STAT3和NRF2在肿瘤中的作用：抗肿瘤治疗的潜在靶点

摘要

信号转导子和转录激活子3（STAT3）和核因子红细胞衍生2-样2（NRF2，也称为NFE2L2）是两种最复杂的转录调节因子，参与多种生理过程。许多研究表明，它们在多种类型的肿瘤中过度激活。有趣的是，STAT3和NRF2也可以相互作用来调节肿瘤的进展。因此，这两种重要的转录因子被认为是开发新型抗肿瘤药物的关键靶点。这篇综述总结了这两种转录调节剂的关键作用及其在肿瘤微环境中的相互作用，以确定潜在的抗肿瘤药物靶点，并最终改善患者的健康和生存。

1.简介

信号转导子和转录激活子3（STAT3）属于STAT家族，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6，并在多种细胞内和细胞外活动中介导从细胞膜到细胞核的信号转导[1,2]. STAT3作为一种重要的转录因子，对所有STAT蛋白都起着至关重要的作用。由于对早期发育至关重要，它参与调节许多与细胞增殖、分化、凋亡、存活、血管生成、炎症、免疫和转移相关的关键基因的转录，从而参与各种生理和病理过程[三,4,5]. 越来越多的证据表明，STAT3在癌症等各种疾病中发挥着至关重要的作用[6,7,8]、脑血管疾病[9,10]、心血管疾病[11,12]和肥胖[13].

这个STAT3（状态3）基因位于染色体17q21上[14,15]. STAT3蛋白由770个氨基酸组成，具有六个保守结构域(图1). STAT3的氨基末端结构域（NTD）具有多种功能，包括蛋白质相互作用、协同DNA结合和核移位[16]. STAT3通过线圈域（CCD）与其他转录因子和调节蛋白相互作用[17]. DNA-结合域（DBD）促进STAT3与靶基因的相互作用。STAT3二聚化是通过鉴定另一STAT单体的磷酸化Tyr-705通过Src同源-2（SH2）结构域形成的[17]. C末端转录激活域（TAD）丝氨酸位点的磷酸化促进STAT3与其他转录激活物的组装[17,18,19]. STAT3蛋白的结构决定了其特殊功能，为信号转导奠定了基础。

核因子红细胞衍生2-样2（NRF2）具有一个独特的Cap‘n’Collar（CNC）基序，后跟一个基本亮氨酸拉链（bZip），属于CNC转录因子家族。人类NRF2包含7个高度保守的结构域，即NRF2-ECH（具有CNC同源性的红细胞衍生蛋白）同源性和（Neh）1–Neh7；每个域都有其独特的功能(图1). 一个bZip DNA结合域和一个异源二聚体化域共同形成Neh1结构域，该结构域使DNA与抗氧化反应元件（ARE）结合，并使NRF2与小肌筋膜纤维肉瘤（sMAF）蛋白质二聚体[20]. Neh2是NRF2的负调控域，对Kelch-like ECH-associated protein 1（KEAP1）介导的NRF2抑制至关重要[21]. C末端Neh3结构域与Neh4和Neh5结构域平行作用，具有激活NRF2靶基因转录的反式激活活性[22,23]. Neh6结构域包括β-转导素重复序列蛋白（β-TrCP）、DSGIS和DSAPGS的两个结合位点，导致糖原合成酶激酶3β（GSK3β）以KEAP1非依赖性方式介导NRF2降解[24,25]. 最后，Neh7包含一个结构域，该结构域介导NRF2与维甲酸X受体α（RXRα）的DBD之间的直接相互作用，通过抑制辅激活物向Neh4和Neh5结构域的募集来抑制NRF2的转录活性[26].

