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第9卷
第1期
10.3390/单元9010017
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审查

线粒体基因表达与细胞生理学的新进展

通过
安娜·V·科特里斯
和
罗曼·什琴斯尼
*
波兰华沙波兰科学院生物化学和生物物理研究所，02-106
*
应向其寄送信件的作者。
细胞 2020,9(1), 17;https://doi.org/10.3390/cells9010017
收到的提交文件：2019年11月28日/修订日期：2019年12月15日/接受日期：2019年12月17日/发布日期：2019年12月19日
（本条属于本节线粒体)
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版本注释

摘要

以下为：
线粒体是一种特殊的细胞器，其正常功能依赖于线粒体和细胞核两个基因组之间的串扰。人类线粒体基因组（mtDNA）只编码13种蛋白质；然而，它的正确表达对细胞内稳态至关重要，因为mtDNA编码的蛋白质是线粒体呼吸复合物的组成部分。此外，线粒体DNA的表达导致RNA分子的产生，一旦从线粒体释放到细胞质中，就会影响细胞生理。因此，线粒体DNA表达的异常可能导致人类的疾病。在这里，我们回顾了线粒体基因表达的机制，重点是该领域的最新发现。我们总结了线粒体转录物的复杂转换，并提出了越来越多的证据表明线粒体转录物具有新的功能。我们讨论了线粒体基因在不同细胞环境中的调控，重点是应激条件。最后，我们强调线粒体基因调控的新兴方面在人类健康和疾病中的重要性。

1.简介：线粒体在细胞内的作用

线粒体存在于大多数真核细胞中，在许多过程中发挥着中心作用。它们是能量生产的中心，是氧化磷酸化的场所[1]. 它们还参与维持适当的氧化还原状态和回收对细胞增殖很重要的氧化电子载体[2,三]. 此外，线粒体在细胞信号传递、缓冲钙离子和调节凋亡过程中起着关键作用[4,5]. 线粒体也是大多数细胞活性氧（ROS）的来源，它可能影响各种细胞过程[6,7]. 线粒体参与对外部刺激的反应，例如病毒感染[4]它们也是许多与先天免疫相关的基本过程交叉的地方[8,9]. 线粒体功能障碍与人类的多种病理状态有关，如癌症和神经变性[10,11,12]. 此外，许多人类遗传病是由线粒体功能障碍引起的。线粒体基因组或编码线粒体蛋白的核基因突变会导致与线粒体功能异常相关的原发性和继发性线粒体疾病[13,14]. 在这篇综述中，我们将重点关注线粒体生物学的新兴方面及其对人类健康的影响，并引导感兴趣的读者阅读线粒体疾病的详细综述[15,16,17].
与其他细胞器相比，线粒体的生物发生要复杂得多，因为它们拥有自己的基因组，这需要专用的基因表达机器[18,19,20]. 因此，线粒体蛋白质的产生必须与核质室相协调，以实现适当的细胞器内环境平衡。线粒体转录、RNA加工、降解和翻译需要许多核编码蛋白；所有这些都产生了十几种蛋白质，这些蛋白质是线粒体基因组编码的氧化磷酸化复合物的一部分[18,19]. 最近，有报道称，新发现揭示了线粒体基因表达与细胞内环境稳定之间的联系。在这里，我们回顾了线粒体基因调控的基础，重点是最近的发现，强调了线粒体在人类健康和疾病中促进细胞生物学调控的新的RNA驱动机制。

2.线粒体基因组——一种非正统结构的简单分子

线粒体是具有自己基因组的半自主细胞器。人类线粒体DNA（mtDNA）是一种约16kb的环状分子，由双链DNA组成[21]. 人类mtDNA只包含少数基因，但所有这些基因都是正常细胞功能所必需的，mtDNA的突变会带来可怕的后果[13]. 尽管人类线粒体含有1100多种蛋白质[22]，其中只有13个是由mtDNA编码的。人类线粒体DNA中37个基因中的其余24个编码线粒体翻译装置所需的RNA（22 tRNAs和2 rRNAs）[19] (图1). 线粒体功能所需的其余蛋白质编码在核基因组中，在细胞质合成后输入线粒体[23]. 这些蛋白质是线粒体DNA复制、转录和翻译过程中的关键因素[23,24]. 独特线粒体基因组的存在与这种细胞器的内共生起源有关[25,26]. 最近对线粒体基因组的研究表明，线粒体是从蛋白细菌谱系进化而来的[27]. 人类线粒体基因组首次被描述于20世纪60年代初，是首批被完全测序的基因组之一[28,29]. 此后，人们对线粒体DNA表达的分子机制进行了深入研究；然而，我们对这些过程的了解还不完整。
人类线粒体基因组紧密包裹在称为核仁的核蛋白复合物中[30]. 超分辨显微镜和基于质谱的技术的应用极大地促进了类核特征的测定[31,32,33,34]. 结果表明，每个类核都含有一个或多个线粒体DNA拷贝[33,34]并由DNA结合蛋白在空间上组织[31]. 超过20种蛋白质被鉴定为与线粒体核仁共提纯[32]其中最丰富的蛋白质线粒体转录因子A（TFAM）可能作为线粒体DNA拷贝数调节器[35]. 离散的类核复合体分散在细胞线粒体网络中[33]. 每个线粒体的mtDNA分子估计数量在不同组织之间可能有很大差异，从不足100到数千不等[36,37,38]. 每个线粒体DNA分子可以在子细胞中独立分离，因为核仁在融合/裂变过程中在线粒体网络中交换[39,40]. 一个人体内可能存在多个线粒体DNA序列，导致所谓的线粒体异质性。这可能是由体细胞突变、卵母细胞异质性或线粒体DNA的父系泄漏引起的[41,42]. 长期以来，线粒体DNA被认为是严格的母系遗传[43]; 然而，很少有报道表明父亲在线粒体基因组遗传中的作用[44,45].
有几种模型描述线粒体DNA复制的机制。值得注意的是，所提出的模型并不是相互排斥的。相反，他们被提议根据组织、细胞状态或能量需求以互补模式运行[46,47,48]. 有关mtDNA复制的详细综述，请参阅Holt和Reyes[49]和Gustafsson等人[50].
值得注意的是，参与线粒体DNA维护的核编码线粒体蛋白的突变与线粒体疾病有关[51]. 迄今为止，在编码线粒体DNA复制酶的DNA聚合酶γ（POLG）基因中已报告近300个致病点突变，而POLG突变是遗传性线粒体疾病的主要原因之一[51,52].

