此条目使用数字符号(#),因为尤因肉瘤肿瘤家族(ESFT)涉及22q12号染色体上EWS基因(133450)与ETS(见164720)转录因子家族的不同成员的易位。
尤因肉瘤肿瘤家族(原始神经外胚层肿瘤;PNET)包括形态异质性肿瘤,其特征是非随机染色体易位,涉及染色体22q12上的EWS基因和ETS转录因子家族的几个成员之一。肿瘤包括尤因肉瘤、外周神经上皮瘤和阿斯金瘤。在大约90%的ESFT病例中,11号染色体上的FLI1基因(193067)是EWS的融合伙伴;大约10%的EWS融合伙伴是22号染色体上的ERG基因(165080)。许多其他ETS家族成员已被确定为EWS的融合伙伴,但这些病例很少(Khoury,2005)。
尤因肉瘤
尤因肉瘤是一种高度恶性、转移性、原始的骨和软组织小圆形细胞肿瘤,影响儿童和青少年。尤因(1921)首次将其描述为弥漫性骨内皮瘤。
Turc-Carel等人(1984年)对4名患者建立的5个尤因肉瘤细胞系进行了研究,发现了一致的相互易位t(11;22)(q24;q12)。Aurias等人(1984年)研究了4名患者的原发性或转移性肿瘤活检获得的新鲜肿瘤细胞。共发现22q12易位的异常核型。在2例患者中,发现t(11;22)(q24;q12)。ES与其他几种儿童肿瘤的组织学鉴别通常很困难;标记染色体可能对精确诊断非常有用。
Douglass等人(1986年)在13例尤因肉瘤中发现9例有t(11;22),另外2例只有一条缺失的22号染色体。Griffin等人(1986年)通过使用位于22q11的lambda轻链恒定区域探针和位于11q23.3-q24的ETS1癌基因(164720)探针进行原位杂交,可以区分细胞学上无法区分的肿瘤相关t(11;22)。
在儿童急性淋巴细胞白血病治疗11年后出现继发性ES的病例中,Tilly等人(1984年)发现了原发性ES病例中描述的相同t(11;22)(q24;q12)重排。
在易位(11;22)阳性的尤因肉瘤细胞与中国仓鼠成纤维细胞融合获得的体细胞杂种中,van Kessel等人(1985年)证实了细胞遗传学观察,即22号染色体上的尤因肉瘤相关断点位于易位(8;22)中的远侧-Burkitt淋巴瘤阳性和易位(9;22)阳性慢性粒细胞白血病。
Turc-Carel等人(1987年)在对23例尤因肉瘤进行的研究中发现,所有患者都存在涉及11q24和22q12的相互易位。Turc-Carel等人(1988年)证实了t(11;22)(q24;q12)在他们自己的31例病例中除1例外的所有病例以及其他研究人员报告的54例病例中的大多数病例中的显著一致性。上述易位在总序列中占83%。在4%的病例中,变异易位涉及22q12,但染色体不是11号。在43例尤因肉瘤的数字变化分析中,8号三体始终占一半;在进行结构变化分析的82例病例中,18%发现t(1;16)不平衡(Mugneret等人,1988年)。
Budarf等人(1989年)指出,平衡互惠易位t(11;22)(q23;q11)是人类最常见的非罗伯逊体质易位。
Burchill等人(1997年)使用RT-PCR评估18例神经源性小圆细胞肿瘤中EWS/FLI1融合转录物。其中包括6例尤因家族肿瘤和12例神经母细胞瘤。EWS/FLI1融合转录物在所有6例尤因肿瘤中均被鉴定,但在12例神经母细胞瘤中也有2例被鉴定。
Lin等人(1999)指出,导致EWS/FLI1融合基因形成的易位存在于高达95%的尤因肉瘤病例中。由于EWS和FLI1基因组断点位置的变化,存在其他形式的嵌合基因。最常见的形式为1型,由EWS的前7个外显子与FLI1的外显子6-9连接而成,约占病例的60%。2型EWS/FLI1融合物也包括FLI1外显子5,并且存在于另外25%中。Lin等人(1999年)观察到,与其他融合类型相比,1型融合具有更好的预后。他们发现,1型EWS/FLI1融合编码一个活性较低的嵌合转录因子,从而为尤文肉瘤的临床异质性提供了分子解释。
Bielack等人(2004)描述了一名没有癌症家族史的14岁女孩,她最初表现为图谱的尤因肉瘤,在该肉瘤中,他们鉴定了一种具有t(21;22)(q22;q21)易位特征的嵌合EWS/ERG(165080)融合转录物。四年半后,该女孩被发现患有第二例右侧肱骨近端尤因肉瘤,其中发现EWS/FLI1 5型易位。Bielack等人(2004年)表示,这是第一次在单个患者的尤因肉瘤标本中发现这种分子异质性。
Jeon等人(1995年)确定了由t(7;22)(p22;q12)易位导致的尤因肉瘤,该易位将EWS融合到ETV1基因(600541)。Jeon等人(1995年)发现,EWS基因的N末端结构域融合到编码ETS结构域的ETV1基因的一部分,ETV1具有序列特异性DNA结合活性。他们指出,ETS结构域的保守性也发生在涉及EWS与FLI1和ERG的更常见融合基因中。