大量研究表明，NRF2通过诱导相应的靶基因，在调节氧化还原和代谢稳态方面发挥着重要作用[27,28,29]. 由于泛素蛋白体系统（UPS）的翻译后调节，NRF2的细胞水平通常很低。然而，当生物体暴露于内源性和环境应激时，UPS的作用被阻断，导致NRF2信号的激活。新翻译的NRF2转位到细胞核，与sMAF蛋白结合，转录ARE调节基因。多项研究数据证实，NRF2缺陷小鼠更容易受到各种外源性应激的毒性和致癌作用[30,31,32,33]. 许多化合物，包括天然产物和其他化合物，被发现可以激活NRF2来保护细胞免受损伤[34]. 然而，正如NRF2可以保护正常细胞免受损伤一样，它也可以保护肿瘤细胞免受损伤，促进其转化、生长、转移和化疗耐药。因此，越来越多的研究人员致力于NRF2抑制剂的发现和开发。

大量研究表明，STAT3和NRF2在肿瘤中异常活跃，具有重要而复杂的调节功能。STAT3和NRF2相互作用调节肿瘤进展[35,36]. 根据情况，它们可以预防或促进癌症进展[35,36]. 这篇综述集中于两种重要转录调节因子（即STAT3和NRF2）的关键作用及其在肿瘤微环境中的相互作用，以确定潜在的抗肿瘤药物靶点，并最终改善癌症患者的健康和生存。

2.STAT3信号的作用

2.1、。STAT3信号转导级联

许多因素包括受体酪氨酸激酶（RTK）、Janus激酶（JAKs）、细胞因子和一些非受体酪氨酸蛋白酶如Src和Abl可以诱导STAT3的酪氨酸（705）和丝氨酸（727）残基磷酸化，从而激活STAT3信号转导级联[4,6,37,38,39,40]. 激活后，STAT3与受体/激酶复合物解离，通过SH2结构域形成同源二聚体或异二聚体。随后是核移位、DNA结合和靶基因的激活，包括促增殖/抗凋亡基因、血管生成基因、转移基因和STAT3基因本身[41]. 此外，据报道，非磷酸化STAT3（u-STAT3）可以驱动许多基因的表达，例如白细胞介素-6(白介素-6),白介素-8,C-C基序趋化因子配体5(CCL5号机组),激活时调节,正常T细胞表达和分泌(兰特斯),间质-上皮转变(遇见)、和肌肉RAS癌基因同源物(MRAS公司)通过独立于磷酸化的非标准途径[42]. 因此，磷酸化不是STAT3激活的必要条件，STAT3通过不同的方法调节相应的靶基因。

STAT3在非刺激细胞中由许多调节剂紧密负调控，包括活化STAT3的蛋白抑制剂（PIAS3）、细胞因子信号转导抑制剂（SOCS）蛋白、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）和泛素酶，这些调节剂可以抑制STAT3表达和核转位[43]. 例如，PIAS3表达与宫颈癌（CC）细胞中STAT3信号转导负相关，可能是通过抑制STAT3的DNA结合活性[44,45,46]. Baek等人发现，白藜芦醇可以诱导SOCS-1表达，抑制STAT3磷酸化，并抑制增殖，从而抑制头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）中STAT3信号通路[47]. 大量研究表明，STAT3信号可被各种PTP抑制，如蛋白酪氨酸磷酸酶非受体类型6（PTPN6，也称为SHP1）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体类别11（PTPN11，也称为SHP2）、CD45、蛋白酪氨酸磷酸酶非接受器类型1（PTPN1，也称为PTP1B）、，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（PTPN2，也称为TC-PTP），以及第10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）[48,49,50,51,52]. 此外，Nie等人证明，芍药苷通过泛素-蛋白酶体途径（UPP）介导的STAT3降解抑制人脑胶质瘤细胞的增殖并诱导其凋亡[53].

STAT3的激活和失活在正常细胞中受到高度调节，而在肿瘤细胞中，STAT3信号通路的内源性负调控因子的下调会导致增殖增强和恶性肿瘤[54,55].

2.2. 肿瘤细胞中的STAT3

STAT3的活性是胚胎发育所必需的，但也可能导致肿瘤发生和肿瘤进展，使其成为一把双刃剑(图2).