3.线粒体转录

MtDNA由重链（H链）和轻链（L链）组成(图1)由于鸟嘌呤在DNA链之间的分布不均匀，在浮力密度超速离心中可以通过不同的沉积属性来区分[21]. 在人类中，富含G的H链是大多数线粒体编码基因转录的模板，而互补L链的转录导致形成大多数非编码RNA（ncRNA）[53]. 只有一个蛋白编码基因和8个tRNA从L链转录而来[53] (图1). 异常的~1kb非编码调节区（NCR）在线粒体DNA复制和转录中起着重要作用。NCR作为H链合成起始位点发挥着重要作用[49,54]; 此外，两条mtDNA链的转录起始位点（ITL、轻链转录起始位点、ITH、重量级转录起始位点）也位于NCR内。RNA的合成从NCR内的两个方向开始，并导致长的多顺反子转录物的产生(图1) [55].
人类转录装置看起来很简单，由单体RNA聚合酶（POLRMT）组成，该聚合酶与噬菌体聚合酶同源，只有少数辅因子[19]. 除POLRMT外，参与线粒体转录过程的基本因子包括TFAM、线粒体转录因子B2（TFB2M）和线粒体转录延伸因子（TEFM）(图1) [19,56]. 最初的体外实验表明，只有两种蛋白质存在时才能进行转录：POLRMT和TFB2M。然而，这种转录装置的效率很低[57]. 由于最近的结构研究，线粒体转录的详细逐步启动被揭示[56]. 研究表明，线粒体转录是通过TFAM与启动子区域的结合以及POLRMT在转录起始位点附近与TFAM结合的线粒体DNA的募集而启动的[58,59]. 接下来，招募TFB2M来诱导和稳定mtDNA的开放构象。在RNA合成开始后，TFAM和TFB2M随后被释放，并招募延伸因子TEFM以使其转变为转录延伸[56]. TEFM被提议用于提高POLRMT的处理能力，并实现几乎全基因组的转录[60,61,62]. 此外，TEFM被证明参与复制/转录开关的调节[62,63,64]. 最近，TEFM也被认为在线粒体RNA（mtRNA）加工中发挥作用[65].
线粒体DNA转录的终止远不如它的启动被理解。线粒体转录终止因子1（MTERF1）在ITL启动的线粒体DNA转录终止中起重要作用；然而，目前尚不清楚哪些因素参与了由ITH启动的mtDNA转录的终止[56]. MTERF1结合tRNA内的特定序列卢基因，导致DNA退缩和碱基翻转（即DNA双螺旋外核苷酸碱基的旋转），导致转录终止[66,67]. MTERF1也被认为可以防止反方向转录复合物的干扰[68]并防止转录和复制机器的冲突[69]. 其他几种MTERF蛋白在脊椎动物和植物中保守[70]. 尽管MTERF2-4蛋白在线粒体基因表达中起作用，但在哺乳动物中没有一个被证明是转录终止子[71,72,73]. 这就提出了一个问题，即在人类线粒体中是否还有其他终止因子尚未发现。
在线粒体转录机制成分中，只有TFAM突变被充分证实会导致人类疾病[17]. TFAM以序列特异性和非特异性方式结合DNA。前者能够启动线粒体转录[58]后者使线粒体基因组致密化[74,75]. POLRMT转录的线粒体DNA可能是线粒体DNA复制的RNA引物来源[76]，似乎TFAM DNA结合的序列特异性和非特异性方式都有助于维持mtDNA拷贝数（参见[77]). 小鼠TFAM基因敲除导致线粒体DNA严重耗竭，具有胚胎致死性[78]. 在人类中，TFAM基因突变可导致线粒体DNA拷贝数减少和细胞呼吸受损，这是新生儿发病时进行性肝衰竭的基础[79]. TFAM水平的改变和mtDNA拷贝数的相关变化也被认为与神经退行性变有关[80].
最近，一些参与线粒体转录调控的新因子被报道。其中，一个有趣的例子与线粒体转录拯救因子1（MTRES1）有关，该因子与POLRMT和TFAM相互作用，并通过作用于线粒体转录起始水平防止应激诱导的mtRNAs丢失[81]. 另一个例子是线粒体核糖体蛋白L7/L12（MRPL12），其突变可能导致呼吸链缺陷，表现为生长迟缓和神经系统恶化[82]. MRPL12除了是线粒体核糖体的组成部分外，还存在于“自由”的、与核糖体无关的基质池中[83]. MRPL12与POLRMT相互作用调节转录[84]. 有人提出MRPL12可能用于协调转录、核糖体生物发生和/或蛋白质合成过程[83,84]. MRPL12在线粒体基因调控中的不同作用可能与两种形式（短形式和长形式）的存在有关，这两种形式是导入线粒体后蛋白水解裂解产生的，可能具有不同的特性[85]. 一些其他因素，如激素、核转录因子和染色质重塑酶，被提议通过直接结合线粒体DNA或通过间接调节来调节线粒体转录（综述于[86]).

