-γ来维持正常的抗体介导的Th2反应[7]
维生素D钙三醇抑制B细胞产生抗体[7]
维生素C促进淋巴细胞增殖，导致抗体生成增加[21]
维生素E抑制Th2反应[三]
维生素B6氨基酸（抗体的组成部分）的内源性合成和代谢所必需的[7]; 抑制Th2细胞因子介导的活性[8]
维生素B12通过叶酸机制对抗体生成和代谢很重要[7,8,35]; 最佳克隆扩展所需的[8]
叶酸对抗体生成和代谢很重要[7,8,35]
锌参与抗体生成，尤其是IgG[69,70]
硒有助于维持抗体水平[35]
镁抗体合成中的辅因子，在抗体依赖性细胞溶解和IgM淋巴细胞结合中的作用[38]
对抗原的反应维生素AB细胞的正常功能，是产生抗原抗体反应所必需的[7]; B细胞介导的IgA抗体对细菌多糖抗原的反应所必需的[8]
维生素D促进抗原处理[8]; MHC-II下调中的作用[35]
维生素E有助于在和Th细胞之间形成有效的免疫突触[27]; 增加抗原经验记忆T细胞的比例[71]
叶酸对抗原的充分抗体反应很重要[35]
锌参与抗体反应[8]; 对维持免疫耐受性很重要（即从“非自我”中识别“自我”的能力）[27]
镁抗原与巨噬细胞RNA结合的关键作用[38]; 参与抗体依赖性细胞溶解[38]
钙三醇=1,25-二羟维生素D三，维生素D的活性形式。硒蛋白是硒依赖酶。抗原提呈细胞；DC，树突细胞；干扰素；白细胞介素；MHC，主要组织相容性复合体；NK，自然杀手；前列腺素E2；RNS，反应氮物种；活性氧；Th，辅助性T细胞；转化生长因子；肿瘤坏死因子；Tregs，调节性T细胞。
表
表2。微量营养素缺乏和补充对免疫功能的影响。
表2。微量营养素缺乏和补充对免疫功能的影响。
微量营养素缺陷的影响补充对免疫功能的影响
免疫功能抗感染性降低
维生素C
  • 氧化损伤增加[111]
  • DTH响应降低[109]
  • 伤口愈合受损[21]
✓
  • 高剂量刺激吞噬细胞和T淋巴细胞活性[8]
  • 抗氧化特性保护白细胞和淋巴细胞免受氧化应激[7]
  • 中性粒细胞趋化性增强，但对抗体生成无明显影响[115]
  • 高剂量可以帮助重症监护病房中的重病患者更快康复[116]
[8,21,109]
  • 肺炎和其他感染的发病率和严重程度增加[110,111]
维生素D
  • 肠道菌群组成改变[14]
  • 淋巴细胞数量减少[109,117]
  • 淋巴器官重量减轻[109]
  • 巨噬细胞免疫功能受损（包括抗菌功能）[118]
✓
  • 钙三醇有助于恢复巨噬细胞的免疫功能[118]
  • 对全身炎症生物标志物（即TNF-α、IL-6）无显著影响[120]
  • 尤其是RTI[110,118,119]
  • 严重程度、发病率和死亡率增加[109]
  • 自身免疫性疾病风险增加（例如，1型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎）[7,8]
维生素A
  • 粘膜上皮完整性改变[106,121]
  • 肠道中T细胞和B细胞运动受损[122]
  • 维生素A缺乏损害微生物群组成和免疫系统功能[11,12]
  • 先天免疫受损[8,106]
  • 影响中性粒细胞和嗜酸性粒细胞功能[7,24,106]
  • NK细胞数量减少和杀伤活性降低[7,106]
  • 巨噬细胞吞噬病原体的能力受损[7]
  • 巨噬细胞氧化爆发活性减弱[8]
  • IL-12（促进T细胞生长）和TNF-α（激活巨噬细胞的杀微生物作用）的产生增加[8]
  • 诱发炎症并加剧现有炎症状况[8]
  • T细胞数量和分布减少[7]
  • 改变Th1/Th2平衡，降低Th2反应[106]
  • 对B细胞生长和分化的不利影响[7]
  • 抗体介导免疫受损[8]
✓
  • 维甲酸调节肠道中的特定微生物群[75]
  • 有助于逆转对中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞和巨噬细胞免疫功能的不利影响[8,9]
  • 提高对疫苗的抗体滴度反应[8]
[106,122]
  • 例如，腹泻、呼吸道感染、麻疹、疟疾）[7,110]
  • 粘膜上皮（如眼睛、呼吸道和胃肠道）对病原体的敏感性增加[8]
维生素E
  • 适应性免疫的体液和细胞介导方面受损，包括B细胞和T细胞功能[7]
  • 减少T细胞成熟[35]
✓
  • 提高整体免疫功能[8,124]
  • 在老年人中，DTH反应增强，抗体滴度增加[8]
[35,123]
维生素B6
  • IL-2生成减少[8]
  • 淋巴组织重量减轻[109]
  • 淋巴细胞减少[8,109]
  • 细胞介导免疫的一般缺陷[109]，如抑制Th1和促进Th2细胞因子介导的活性[8,125]
  • 淋巴细胞成熟和生长受损，即使有轻微缺陷[24]
  • 抗体反应降低[24,109]
  • 减少对有丝分裂原的反应[109]
✓
  • 有助于恢复细胞介导的免疫力[8]
  • 能促进淋巴细胞成熟和生长，增加T淋巴细胞数量[24]