2.2.1. STAT3在肿瘤细胞增殖和存活中的作用

越来越多的研究数据表明，在肿瘤发生过程中，持续激活STAT3对异常细胞增殖和存活是必要的，而阻断STAT3信号可以抑制多种癌症中的细胞增殖并促进凋亡。You等人发现，IL-26可以通过增加与STAT3激活相关的Bcl-2、Bcl-xL和c-Myc的表达，促进人胃癌细胞的增殖并抑制凋亡[56]而Kanai等人发现分化诱导因子-1（DIF-1）以MEK/ERK依赖的方式抑制STAT3活性，从而抑制胃癌细胞增殖[57]. LL1还可以通过选择性阻断STAT3的激活诱导结直肠癌细胞凋亡和抑制转移[58]. 除了STAT3活性的上调外，肿瘤细胞的增殖和存活还涉及野生型p53的下调。此外，肿瘤细胞中STAT3的阻断可以上调p53，导致p53依赖的肿瘤细胞凋亡和紫外线诱导的肿瘤细胞生长停滞[59].

2.2.2. STAT3在肿瘤血管生成中的作用

血管生成被认为是肿瘤生长和转移的关键步骤。STAT3通过与血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）等多种生长因子相互作用，参与血管生成，导致血管基底膜降解、血管上皮细胞增殖和迁移，新血管的重建和溶解[60,61]. 此外，STAT3可以在肿瘤微环境中诱导缺氧诱导因子-1α（HIF1α），这是血管生成的另一个关键调节因子[62,63,64]. 值得注意的是，一些研究表明，基质金属蛋白酶（MMPs），如MMP2和MMP9，有助于肿瘤血管生成，而血管生成可以通过抑制STAT3活性来抑制[64,65].

2.2.3. STAT3在免疫系统逃避中的作用

免疫系统通过检测和清除依赖某些免疫细胞的异常转化细胞，在癌症预防中发挥关键作用。首先，包括巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK）和树突状细胞（DC）在内的先天免疫细胞，以及适应性免疫细胞（T辅助细胞1型（Th1）），可以通过多种机制破坏肿瘤细胞[66]. 然而，异常细胞可以逃避免疫监视，并通过复杂机制通过肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSC）最终导致恶性肿瘤。这些包括T细胞上癌症抗原和主要组织相容性复合体（MHC）-I和MHC-II分子的表达减少，以及血管生成、转移和生长因子或免疫抑制细胞因子的增加[4,67,68,69,70].

越来越多的证据表明STAT3参与调节肿瘤细胞的免疫逃避。Wang等人指出，在肿瘤中，激活STAT3可以负向调节炎症细胞因子的表达并抑制DC的成熟，从而导致MHC-II表达、抗原提呈和T细胞免疫功能的降低[71]. 大量研究表明，在肿瘤微环境中，STAT3信号传导可诱导促癌细胞因子（如IL-6、IL-10和IL-23），并抑制抗癌细胞素（如IL-12），从而促进肿瘤免疫逃避和癌症进展[72]. 例如，Kortylewski等人发现STAT3促进IL-23介导的促癌免疫反应，并抑制IL-12依赖的抗肿瘤免疫[73]. 此外，STAT3抑制CXC-趋化因子配体10（CXCL10）的表达，这可以显著增强NK细胞对肿瘤细胞的细胞毒性[74]. STAT3激活可诱导核因子κB（NF-κB）和IL-6/GP130/JAK途径介导的致癌炎症，同时通过减少抗肿瘤细胞因子如IL-12和IFN的表达抑制NF-κ的B-和STAT1介导的Th1抗肿瘤免疫反应[73,75,76].