4.mtRNAs的转录后调控

线粒体转录几乎跨越整个线粒体基因组，导致三种多顺反子转录物的形成(图1) [19,55]. 其中两个是由H或L链转录产生的，几乎包含整个基因组，并携带与mRNA、tRNA、rRNA和ncRNA相对应的序列。第三个转录物包括两个tRNAs（Phe和Val）和两个rRNAs的基因[19]. 为了获得成熟的功能性RNA，需要进一步的切割和加工步骤[87].
在新生的前体转录物中，大多数线粒体mRNAs和rRNAs被tRNAs打断。初级RNA处理的第一阶段是从多顺反子转录物中切除tRNA分子，从而形成未成熟的mRNA和rRNA[19,20]. 这是一种由RNAse P和elaC核糖核酸酶Z 2（ELAC2）介导的内切酶裂解，分别作用于tRNAs的5′端和3′端，从多顺反子前体释放单个RNA[88,89]). 线粒体RNAse P与细胞核中存在的典型RNAse P不同，它是由三种蛋白质tRNA甲基转移酶10C（TRMT10C）、羟基类固醇17-β脱氢酶10（HSD17B10）和纯蛋白RNAse P-催化亚基（PRORP）组成的复合物，不含RNA成分[88]. 释放的、不成熟的转录物经过进一步的处理步骤，或者像大多数ncRNAs一样，被迅速删除[20].
由于线粒体基因组的结构和转录组织，同一链上的大多数基因以同等效率转录，从而形成等量的前体。然而，成熟RNA的水平可能有显著差异[90]. 虽然从L链启动的转录比从H链启动的更频繁[55]，新出现的非编码RNA几乎无法检测到[91]. 这两个例子表明，转录后过程，特别是mtRNA衰变，在控制线粒体基因表达以调节特定转录物的稳态水平方面发挥着重要作用[90,92,93].

4.1. mtRNAs降解

多年来，人类线粒体中负责RNA衰变的机制仍然未知。过去几年进行的研究证实线粒体降解体是线粒体RNA降解的关键因素，线粒体降解体由ATP依赖的RNA解旋酶SUPV3L1（SUV3）和多核苷酸磷酸化酶（PNPase，也称为PNPT1）组成[91,94]. SUV3或PNPase基因的破坏对小鼠具有胚胎致死性，这一事实强调了mtRNA衰变在维持线粒体内稳态方面的重要性[95,96].
虽然SUV3是一种解旋酶，可以催化RNA双工体的解链，但其活性依赖于SUV3对ATP的水解[97]，PNPase是一种溶磷的3′-5′外核糖核酸酶，催化RNA中磷酸二酯键的降解[98]. 体外实验表明，PNPase不能降解dsRNA底物，除非它与SUV3形成复合物，解开底物进行降解[99]. SUV3和PNPase之间的相互作用是体内mtRNA降解的先决条件，并在D-foci局部发生[94]. 这些结构的发现表明，人类线粒体中的RNA衰变过程是空间组织的。值得注意的是，线粒体降解体的组分在亚线粒体定位上存在显著差异。而SUV3仅定位于线粒体基质[97]，大多数PNPase存在于线粒体膜间隙[94,96]. 因此，只有一小部分PNPase定位于线粒体基质，并与SUV3协同降解mtRNA[94]而其余PNPase以SUV3独立的方式工作。这两种蛋白质的晶体结构显示出一些特性[98,100]. 人类PNPase，如来自其他生物体的PNPase，形成三聚体，但具有RNA结合结构域的非典型排列[98]. 人类SUV3在底物结合方面也有一些独特的特征，甚至有人认为SUV3样蛋白可能构成解旋酶的一个单独的亚家族[100].
降解体的主要作用似乎是清除非编码mtRNA物种，这些物种主要来自L链的转录。放射性标记研究表明，在正常条件下，这些RNA会迅速降解[101]. 因此，它们的稳态水平很低，只有当降解体功能受损时，它们才容易被检测到[91,94]. 降解小体复合物也被发现在mt mRNA的转换中起重要作用[94,102]，16S rRNA衰变[103]ND6 mRNA前体的外核裂解过程[104]. 降解体介导的RNA衰变的最终产物是几个核苷酸的长度。这些短RNA降解中间产物可能被RNA外切酶2（REXO2）去除，REXO2是一种假定的线粒体寡核苷酸酶[105]. 线粒体降解体的活性由线粒体RNA结合蛋白调节。而富含亮氨酸的五肽重复序列和SRA干环相互作用RNA结合蛋白复合体（LRPPRC-SLIRP复合体）被认为可以抑制线粒体蛋白编码RNA的降解体介导的衰变[102]. 最近发现富含G的RNA序列结合因子1（GRSF1）可以增强降解体对含有G四链体（G4）的mtRNA的活性，这些mtRNA大多是非编码的mtRNA[106].