  • 大剂量可提高危重病人的免疫反应[126]
  • 应对致病挑战的能力降低[35]
维生素B12*
  • 抑制NK细胞活性[8,22,103]
  • DTH响应受损[109]
  • 在细胞介导的免疫中发挥作用的细胞显著减少[24]
  • 改变细胞毒性T细胞和辅助性T细胞的比例，导致辅助性T淋巴细胞/细胞毒性T淋巴细胞比率异常高[8,22,103]
  • 抑制T细胞增殖[109]
  • 淋巴细胞数量减少[8]
  • 抗体反应受损[9]
✓
  • 增加在细胞介导免疫中起作用的细胞数量[24]
（可能）[127]
折叠*
  • NK细胞毒性受损[128]
  • DTH响应受损[109]
  • 抑制T细胞增殖[109]
  • 抑制细胞毒性T细胞的增殖[22]
  • 胸腺嘧啶和嘌呤合成受损（影响DNA和RNA合成）和免疫球蛋白分泌受损[129]
  • 抗体反应降低[35]
✓
  • 可以提高老年人的先天免疫力[130]
  • 改变NK细胞活性的年龄相关性降低[128]
  • 支持Th1反应[128]
[8]
锌
  • DTH皮肤反应受损[8,131,132]
  • 单核细胞、NK细胞、T细胞和B细胞的存活、增殖和成熟受损[133]
  • NK细胞活性受损[8]
  • 巨噬细胞和中性粒细胞吞噬功能受损[8]
  • 细胞因子产生改变，导致氧化应激和炎症加剧[7,131,132]
  • 氧化爆发的生成受损[8]
  • 补体活性受损[8]
  • 胸腺萎缩加重[7,8,134]
  • 淋巴细胞增殖和功能降低，尤其是T细胞[7,8,133]
  • 即使中度缺乏，也会改变与T细胞增殖、存活和反应相关的基因的表达[105]
  • Th1细胞因子（IL-2、IFN-γ）的产生减少[8]
  • Th1/Th2比率失衡[8,133]
  • T细胞依赖性抗原抗体反应受损[8]
✓
  • 对肠道免疫功能的有益影响[10]
  • 增加NK细胞的细胞毒性[7]
  • 恢复胸腺肽活性[7]
  • 增加细胞毒性T细胞的数量[7]
  • 减少激活的辅助T细胞数量（这可能有助于自身免疫）[7]
[122,135]
  • 炎症疾病风险增加，伤口愈合受损[131,132]
  • 细菌、病毒和真菌感染增加（尤其是腹泻和肺炎）[110,134]
  • 腹泻和呼吸道发病率增加[109]
  • 老年人和儿童的易感性尤其增加[8]
铁
  • DTH响应降低[109]
  • NK细胞活性降低[109]
  • 多形核白细胞对细胞内微生物的杀伤作用受损[8]
  • IL-6水平降低[109]
  • 细胞免疫受损（例如，辅助性T细胞减少，细胞毒性T细胞增加）[8]
  • 淋巴细胞杀菌活性降低[109]
  • 对有丝分裂原的反应减弱[109]
✓
  • 提高细胞内微生物杀灭和细胞免疫[8]
[136]
  • 例如，RTI在儿童中更频繁，持续时间更长[122]
  • 对儿童疟疾的可能保护作用[136]
  • 结合维生素A有助于降低儿童腹泻的发生率[137]
铜
  • 中性粒细胞水平异常低，吞噬能力下降[7,138]
  • 即使在轻度缺乏的情况下，IL-2降低和T细胞增殖降低[7,35,138]
  • 对感染的免疫反应无效[8]
  • 病毒毒性增加[8]
✓
  • 中性粒细胞吞噬病原体的能力增强[7,139]
  • 过多的铜也会对免疫反应产生负面影响[8]
（可能）[7]
硒
  • 免疫功能抑制[109]
  • NK细胞细胞毒性减弱[8]
  • 体液免疫和细胞免疫受损[7]
  • 免疫球蛋白滴度降低[8]
  • 细胞介导免疫受损[8]
  • 病毒毒性增加[7,8,110]
  • 疫苗接种反应降低[8]
✓
  • 提高细胞介导的免疫力[8]
  • 提高T辅助细胞计数[68]
  • 增强缺陷个体对病毒的免疫反应[7,8]
  • 儿童出生后前6周出现RTI的风险增加[110]
镁
  • 单核细胞数量减少[140]
  • NK细胞活性降低[140]
  • 剧烈运动后氧化应激增加[140]
  • 细胞因子水平增加，如IL-6[38]
  • 炎症加剧[38]
  • T细胞比率降低[140]
✓
  • 减少运动员和久坐青年男性外周血淋巴细胞DNA的氧化损伤[37]
  • 减少白细胞活化[59]
  • 运动后，粒细胞计数增加，运动后淋巴细胞减少[142]
  • 例如，反复细菌感染、真菌感染[141]
*维生素B12缺乏症和叶酸缺乏症对免疫系统的影响在临床上无法区分[109]. 迟发型超敏反应；胃肠道；干扰素；白细胞介素；NK，自然杀手；呼吸道感染。
表
表3。欧洲特定生命阶段的微量营养素缺乏。
表3。欧洲特定于生命阶段的微量营养素缺乏症。
选择微量营养素推荐膳食津贴[143]报告的平均微量营养素摄入量，最小值-最大值[114]
儿童，男/女一
4-8年
9-13年
14-18岁		成人，男/女
19-50年b条		高龄，男/女
51至70岁		儿童，男/女成人，男/女