2.2.4. STAT3在肿瘤干细胞中的作用

许多肿瘤包含一个与正常组织中的干细胞具有相同特性的细胞亚群，即癌症干细胞（CSC）或癌干样细胞[77,78,79,80]. CSC具有自我更新的能力，能够产生多种肿瘤细胞，从而促进肿瘤异质性。此外，CSC会导致肿瘤复发、转移和耐药性。值得注意的是，STAT3通过调节CSC的活性在促进癌症发生方面发挥着重要作用。STAT3可以通过各种复杂的机制维持CSC的数量及其“干样”特征。首先，STAT3在维持CSC标记基因（如CD24型,CD34型,CD38型,CD44细胞,CD90型、和CD133型对干细胞表型至关重要。证据表明，STAT3在CSC中的功能是通过激活的STAT3与多能干细胞（ES）标记基因之间的串扰实现的，例如10月3日/4日和NANOG公司[81,82,83,84]. 其次，STAT3参与上皮-间质转化（EMT）相关通路；这是CSC形成的主要公认机制之一[85,86]. 此外，STAT3参与HIF-1α的表达和蛋白稳定性，并调控或受VEGF调控，VEGF在维持CSC的自我更新中起着重要作用[87,88]. STAT3还可以保护CSCs免受先天免疫系统的影响，因为抑制活化的STAT3可以逆转胶质瘤CSCs（gCSCs）吞噬功能和IL-10分泌的抑制[89]. 此外，STAT3反馈激活可能在介导多种靶向癌症治疗和化疗的耐药性中发挥重要作用[90].

考虑到STAT3在维持CSC特性方面的突出作用，有理由推测STAT3抑制可以显著或永久消除CSC，从而实现癌症预防。一项研究发现，STAT3可以被化合物stattic或siRNA选择性抑制，后者可以消除CSC增殖[91]. 在另一项研究中，研究人员发现，BBI608是一种小分子STAT3抑制剂，已知可以抑制癌症复发、进展和转移，可以抑制干细胞相关基因的表达，耗尽ALDH1阳性CSC，并克服非小细胞肺癌（NSCLC）对顺铂的耐药性[92].

2.3. STAT3在癌症中的双重作用

除了前面描述的促肿瘤作用外，大量证据表明STAT3在某些条件下可以作为多种肿瘤的抑癌剂。例如，在胶质细胞中，STAT3具有完全PTEN功能的抑瘤作用，而在表皮生长因子受体（EGFR）vIII阳性肿瘤中，它发挥致癌作用，两者都由不同的信号通路介导[93,94]. 在PTEN功能完整的正常细胞中，蛋白激酶B（Akt，也称为PKB）被抑制，使叉头盒O3（FOXO3）激活白血病抑制因子受体β（LIFRβ）基因的转录。STAT3随后被磷酸化激活，并抑制IL8基因的转录，最终抑制胶质瘤细胞的增殖和侵袭性[93,94]. 然而，在人类胶质母细胞瘤细胞中，PTEN缺失通过Akt抑制FOXO3导致LIFRβ表达下调，STAT3不再活跃，其对IL8基因的抑制作用被消除，导致IL8上调，从而驱动恶性神经胶质转化[93,94]. 在结直肠癌中，STAT3的抑瘤作用是通过促进GSK3β活性来抑制蜗牛-1的表达[95]. STAT3在肺癌中的作用也是矛盾的。在肺腺癌中，突变型EGFR可以通过驱动IL-6细胞因子的表达来激活STAT3，IL-6细胞因子激活gp130/JAK信号通路，而阻断该通路将抑制细胞周期进展、细胞生长和肿瘤发生[96]. 然而，在Kirsten大鼠肉瘤和病毒致癌基因（KRAS）突变的肺腺癌中，STAT3通过在细胞质中隔离NF-κB而发挥了意外的抑瘤作用，从而降低了NF-kb诱导的IL-8表达[97]. 具体来说，基因消融状态3在小鼠以及STAT3（状态3）在人类细胞中，NF-κB诱导的CXCL1/IL-8表达增加，这有助于髓细胞浸润和血管化；CXCR2在抑制CXCL1同源受体的同时，可以使肿瘤血管化和微环境正常化，并减轻肿瘤负担[97]. 考虑到STAT3的上述作用，当将其用作药物靶点时，我们必须考虑STAT3信号通路的双重作用。通过趋利避害可以达到治疗目的。