4.2. 线粒体RNA-结合蛋白（mtRBPs）

LRPPRC和SLIRP是最具特征性的非催化线粒体RNA-结合蛋白，分别含有已知的RNA-相互作用域、五肽重复序列（PPR）和RRM域。LRPPRC和SLIRP形成了一个参与调节mtRNA稳定性的复合物，两种蛋白的水平相互依赖；LRPPRC的沉默导致SLIRP的耗竭，反之亦然[107,108]. 最近一项使用RNA-UV交联和RNase足迹分析程序的研究表明，LRPPRC-SLIRP复合物调节线粒体转录物的二级结构，表明该复合物可能作为线粒体RNA的伴侣[109]. LRPPRC的存在对于mt-mRNA的非翻译、有丝分裂核糖体结合库的存在非常重要[110]. 此外，LRPPRC被证明是mt-mRNAs高效聚腺苷化所必需的[108,110]. 在小鼠中，LRPPRC基因敲除具有胚胎致死性[110]在人类中，LRPPRC基因突变是法裔加拿大型Leigh综合征的基础[111]. 最近的研究表明，LRPPRC可能在人类的其他各种病理状态中发挥作用，例如肿瘤或神经变性（由Cui等人详细综述[112]强调了这种蛋白质的重要作用。研究表明，SLIRP通过介导mtRNAs与有丝分裂核糖体的关联来调节翻译过程[113]. 令人惊讶的是，尽管小鼠中SLIRP基因敲除导致mtRNAs大量丢失，但它仅表现为动物体重的轻微减轻，没有任何其他可观察到的表型[113].
另一种重要的RNA结合蛋白GRSF1是RNA结合蛋白准-RRM（qRRM）家族的成员，最初被鉴定为与富含G序列相互作用的细胞质多（a）+mRNA结合蛋白[114]. 后来发现GRSF1靶向线粒体，定位于含RNA颗粒[115,116]. 假设GRSF1参与多顺反子mtRNA前体加工的初始阶段[116]以及一些mt-mRNA的翻译[115]. 然而，最近的研究发现，GRSF1参与了RNA监测途径，表明GRSF1与线粒体降解体合作调节含有G4s的mtRNAs[106]. 脊椎动物的线粒体基因组具有特殊的GC偏斜，即单链上的鸟嘌呤含量高。因此，由G-poor模板（即L-链）转录产生的转录物是富含G-的RNA；因此，它们容易形成G4结构。由于G4s是稳定的，它们在RNA中的存在会阻碍其降解；然而，能够形成G4的mt-ncRNA的稳态水平极低。研究发现，GRSF1通过结合和熔化G4结构，积极调节含G4线粒体非编码转录物的降解体依赖性衰变，进而促进其降解[106,117].
最近，两项研究报道了新的mtRBP参与线粒体基因表达的调节[81,118]. C6orf203/MTRES1蛋白的水平在应激下的细胞中被发现升高，并且这种MTRES1（线粒体转录拯救因子1）的上调被证明可以防止线粒体基因表达紊乱时的线粒体转录损失[81]. MTRES1与线粒体转录机制相关，通过增加线粒体转录而起作用，但不影响线粒体转录物的稳定性[81]. MTRES1的保护功能取决于其RNA结合能力，因为不能结合RNA的突变版本不能阻止线粒体RNA的减少[81]. MTRES1还与线粒体核糖体的一个大亚单位相关，并影响线粒体翻译[118]. 有趣的是，MTRES1的沉默会导致仅来源于NCR的转录物的下调，而不会影响其他转录物[81]，这不能解释在MTRES1敲除中观察到的线粒体翻译减少[118]. 相反，据报道，MTRES1的缺失导致mt-mRNA与有丝分裂核糖体的结合发生改变，而不影响有丝分裂核糖体的稳定性[118]. MTRES1是线粒体RBP的一个令人兴奋的例子，它可以在多个水平上调节线粒体基因表达。很容易推测，MTRES1可能是一种连接线粒体转录和翻译过程的调节因子。MTRES1可能通过与线粒体转录机制相互作用而发挥作用，并促进线粒体核糖体上新生mt-mRNA的负载。不能排除MTRES1可能是线粒体转录/翻译耦合的关键调节器，特别是在应激条件下。重要的是，另一个mtRBP，MRPL12，被证明在线粒体转录和翻译中具有双重功能[83,84]，强调MTRES1的可能作用。
线粒体基因表达调控的另一个重要参与者涉及FASTK家族成员。Fas激活的丝氨酸/苏氨酸激酶（FASTK）及其同源物FASTKD1-5是线粒体靶向RNA结合蛋白，在线粒体RNA代谢中发挥着加工、翻译和线粒体核糖体组装蛋白等多种作用[104,112,119,120,121]. Jourdain等人详细审查了FASTK家族[122]; 因此，我们在此不再关注这些蛋白质。

4.3. mtRNA修饰

线粒体RNA经历不同的修饰。其中最常见的是3'端的腺苷酸化。除mt-ND6外，人类mt-mRNAs在3'端进行腺苷酸化，该反应由非经典线粒体聚合酶（MTPAP）催化[123]. mt-mRNAs的腺苷酸化作用尚不完全清楚。对于一些mt-mRNAs，在3'端添加腺嘌呤残基是创建完整终止密码子所必需的，因为它不编码在基因组中[21]. 初步研究报告了一些关于mt-mRNA多聚腺苷化作用的矛盾发现，表明多聚（A）尾部的变化对mt-mRNA有不同的影响。一些转录物上调，一些未受影响，其他转录物下调[123,124,125,126]. 这引发了一种推测，即单个转录物可能受到不同的控制，因为腺苷酸化似乎可以稳定一些转录物，同时也可能引导其他转录物降解[20]. 值得注意的是，多聚腺苷酸化模式在一种细胞类型中可能不同，相同的mt-mRNA在不同的细胞类型中可以被不同程度的腺苷酸酸化[127]. 这种个体化调节很可能是通过转录特异性蛋白-RNA相互作用实现的。在酵母中，每个mt-mRNA都有特定的翻译辅活化子；此外，有人提出，它们可以作为反馈控制回路的一部分，根据当前电池的需求调节转换效率[128]. 同样，细胞色素c氧化酶I（TACO1）特异性翻译激活剂的存在[129]在人类细胞中也检测到。除了3'末端腺苷酸化外，最近的研究表明人类mt-mRNAs还可能经历其他修饰，如甲基化[130,131]和假尿苷化[132,133]，揭示了线粒体基因表达调控的另一层。
线粒体tRNAs似乎是mtRNAs中修饰最广泛的。前体tRNA在3'端被tRNA核苷酸转移酶1（TRNT1）修饰，增加了基因组中未编码的CCA序列[134]. 它们还经历了其他几次修改，这对它们的稳定性和正常功能至关重要[135]. 同样，mt rRNA需要几种化学修饰才能实现正确的折叠、稳定性和正确的线粒体组装，这突出了RNA修饰在协调各种线粒体过程中的重要作用[24].
线粒体RNA-结合蛋白质组已被深入研究，并不断发现该组的新成员。其中包括线粒体RNA修饰酶、线粒体RNA加工和有丝分裂核糖体组装因子。在这里，我们仅描述了线粒体基因表达的mtRBP相关调节的选定方面，主要与mtRNA降解有关。为了进一步阅读线粒体RBP功能的其他方面，以及对mt-tRNA和mt-rRNA编辑以及线粒体外转录组的详细了解，我们引导感兴趣的读者阅读其他综述[136,137,138].