神经上皮瘤
外周神经上皮瘤(PNE;Peripheral neurophilioma)是一种罕见的外周神经系统恶性肿瘤,其组织学表现与经典的儿童神经母细胞瘤相似。然而,与神经母细胞瘤相反,它通常出现在年长的儿童和年轻人中,可与周围神经相关,并保留肾上腺和交感神经节。在来自2名PNE患者的肿瘤标本和肿瘤细胞系中,黄鹏等人(1984)发现了11个相互作用;22易位与尤因肉瘤中报道的易位无明显区别(Turc-Carel等人,1983年)。这些发现支持这样一种假设,即这两种肿瘤有共同的组织发生,导致这两种瘤的恶性转化有共同的基础。
通过原位杂交和体细胞杂交,Zhang等人(1990)发现神经上皮瘤22号染色体上的重复易位断点位于2个探针D22S1和D22S15之间。这两个探针在θ=0.0时的lod得分为5.3。此外,脑膜瘤(607174)中22q的部分缺失对他们没有影响,这表明脑膜瘤位于神经上皮瘤的远端。
Askin肿瘤
Askin肿瘤是胸肺区域的一种恶性肿瘤,也被发现有t(11;22)(Whang-Peng等人,1986年),是胸壁的神经上皮瘤(Triche和Askin,1983年)。
Kovar等人(1990年)指出,尤因肉瘤和其他PNE肿瘤在其细胞表面表达大量糖蛋白,可通过单克隆抗体HBA-71进行特异性检测。他们将该糖蛋白鉴定为假常染色体基因MIC2(CD99;313470)的产物。Kovar等人(1990年)提出证据表明,CD99在大多数(如果不是全部的话)人类细胞和正常组织中表达水平较低。由于CD99在ES和PNET细胞中的表达显著增强,他们建议通过免疫细胞化学分析检测抗原可能是一种有用的肿瘤诊断工具。Khoury(2005)指出,强弥漫性CD99免疫染色是ESFT的有用阳性标记物。
Tanaka等人(1997年)利用竞争性PCR技术表明,EWS/FLI1融合基因的表达水平可能与尤因肉瘤和原始神经外胚层肿瘤细胞的增殖活性相关。此外,当针对融合RNA的反义寡核苷酸抑制EWS/FLI1的表达时,肿瘤细胞的生长在体内外均显著降低。他们的数据进一步表明,反义序列对细胞的生长抑制可能是通过G0/G1阻滞在细胞周期进程中介导的。
Gorthi等人(2018年)表明,尤因肉瘤细胞在损伤诱导的转录调节、R环积累和复制应激增加方面表现出变化。此外,由于BRCA1(113705)和伸长转录机制之间的丰富相互作用,尤文肉瘤中的同源重组受损。最后,Gorthi等人(2018)揭示了EWSR1(133450)在损伤转录反应、抑制R环和促进同源重组中的作用。Gorthi等人(2018)的结论是,他们的发现提高了对EWSR1功能的理解,阐明了尤因肉瘤对化疗敏感性的机制基础(包括PARP1(173870)抑制剂),并强调了一类BRCA缺乏型肿瘤。
Ginsberg等人(1999年)调查了两种替代基因融合产物EWS/FLI1和EWS/ERG(165080)是否定义了尤因肉瘤家族肿瘤的不同临床亚群。他们研究了30例EWS/ERG基因融合的尤因肉瘤和106例EWS/FLI1融合的尤恩肉瘤。两组在诊断年龄、性别、诊断时的转移、原发部位、无事件生存率或总生存率方面没有观察到显著的临床差异。
Honoki等人(2007年)对188名尤因肉瘤患者的6项研究进行了荟萃分析。根据2年生存率评估,p16(INK4a)(600160)突变的存在与不良预后相关。2年生存期p16(INK4a)改变的估计合并相对风险具有统计学意义(2.17;95%置信区间1.55-3.03)。p16(INK4a)改变对诊断时有或无转移的患者的疾病预后的综合估计风险比没有统计学上的显著差异。
嗅神经母细胞瘤是一种极为罕见的恶性肿瘤,起源于嗅上皮的神经外胚层干细胞。在1例此类患者的恶性病变中,Whang Peng等人(1987)发现了相互易位t(11;22)(q24;q12),与尤因肉瘤和阿斯金肿瘤中报道的相互易位无法区分。后来关于ENB中存在典型的t(11;22)易位或8三体的细胞遗传学和分子数据存在争议。Mezzelani等人(1999年)提出证据表明ENB不是ES/PNE肿瘤组的成员。他们用FISH分析了5例ENB肿瘤标本的8号三体,用FISH-、RT-PCR和Southern blot分析了EWS基因重排的存在,并用免疫组织化学方法分析了ES-相关MIC2抗原的表达。在所有肿瘤中均未发现EWS基因重排或MIC表达,而只有1例发现8三体。他们表示,黄鹏等人(1987年)描述的移位可能代表了一种从胸壁原发性ES/PNE向鼻腔转移的病变。