3.肿瘤微环境中NRF2调节的复杂性

3.1. NRF2信号通路

正常情况下，NRF2由三种E3泛素连接酶复合物负调控：KEAP1-cullin 3（CUL3）-环盒1（RBX1）复合物、β-TrCP-S相激酶相关蛋白1（SKP1）-CUL1-RBX1复合物和Hmg-CoA还原酶降解蛋白1（HRD1）[29,98,99,100]. 然而，当生物体暴露于内源性和环境胁迫时，NRF2降解被UPS的抑制阻断，新翻译的NRF2转位到细胞核，与sMAF蛋白结合，转录ARE驱动的基因。NRF2调节的广泛的细胞保护基因对于抑制氧化、蛋白毒性和代谢应激（这些应激促进恶性转化）至关重要。应激期间NRF2的短暂激活有利于健康，而NRF2持续激活则有不利影响。

3.1.1. NRF2的典型激活

大量证据表明，KEAP1已成为NRF2介导的信号通路的关键调节器。一般认为，KEAP1可以作为一个分子开关来感知氧化还原内环境平衡的失衡，并打开或关闭NRF2信号通路[101,102]. 在一般情况下，NRF2的活性受KEAP1负调控。在应激期间，可通过氧化或亲电修饰KEAP1半胱氨酸（即Cys151）诱导NRF2上调，从而抑制NRF2–KEAP1复合物的形成，导致NRF2泛素化减少，从而启动典型的NRF2信号通路[103,104,105,106]. 因此，新翻译的NRF2转位到细胞核，与sMAF蛋白结合，转录ARE调节的细胞保护靶基因以维持氧化还原平衡[20]. 当氧化还原内稳态恢复时，KEAP1进入细胞核，使NRF2与ARE分离，并将NRF2返回胞浆进行泛素化和降解，以抑制NRF2的持续激活[107]. 这种NRF2激活调控模式是氧化或亲电应激的直接结果，被称为“典型激活”。在化学预防方面，NRF2已被证明通过各种膳食化合物或合成化学品的典型模式激活[108]. 包括癌症在内的许多疾病的治疗策略都基于利用NRF2反应的保护能力，这是通过KEAP1的氧化或亲电修饰瞬时激活NRF2来实现的[109,110,111,112]. 因此，NRF2的典型激活对于开启有害致癌物的解毒和缓解过度压力以避免恶性转化至关重要(图2).

3.1.2. NRF2的非经典激活

应激期间的另一个重要途径是自噬-溶酶体途径，这是一种高度调节的细胞降解途径，负责清除受损、退化和老化的蛋白质和细胞器，如氧化损伤的蛋白质和功能失调的线粒体。自噬功能障碍导致致病性蛋白质和细胞器的积累，这是许多疾病的根本原因，包括代谢紊乱、神经退行性疾病、传染病、心血管疾病和癌症[113,114]. 在某种程度上，自噬途径功能障碍与NRF2激活有关。例如，一些研究发现NRF2可以通过p62依赖性而Keap1-Cys151依赖性的自噬抑制激活，这被称为“非规范激活”[115,116,117,118]. 研究表明，自噬功能障碍会导致p62的蓄积，p62是一种选择性自噬适配器，导致许多结合伙伴的隔离和功能丧失，包括KEAP1[115,119,120]. p62通过其KEAP1相互作用区域（KIR）与KEAP1直接相互作用，该区域包含一个DPSTGE基序，类似于用于KEAP1结合的NRF2中的ETGE基序[117,121]. p62对KEAP1的螯合使NRF2稳定，NRF2可以启动靶基因的转录，包括第62页，创建正反馈回路并延长NRF2激活[119]. 然而，p62的过度积累导致NRF2持续激活，从而促进肿瘤的形成和发展[122]. 删除第62页持续抑制NRF2活化和砷诱导的人角质形成细胞恶性转化[123]. 必须彻底研究NRF2的非规范激活与致癌之间的关系，以确定癌症治疗或预防的潜在靶点。