5.线粒体非编码转录物及其对人类健康的影响

5.1. 线粒体双链RNA（mt-dsRNA）与先天免疫反应

聚合转录、反义RNA的合成或发夹状RNA的表达可导致双链RNA（dsRNA）的形成[139]. RNA：RNA分子似乎具有重要的信号或调节作用[140,141,142]，而特定dsRNA的功能取决于其来源和形式以及与之相互作用的蛋白质。众所周知，dsRNA的存在可以诱导抗病毒反应，而经过适当处理的dsRNA可以调节基因表达[140,141,142].
人类线粒体基因组的表达尤其容易产生dsRNA分子，因为该基因组是一个融合转录的非凡例子。这导致互补RNA的合成，随后可以杂交并形成dsRNA。在正常条件下，大多数L链转录物很快被去除[91,94]，可以阻止分子间dsRNA的形成。然而，即使在生理条件下，也可以检测到mt-dsRNA[143]. 我们和其他人发现，mtDNA转录是人类dsRNA的重要来源，并表明mt-dsRNA可以发挥信号作用并触发干扰素反应[143,144].
干扰素反应途径是一个复杂的过程，它是先天免疫反应的一部分，与适应性系统一起提供对病原体的保护。这条途径还远未被完全理解；然而，它可以分为三个主要步骤：（1）检测病原体，（2）诱导干扰素（IFN）表达，以及（3）上调IFN刺激的基因。因此，细胞开始产生抗病原体药物，并重塑已经活跃的过程来对抗病原体，或至少阻止其传播[145].
检测步骤包括识别“病原体相关分子模式”（PAMP），即病毒或细菌核酸，或微生物特有的其他分子[146]. 识别是由多个被统称为模式识别受体（PRR）的宿主传感器家族执行的，例如干扰素诱导的解旋酶C结构域蛋白1（MDA5）和RNA解旋酶RIG-I。MDA5和RIG-I与免疫原性dsRNA的结合启动了一系列协调的事件，导致干扰素和干扰素刺激基因的上调[147]. 正常情况下，由于有助于区分宿主和外来核酸、清除潜在免疫原性宿主产生的核酸或使其远离PAMP受体的机制，此途径保持沉默。例如，能够激活MDA5或RIG-I的dsRNA位于细胞核和线粒体中，阻止其与位于细胞质中的MDA5和RIG-I相互作用。
最近发现线粒体可以释放mt-dsRNA，一旦定位于细胞质，可以激活干扰素依赖的细胞途径。值得注意的是，降解体成分SUV3和PNPase被确定为调节mt-dsRNA的主要因素[144]. PNPase在防止mt-dsRNA诱导干扰素应答中起着关键作用。首先，作为线粒体降解体的组成部分，它通过降解线粒体反义转录物来阻止dsRNA的积累。决定PNPase对反义转录物特异性的机制尚未完全揭示。这可能是由于GRSF1将PNPase-SUV3靶向G4 mtRNAs所致。或者，但不是互斥的，有义转录物受到mtRBPs的保护，而未受保护的反义mtRNA暴露于PNPase-SUV3。PNPase的这一功能需要与SUV3合作，并发生在线粒体基质中。PNPase控制mt-dsRNA的第二个功能发生在膜间空间，其中一部分PNPase阻止mt-dsRNAs释放到胞浆中。该功能与SUV3无关，因为膜间空间没有解旋酶[97]. 因此，SUV3的功能障碍导致mt-dsRNA仅在基质中积累，但由于膜间隙中PNPase的保护活性，不会导致mt-ds RNA释放到细胞液中。因此，沉默SUV3不会刺激干扰素的表达，而在PNPase缺失的细胞中观察到干扰素水平的增加。由于降解体成分的失活导致非编码L链转录物的大量增加[91,94,106]，降解体功能障碍时积累的mt-dsRNA很可能是分子间RNA-RNA相互作用的结果。mt-dsRNA退出线粒体的机制尚不清楚，其鉴定将是破译mt-dsRNA在细胞生物学中的作用的重要一步。
PNPase的保护作用是非常重要的，这一事实表明PNPT1型（PNPase编码基因）导致与mt-dsRNA上调和干扰素反应相关的发病机制[144,148]. 对涉及10种哺乳动物和一种鸟类的物种的I型干扰素反应进行比较后发现，PNPase是62个脊椎动物干扰素核心刺激基因之一[149]. 此外，在感染人类呼吸道合胞病毒（HRSV）的人细胞中观察到PNPase蛋白水平较高，HRSV是婴儿严重感染的原因之一[150]. 结合PNPase在mt-dsRNA释放中的保护作用的结果，这些数据表明PNPase可能参与抑制IFN反应。事实上，干扰素脱敏是一个重要的过程，使细胞能够从干扰素信号中恢复[145]. 否则，IFN依赖通路的长期激活可能导致细胞内环境稳定的永久性失调。在生物体水平上，这表现为称为I型干扰素病的病理学的发展。这种疾病的一个例子是Aicardi–Goutières综合征[151].
有趣的是，在其他研究中也观察到mt-dsRNA对先天免疫的贡献。研究表明，mt-dsRNA可以通过蛋白激酶RNA-activated（PKR）调节免疫反应。典型的PKR诱导反应包括PKR在酶磷酸化后感应病毒dsRNA，并改变细胞信号通路以促进抗病毒防御。最近的研究表明PKR也可以由内源性RNA诱导，主要是由mt-dsRNA诱导[143]. PKR被认为与线粒体相关，mt-dsRNA传感被认为参与线粒体基质[143]. 然而，该机制假设PKR需要被输出到细胞质以诱导下游信号通路。PKR在线粒体之间的转位是如何维持的尚不清楚。不能排除PKR诱导可能发生在mt-dsRNA逃逸到细胞质的过程中，例如PNPase功能异常。
值得注意的是，mt-dsRNA在调节先天免疫中的作用并不局限于人类，其他物种也有类似的反应，这表明mt-dsRNAs是跨物种免疫反应的重要调节器。在苍蝇模型中的一项研究表明，一旦mt-dsRNA释放到细胞质中，mtRNA周转中断会导致mt-dsRNA积累和免疫反应改变[152]. 在小鼠模型中进行的一项研究表明，缺乏p53蛋白导致线粒体来源的dsRNA激活先天免疫[153]. 与之前对人类细胞的研究结果一致[144]，免疫反应依赖于MDA5和RIG-I的激活[153]. 总之，这些研究确立了线粒体-dsRNA是免疫反应的重要调节器，并揭示了线粒体调节细胞命运的新的RNA依赖机制。