19-50年		高龄，男/女
51至70岁
4-6年
7-9年
10-14年
15-18岁
维生素C，mg/天25
45
75/65		90/75第90页，共75页60–157/61–15764–153/62–15359–142/60–160
63–172/57–172
73–197/77–222
71–201/67–205
维生素D，μg/天151515–201.8–5.8/1.5–6.51.6–10.9/1.2–10.10.7–15.0/0.7–12.9
1.5–6.4/1.5–5.1
1.5–4.8/1.2–4.5
1.8–7.5/1.5–7.1
维生素A，μg/天400
600
900/700		900/700900个/700个400–1100/400–1200500–2200/500–2200500–2500/400–2300
400–1300/400–1100
400–2400/300–2300
400–1800/300–1600
维生素E，mg/天7
11
15		15155.3–9.8/5.1–9.83.3–17.7/4.2–16.16.3–13.7/6.7–13.7
6.3–11.2/5.9–13.3
5.9–14.5/5.6–18.1
6.8–20.8/6–15.5
维生素B6，mg/天0.6
1
1.3/1.2		1.31.7/1.51.3–1.8/1.0–1.91.6–3.5/1.3–2.11.2–3.0/1.2–2.9
1.2–2.5/1.1–1.9
1.2–2.8/1.1–2.7
1.5–3.1/1.2–2.5
维生素B12，μg/天1.2
1.8
2.4		2.42.42.7–5.3/2.6–5.01.9–9.3/1–8.83.1–8.2/2.5–7.5
3.6–5.5/2.2–5.3
3.2–11.8/2.2–11.1
4.9–7.5/3.5–5.2
叶酸，μg/天200
300
400		300–400400120–256/109–199203–494/131–392139–343/121–335
144–290/133–264
149–428/140–360
190–365/154–298
锌，mg/天5
8
9月11日		11/811/86.0–9.2/5.3–8.98.6–14.6/6.7–10.77.5–12.3/6.7–11.2
7.0–10.9/6.4–9.4
7–14.6/6.1–13.9
9.3–15.2/6.4–11.0
铁，mg/天10
8
11/15		8/1887.3–10.6/6.8–10.610.6–26.9/8.2–22.210.2–25.2/8.5–20.9
8.4–11.8/7.7–11.8
9.2–19.4/7.7–14.8
10.2–19.0/7.8–14.0
铜，μg/天440
700
890		900900700–2200/700–20001100–2300/1000–22001100–1900/900–1900
900–2800/800–2600
800–2900/700–2800
1200–3400/800–2100
硒，μg/天30
40
55		555523–61/24–6136–73/31–5439–62/34–55
27–41/26–58
29–110/28–104
39–59/30–38
镁，mg/天130
240
410/360		400–420/310–320420/320171–267/166–267256–465/192–372221–403/179–348
204–303/166–301
200–503/181–429
260–467/186–369
一尽管医学研究所为婴儿（0-12个月）提供了足够的摄入量，并为儿童（1-3岁）提供了建议的饮食限额[143]，关于工业化国家这一年龄组的微量营养素缺乏症的数据稀少，因此，这些年龄段没有包括在本表中；b条妊娠期和哺乳期的数值不同。F、 女性；M、 男性。报告的微量营养素摄入量（粗体）低于建议的膳食允许量。

分享和引用

MDPI和ACS样式

A.F.贡巴特。；Pierre，A。；马吉尼，S。微量营养素和免疫系统综述——和谐工作以降低感染风险。营养物 2020,12, 236.https://doi.org/10.3390/nu12010236

AMA风格

Gombart AF、Pierre A、Maggini S。微量营养素和免疫系统综述——和谐工作以降低感染风险。营养物. 2020; 12(1):236.https://doi.org/10.3390/nu12010236

芝加哥/图拉比安风格

贡巴特、阿德里安·F、阿德琳·皮埃尔和西尔维娅·马吉尼。2020年，“微量营养素和免疫系统综述——和谐工作以降低感染风险”营养物12，编号1:236。https://doi.org/10.3390/nu12010236

请注意，从2016年第一期开始，该杂志使用文章编号而不是页码。请参阅更多详细信息在这里。

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