3.2. NRF2在肿瘤中的双重作用

NRF2传统上被认为是一种肿瘤抑制剂，因为NRF2–KEAP1信号通路是一种基本的细胞保护机制，可以防御氧化/亲电应激并促进细胞生存。天然化合物诱导NRF2通路的激活是一种有效的化学预防策略[124]. 此外，NRF2缺乏的小鼠更容易发生癌症，而NRF2缺陷与癌症转移相关[125,126,127,128].

应激期间NRF2的瞬时激活有利于正常细胞，而NRF2过度激活有助于正常细胞和恶性细胞的存活。最近的证据表明，NRF2的“黑暗”面可能是通过破坏NRF2–KEAP1相互作用而过度积累p21和p62介导的[115,129]. 此外，NRF2还可以发挥显著的抗药性作用，抑制肿瘤细胞中的药物积累，从而有助于癌细胞的生存。考虑到NRF2在癌细胞中的促肿瘤作用，药物抑制NRF2通路将成为癌症研究的一个有希望的领域。一些研究小组已经确定了许多NRF2药物抑制剂，如布鲁塞尔醇、氟尿嘧啶酮、木犀草素和原花青素[130,131,132,133]. 然而，目前还没有FDA批准的抑制NRF2激活的药物。因此，需要进行广泛的研究，以确定能够预防和治疗癌症的药物。

4.肿瘤微环境中STAT3和NRF2信号通路之间的串扰

有趣的是，STAT3和NRF2信号通路可以相互作用(图2)这无疑增加了其信号转导的复杂性和药物治疗靶点的多样性。越来越多的证据表明STAT3和NRF2在癌细胞中具有协同作用[134,135]. Wu等人发现，胰腺星状细胞（PSC）分泌的IL-6通过激活STAT3诱导Panc-1细胞的EMT表型和基因表达，进而诱导NRF2及其靶基因的表达来介导EMT[36]. EMT是上皮细胞失去细胞间黏附和顶端基底外侧极性并获得间充质特征的过程[136,137]. 许多研究表明，一些转移性癌症是由IL-6诱导的EMT事件引起的[136,137,138]. Wu等人的结果表明，PSC分泌的IL-6与其受体结合并激活JAK/STAT3信号，然后触发细胞内NRF2信号及其下游EMT相关转录因子，以驱动EMT相关标记基因的表达，从而诱导Panc-1细胞中的EMT[36]. 本研究表明IL-6/STAT3/NRF2信号通路可能在胰腺导管腺癌（PDAC）的进展中起作用[36]. 另一项研究发现，在HT-29结肠癌细胞中，STAT3和NRF2的表达水平均增加，但当联合使用5-氟尿嘧啶（5-FU）和stattic时，在STAT3表达降低后，NRF2水平降低[35]. 推测5-FU的作用可能通过阻断IL-6来抑制STAT3和NRF2信号转导。具体机制尚需大量研究。

此外，在骨肉瘤细胞中，STAT3/NRF2信号的过度激活可通过增加谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性，从而抑制铁下垂，从而导致顺铂抵抗[135]. 然而，当使用STAT3抑制剂BP-1-102时，NRF2和GPX4的表达水平显著降低，这重新激活了铁下垂，并提高了骨肉瘤细胞对顺铂的敏感性[135].