5.2. 线粒体长非编码RNA（mt-lncRNAs）

虽然大多数非编码转录物在合成后会迅速降解，但反义mtRNAs池表现出一定的稳定性，导致在正常条件下检测到它们。这些转录本被称为镜像RNA，例如镜像ND2[91,94]，或长非编码RNA（ncND5、ncND6和ncCytB）[154]是对感官记录的补充。这些mt-lncRNAs是否发挥任何作用尚待阐明；然而，这些RNA物种的组织特异性差异表达[154]表明其潜在的监管功能。可以想象，通过与编码对应物杂交，mt-lncRNAs可以调节相应mtRNAs的稳定性或翻译效率。
还提出了可能起源于线粒体转录的lncRNA的其他例子[155,156]. 例如，一个2374 nt长的转录物包含一个反义16S mt-rRNA序列（反向重复），该序列与16S mt-rRNA的5′端相连，形成一个称为SncmtRNA（感觉非编码线粒体RNA）的长双链结构。有趣的是，据报道，该转录物在增殖但非静止的肿瘤细胞中过度表达[155]. 来自同一组的进一步研究报告，存在另外两种lncRNAs，它们含有与反义16S mt-rRNA的5′端相连的反向重复序列，称为ASncmtRNAs（反义非编码线粒体RNA）。这些转录物在正常增殖细胞中发现，据报道在肿瘤细胞中表达下调[156]. 检测到的转录物被认为是增殖肿瘤细胞与非肿瘤细胞的标志，可能在调节肿瘤进展中发挥作用[156,157].
在心脏病患者中检测到一组定位于mtDNA的lncRNA[158]其中包括循环线粒体衍生的lncRNA LIPCAR（预测心脏重塑的长基因间非编码RNA）[159]. 该781nt长嵌合lncRNA的5′端定位于mt-Cytb基因的反义，而其3′端定位为mt-COX2基因的反意义。LIPCAR转录物在心肌梗死后晚期表达上调，在慢性心力衰竭患者中表达上调，可作为心脏重塑和心血管死亡率的潜在生物标志物[159,160].
如本文所述，ncRNAs包含一组潜在的重要分子，这些分子可以以各种方式影响线粒体功能和细胞生理学(图2). 它们的假定功能涉及线粒体翻译和mtRNA稳定性的调节。它们还可以充当占据mtRBP的海绵。此外，它们与感觉转录物一起形成mt-dsRNA的能力使它们倾向于充当调节免疫反应的信号分子。总之，线粒体非编码RNA扩展了线粒体基因表达调控和影响细胞生理学的潜在机制。到目前为止，反义转录物大多与非生理条件有关。这类RNAs在正常、无干扰的条件下是否发挥作用尚待观察。

6.线粒体DNA维护和表达的新进展

6.1. 线粒体DNA聚合酶与线粒体DNA修复

POLG负责线粒体DNA的复制，长期以来被认为是线粒体中唯一的DNA聚合酶[161]. 相比之下，最近的报告表明哺乳动物线粒体中可能存在不止一种DNA聚合酶；然而，其中一些发现需要进一步验证[162]. 最有文献记载的新型线粒体DNA聚合酶，即引物酶和DNA定向聚合酶（PrimPol），参与核和线粒体DNA维护[163]. PrimPol可以作为形成DNA和RNA引物的引物或DNA聚合酶来延伸DNA引物，也可以进行跨损伤合成[164]. 似乎在人类线粒体中，PrimPol的主要作用不是启动线粒体DNA复制，而是通过绕过损伤或重新启动DNA损伤部位的DNA合成来挽救停滞的复制叉。进一步建议参与mtDNA代谢的聚合酶包括聚合酶Beta（POLB）、Zeta（POLZ）和Theta（POLQ）[162]. 这些聚合酶被提议参与线粒体DNA修复（POLB）[165]（考夫曼和范胡滕审查[166]，mtDNA稳定性（POLZ）[167]和mtDNA维护（POLQ）[168].
重要的是，新型线粒体DNA聚合酶的发现拓宽了线粒体DNA修复途径的前景。线粒体被认为具有有限的DNA修复系统，主要包括碱基切除修复（BER）。在线粒体BER中，缝隙填充是由POLG驱动的，其他一些蛋白质参与识别和切割受损的DNA碱基，消除碱基位点，DNA 5′末端处理以生成POLG底物，最后连接[169,170,171,172,173,174]. 其他线粒体DNA修复途径正在讨论中；核苷酸切除修复（NER）被认为不存在于线粒体中，只有少数研究报告线粒体中存在错配修复[52]. 因此，新的酶可能参与这些过程，扩大了可能的mtDNA修复途径。这一点尤其重要，因为线粒体DNA损伤可能对人类健康有重大影响[175].

6.2. mtDNA编辑

由于线粒体是由双层膜分离的细胞器，拥有严格的进口机械，长期以来，脊椎动物似乎不可能稳定地编辑线粒体DNA。虽然蛋白质可以有效地靶向并传递到线粒体，但核酸的摄取仍存在争议。因此，用于线粒体DNA转化和编辑的核酸成分的进口似乎是一个障碍[176]. 这种困难可以通过使用纯蛋白核酸酶来克服，这种核酸酶可以有效地靶向线粒体基质并诱导线粒体DNA分子的序列特异性双链断裂[177]. 该策略利用线粒体DNA异质性，并基于含有特定序列（例如病理突变）的线粒体DNA分子的裂解。由于线粒体中不存在双链断裂修复途径，断裂的线粒体DNA分子迅速降解[178,179,180]. 然后，可以复制具有正常序列的剩余的未切割的mtDNA分子，以重建mtDNA含量[181,182,183,184]. 线粒体中引入了两个DNA编辑平台：转录激活物样效应核酸酶（TALEN）[185]和锌指核酸酶（ZFN）[183]; 这些平台实现了有效的异质性转移。2018年，Minczuk和Moraes实验室连续发表的两项突破性研究显示，体内mtDNA编辑成功[186,187]. 在异源性线粒体疾病小鼠模型中，线粒体靶向ZFN[186]和人才[187]腺相关病毒的传递成功地消除了突变的线粒体DNA，并随后逆转了病理表型[186,187]. 这些研究可能为异质性线粒体疾病的治疗开辟一个新时代。

6.3. RNA导入线粒体

如前所述，核酸进入哺乳动物线粒体引起了争议。首先，还不完全清楚哪些RNA分子可以转运到线粒体中；其次，对负责这一过程的机制进行了辩论。PNPase是线粒体降解体复合体的一种成分，被认为在RNA导入线粒体中发挥作用[96,188]. 事实上，在线粒体膜间隙中发现了一个PNPase池[94,96,189]然而，这一过程的确切机制尚不清楚，PNPase是单独发挥这一作用还是与其他蛋白质协同作用也不确定。虽然线粒体RNA的降解是PNPase广泛接受的功能，但尚不清楚该酶是如何介导RNA的运输而不是破坏RNA的。RNA导入的另一条建议途径与线粒体蛋白转座子复合物TOM和TIM有关[190]; 然而，这一点尚未在哺乳动物细胞中得到证实。另一个争议是可能导入线粒体的RNA物种。一些研究表明，重组异源tRNA的线粒体导入包括引入酵母tRNA衍生的基序[191,192,193]. 值得注意的是，tRNA被证明导入锥虫和植物的线粒体[194,195]. 然而，内源性RNAs H1 RNA（作为典型RNaseP的RNA组成部分）、7-2 RNA（RNase MRP的RNA成分）和5S rRNA（作为有丝分裂核糖体的组成部分）的输入最近受到了挑战[176]，因为这些RNA在人类线粒体中是可有可无的。事实上，研究表明线粒体RNaseP不含RNA部分[88]，RNase MRP主要定位于核仁[196,197,198]线粒体核糖体中的5S rRNA被tRNA取代[199,200,201]. 建立线粒体RNA导入的分子机制将很有价值，因为它可以导入簇状规则间隔短回文重复序列（CRISPR）系统成分用于mtDNA操作。虽然明显具有革命性和有益性，但在线粒体中引入这一系统即使不是不可能的，也似乎具有挑战性[176].

6.4. 线粒体生物学中的小RNA

mtDNA的转录可能是独特mtRNA物种的来源。最近的研究表明，线粒体转录可能会产生各种各样的小ncRNA。一项对小RNA（sRNA）进行高通量测序的研究表明，约3%的全细胞sRNA与143B人类细胞的线粒体基因组唯一对应[90]. 有趣的是，大多数报道的独特小RNA序列都来自tRNA基因[90]. 这些RNA物种的功能作用尚不清楚，它们是否能像加工核tRNA那样成为RNA干扰途径的一部分，这是一个悬而未决的问题[90,202,203]. 其他报道的线粒体sRNAs包括称为mitosRNAs（线粒体基因组编码的小RNA）的小的非编码转录物[204]和线粒体microRNA（也称为mitomiRs）[205]. 值得注意的是，新的sRNA物种是否仅仅是mtRNA处理的结果，以及它们是否具有任何生物功能，目前仍存在争议。小的非编码RNA似乎是一类新的转录物，可能在线粒体中具有调节功能，然而它们的确切作用模式及其生物发生的某些方面还远未得到很好的确定，并引起了争议。细胞质microRNA（miRNA）的典型功能是RNA干扰途径中的序列特异性基因沉默[206]. 几份报告表明线粒体中存在微小RNA[207,208,209,210]可能是线粒体DNA转录产物或线粒体内细胞质转录物的输入效应[205]. 然而，miRNA的生物生成包括多个加工步骤，需要专门的机器，目前尚不清楚线粒体中哪些蛋白质可以参与这些过程。此外，尚不清楚miRNA如何进入线粒体。为了建立线粒体小ncRNA的功能潜能，需要回答这些问题。
未来的研究将显示已识别的短RNA是否具有功能重要性，或者它们仅仅是mtRNA加工和衰变的副产品。例如，最近描述的一种称为tRNA样的短RNA在线粒体降解体抑制mtRNA降解时强烈积累[106]. 这可能意味着大多数（如果不是全部）tRNA-like分子只是mtRNA加工的副产品，被降解体去除。或者，这种转录本具有功能重要性，但其水平需要严格控制。

6.5. 37或更多？

早期对人类线粒体基因组的研究导致了线粒体DNA编码基因的定位[21]. 长期以来，人类mtDNA被认为编码37个基因；然而，最近的一些报告表明，人类mtDNA中可能存在额外的编码序列。人类线粒体基因组可能含有嵌套的小开放阅读框（sORF），产生来自多顺反子mt-mRNA的短肽。例如，人类16S rRNA基因被认为含有sORF，该sORF编码称为人蛋白的24个氨基酸肽，可能具有细胞保护特性[211,212]. 然而，尚不清楚人蛋白是在线粒体内还是在细胞质内翻译，在后一种情况下，人转录物如何从线粒体中输出并被细胞质翻译装置识别[213]. 其他线粒体衍生肽（MDP）被认为来自线粒体sORF，并被认为在细胞内具有调节功能。其中包括12S rRNA-c（MOTS-c）的线粒体开放阅读框和位于12S rRNA和16S rRNA基因内的小类人肽1-6（SHLP1-6）[214,215,216]. 然而，合成MOTS-c需要将相应的编码RNA输出到细胞质，这是一个未知机制的过程。线粒体sORF和sRNAs在概念上很有趣，然而，它们的初步报告需要进一步证实。不能排除线粒体sRNA和MDP是线粒体基因表达的副产物。因此，拟议的线粒体sORF和sRNAs需要进一步研究才能被该领域完全接受。

作者贡献

概念化、R.J.S.和A.V.K.、监管人R.J.S和A.V.K起草了手稿并准备了数字。R.J.S.审查并编辑了手稿。A.V.K.和R.J.S.准备了手稿的最终版本。所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。

基金

这项工作由波兰科学基金会第一团队项目中的POIR.04.00-00-5E63/18-00项目（发给R.J.S.）资助，该项目由欧洲联盟在欧洲区域发展基金下共同资助，波兰国家科学中心资助，授予编号UMO-2014/12/W/NZ1/00463（发给R.JS.）。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