此外，Nrf2和STAT3在乳腺癌中都过表达，尤其是在基底样乳腺癌（BLBC）中。Kim等人发现NRF2可以与Y705磷酸化的STAT3二聚体形成稳定的复合物，这可能通过诱导IL-23A的表达来加速乳腺癌的进展[139]. IL-23A在将近一半的BLBC患者中显著过度表达。值得注意的是，高水平乳腺癌患者的生存率白细胞介素-23AmRNA的表达比无或低表达白细胞介素-23A信使核糖核酸[139]. IL-23是一种常见的促炎细胞因子，主要存在于健康皮肤的活化巨噬细胞、树突状细胞和角质形成细胞中[140]. 然而，最近的研究表明，IL-23也通过直接结合IL-23受体参与肿瘤生长和转移，IL-23受体在包括乳腺癌在内的多种炎症相关恶性肿瘤中表达[141]. STAT3–NRF2复合物位于细胞核中，在那里它与白细胞介素-23A基因并诱导其转录。IL-23A的蛋白产物可以自分泌的方式与BLBC细胞中的受体结合，从而放大乳腺癌细胞增殖、迁移、转移等的细胞内信号[139]. 鉴于此，STAT3/NRF2-IL-23A轴可以强调亚型特异性分子通路的重要性，这可能是一个潜在的治疗靶点。

5.结论

STAT3作为一种重要的转录因子，调节大量基因的表达，参与细胞生长、凋亡、分化、炎症、免疫和血管生成等多种生理过程。在正常细胞中，STAT3的激活和失活受到高度调节，而在肿瘤细胞中，TAT3通常过度激活。持续的STAT3信号可以通过上调编码凋亡抑制剂（Bcl-2，Bcl-xl，Mcl-1）和细胞周期调节因子（cyclins D1/D2，c-Myc）的基因，促进细胞增殖和抑制凋亡，从而直接促进肿瘤发生[56,142]. 此外，在肿瘤微环境中，STAT3信号通路的内源性负调控因子被下调，导致肿瘤细胞的增殖增强和恶性化[54,55]. 因此，STAT3信号通路是癌症治疗的可行靶点，其抑制剂的使用可能会阻碍癌症的进展。然而，在某些情况下，STAT3可以在各种肿瘤中发挥抑癌作用。这意味着基于STAT3调节剂的治疗应考虑到该转录因子的双重作用，并针对特定的肿瘤类型进行调整。

与STAT3类似，NRF2是一种具有双重作用的显著转录因子。应激诱导的NRF2瞬时激活有利于健康，而持续的NRF2-激活则有不利影响。NRF2被认为是一种肿瘤抑制因子，因为NRF2–KEAP1信号通路是一种主要的细胞保护机制，可以防御氧化/亲电应激并促进细胞存活。然而，NRF2的过度激活促进了正常细胞和恶性细胞的生存。最近的证据揭示了NRF2的“黑暗”面，这可能由非规范途径的激活介导[115,116,117,118].

此外，越来越多的证据表明STAT3和NRF2信号通路可以相互作用，从而提高其信号转导的复杂性。最近的研究表明STAT3/NRF2信号通路有助于癌症进展[35,36,134,135]. Gao等人发现，远程肢体缺血后处理（RIPostC）可能通过激活JAK/STAT3介导的NRF2-抗氧化剂信号通路，减弱细胞凋亡，保护小鼠免受心肌缺血/再灌注（IR）损伤[143]. 这就提出了一个问题，即STAT3/NRF2信号通路是否通过保护肿瘤细胞免受氧化应激损伤和促进其生存而对肿瘤细胞产生抗氧化作用。另一项研究表明，NRF2通过抑制凋亡和通过STAT3信号促进自噬来促进镍转化细胞的致癌[144]. STAT3和NRF2信号传导的具体调控机制需要在不同的病理条件下进一步研究。

总之，STAT3和NRF2的信号转导和功能在生理条件和病理条件下都极其复杂，尤其是在肿瘤中。由于STAT3和NRF2信号之间的串扰可能发生在各种肿瘤中，因此必须确定具体的机制和功能，以更好地指导临床用药和新药开发。