缩写

列车自动防护系统三磷酸腺苷
dsRNA双链RNA
第四集团G-四联体
H型钢绞线粗股
干扰素干扰素
ITH公司重量级转录起始位点
国际交易日志轻链转录起始位点
L股轻链
lncRNA长非编码RNA
MDP公司线粒体衍生肽
微小RNA微小RNA
线粒体受体线粒体微小RNA
丝裂原RNA线粒体基因组编码的小RNA
线粒体DNA线粒体DNA
线粒体RNA线粒体RNA
不符合项报告非编码调控区
非编码RNA非编码RNA
PAMP公司病原相关分子模式
RBP公司RNA-结合蛋白
安全ORF小型开放阅读框
小RNA小核糖核酸

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细胞09 00017 g001 550
图1。人类线粒体DNA和线粒体RNA代谢的基本步骤示意图。人类mtDNA是一种环状双链分子。标记为mtDNA的模板重链（H链）和轻链（L链）。标记的是编码复合物I（蓝色）、III（橙色）、IV（紫色）亚基和ATP合成酶亚基（粉红色）的基因。ND4/ND4L和ATP6/ATP8开放阅读框重叠，包含在双顺反子mRNA中。编码rRNA的基因为紫色。编码tRNA的基因以黄色圆点表示，带有描述其氨基酸的单字母代码。线粒体转录由位于非编码调控区（NCR）内的L链和H链启动子（分别为ITL和ITH）启动。转录由依赖于DNA的RNA聚合酶（POLRMT）及其共因子TFAM、TFB2M、TEFM和MTRES1驱动。线粒体转录导致三个多顺反子转录物的形成，并进行进一步处理。大多数线粒体mRNA和rRNA被tRNA打断，tRNA通过RNAse P和Z从新生RNA前体中切下。Arisen转录物可能经历各种后续过程，如成熟、稳定、降解和修饰。介绍了参与这些过程的选定因素。
图1。人类线粒体DNA和线粒体RNA代谢的基本步骤示意图。人类mtDNA是一种环状双链分子。标记为mtDNA的模板重链（H链）和轻链（L链）。标记的是编码复合物I（蓝色）、III（橙色）、IV（紫色）亚基和ATP合成酶亚基（粉红色）的基因。ND4/ND4L和ATP6/ATP8开放阅读框重叠，包含在双顺反子mRNA中。编码rRNA的基因为紫色。编码tRNA的基因以黄色圆点表示，带有描述其氨基酸的单字母代码。线粒体转录由位于非编码调控区（NCR）内的L链和H链启动子（分别为ITL和ITH）启动。转录由依赖于DNA的RNA聚合酶（POLRMT）及其共因子TFAM、TFB2M、TEFM和MTRES1驱动。线粒体转录导致三个多顺反子转录物的形成，并进行进一步处理。大多数线粒体mRNA和rRNA被tRNA打断，tRNA通过RNAse P和Z从新生RNA前体中切下。Arisen转录物可能经历各种后续过程，如成熟、稳定、降解和修饰。介绍了参与这些过程的选定因素。
细胞09 00017 g001
细胞09 00017 g002 550
图2。线粒体衍生转录物的细胞功能。MtDNA可能是非编码RNA的来源和靶点。问号表示该过程或机制目前尚不明确。核编码miRNAs（mitomiRs）被认为可以进入线粒体并调节线粒体DNA的表达，但其确切的导入途径目前尚不清楚。mtDNA的转录可能导致形成小的非编码RNA（mitosRNAs），这可能与mt-mRNAs的稳定性相互作用。线粒体小非编码RNA的作用机制目前尚不明确。长非编码RNA（mt-lncRNAs）可能由mtDNA转录产生，并可能调节mt-mRNAs的稳定性和转录，也可能作为线粒体RNA-结合蛋白（mtRBP）的诱饵。mtDNA的聚合转录可能导致双链RNA（mt-dsRNA）的形成。在正常情况下，L链衍生转录物会迅速降解，从而阻止mt-dsRNA的形成。PNPase功能失调导致mt-dsRNA积累并释放到细胞质中。一旦释放到细胞质中，mt-dsRNA可以通过激活MDA5受体诱导I型干扰素应答。
图2。线粒体衍生转录物的细胞功能。MtDNA可能是非编码RNA的来源和靶点。问号表示该过程或机制目前尚不明确。核编码miRNAs（mitomiRs）被认为可以进入线粒体并调节线粒体DNA的表达，但其确切的导入途径目前尚不清楚。mtDNA的转录可能导致形成小的非编码RNA（mitosRNAs），这可能与mt-mRNAs的稳定性相互作用。线粒体小非编码RNA的作用机制目前尚不明确。长非编码RNA（mt-lncRNAs）可能由mtDNA转录产生，并可能调节mt-mRNAs的稳定性和转录，也可能作为线粒体RNA-结合蛋白（mtRBP）的诱饵。mtDNA的聚合转录可能导致双链RNA（mt-dsRNA）的形成。在正常情况下，L链衍生转录物会迅速降解，从而阻止mt-dsRNA的形成。PNPase功能失调导致mt-dsRNA积累并释放到细胞质中。一旦释放到细胞质中，mt-dsRNA可以通过激活MDA5受体诱导I型干扰素应答。
细胞09 00017 g002

分享和引用

MDPI和ACS样式

Kotrys，A.V.公司。；斯泽斯尼，R.J。线粒体基因表达及其超越细胞生理学的新方面。细胞 2020,9, 17.https://doi.org/10.3390/cells9010017

AMA风格

Kotrys AV，Szczesny RJ。线粒体基因表达与细胞生理学的新进展。细胞. 2020; 9(1):17.https://doi.org/10.3390/cells9010017

芝加哥/图拉宾风格

Kotrys、Anna V.和Roman J.Szczesny。2020年，“线粒体基因表达及细胞生理学的新领域”细胞9，1号：17。https://doi.org/10.3390/cells9010017（网址：https://doi.org/10.3390/cells9010017）

请注意，从2016年第一期开始，该杂志使用文章编号而不是页码。查看更多详细信息在这里。

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