本条目使用数字符号（#），因为有证据表明WHIM综合征-1（WHIMS1）是由染色体2q22上CXCR4基因（162643）的杂合突变引起的。
WHIM综合征-1（WHIMS1）是一种常染色体显性免疫疾病，其特征是中性粒细胞减少、低丙种球蛋白血症和人类乳头瘤病毒（HPV）感染引起的疣。尽管外周血中性粒细胞减少，但受累个体的骨髓抽吸物中含有丰富的成熟髓样细胞，这种情况称为骨髓分裂症。与其他免疫缺陷疾病相比，对HPV的敏感性不成比例（Hernandez等人，2003年总结）。
Heusinkveld等人（2019年）详细回顾了WHIM综合征的临床特征、拟议发病机制和可能的治疗方法。患者之间存在显著的表型变异，因此一些患者可能具有“不完整”的疾病形式，其中一个或多个典型的四分体特征不存在。一般来说，WHIMS表型包括一系列具有可变表达力的表现。据推测，WHIMS1的发病机制是由受损的CXCL12（600835）诱导的CXCR4内化引起的，导致细胞表面受体存在延长，这可能有助于信号放大和功能获得效应。
WHIM综合征的遗传异质性
另见WHIMS2（619407），由染色体2q35上的CXCR2基因（146928）突变引起。
Wetzler等人（1990年）描述了一个家庭，其中两个姐妹和她们的父亲患有慢性乳头状瘤病毒和细菌性鼻窦炎，免疫球蛋白水平低，骨髓高细胞化时外周血中性粒细胞减少，粒细胞生成向右移位，中性粒细胞形态独特。中性粒细胞减少和骨髓中性粒细胞滞留的发生被称为骨髓破坏（破坏=滞留）（Zuelzer，1964；O'Regan等人，1977）。除了手部广泛的寻常疣外，这对姐妹，年龄分别为23岁和22岁，患有宫颈乳头状瘤病和严重的宫颈发育不良，其中1例患有外阴尖锐湿疣。中性粒细胞有细胞质空泡和过度分割的细胞核，其致密的致密叶由长丝状物连接。淋巴细胞、红系细胞和巨核细胞均未见形态异常，核型均正常。父亲患有严重的中性粒细胞减少症和疣以及频繁发作的肺炎，需要进行部分肺切除。他死于脑膜炎和败血症，享年31岁。父亲的一个妹妹在1个月大时死于肺炎。Mentzer等人（1977年）似乎描述了同样的疾病。Wetzler等人（1990年）建议将这种疾病命名为WHIM综合征；这个首字母缩写代表疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓坏死。
Taniuchi等人（1999年）报道了双卵双胞胎姐妹在婴儿期出现中性粒细胞减少症、低丙种球蛋白血症和反复感染。骨髓检查显示异常成熟中性粒细胞和凋亡中性粒细胞与骨髓分裂症一致。皮肤上也没有疣。其中一个姐姐患有先天性心脏缺陷，包括室间隔缺损和肺动脉闭锁，并伴有主动脉肺侧支动脉。没有其他受影响的家庭成员，因此当时假设为常染色体隐性遗传。Hernandez等人（2003年）在该家族（G家族）的受影响成员中发现了CXCR4基因的杂合无义突变（R334X；162643.0001）。该家系的显性隐性遗传模式由父系体细胞和性腺嵌合体解释。
Gorlin等人（2000年）报告了一个家族，3代4个同胞中有6个受影响个体；没有男性间传播的案例。患者表现为慢性非周期性中性粒细胞减少和骨髓细胞过多。过度成熟的中性粒细胞形状奇异。由细长丝状物和液泡状细胞质连接的浓缩细胞核提示细胞凋亡。发烧或其他应激会增加中性粒细胞的释放。低丙种球蛋白血症明显，并与反复上呼吸道感染相关。患者有许多疣，有些是性病性疣，导致宫颈和外阴癌前病变。Gorlin等人（2000年）在各种名称下发现了大约20个报告的例子，其中包括Krill等人（1964年）的报告。由于缺乏男性间的传播，他们对包括伪常染色体区域在内的整个X染色体进行了连锁搜索，没有发现连锁证据。先证者的一个未受影响的女儿的出生证实了该基因不是X连锁的，通过排除可以被认为是常染色体显性遗传。报告的患者中，包括Gorlin等人（2000年）的亲属，性别比例为17名女性对8名男性。
Beaussant-Cohen等人（2012年）报告了来自3个不相关的法国WHIMS家族的7名患者和1名胎儿。Balabanian等人（2005年）曾报道过第4家族。这些患者年龄从儿童到76岁不等，从儿童早期就出现反复感染和中性粒细胞减少症。5名患者出现反复细菌感染，1名患者出现皮肤疣，2名患者出现孤立性中性粒细胞减少症。他们患有上呼吸道感染、乳突炎、皮肤脓肿、胃肠道感染和心包炎。已确定的病原体包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、奇异变形杆菌、白色念珠菌和非典型分枝杆菌。5名患者表现出不同程度的HPV诱导病变，从皮肤或生殖器病变到导致死亡的侵袭性癌。两名患者患有锥管心脏畸形，包括法洛四联症和主动脉弓异常。实验室研究表明，白细胞和红细胞计数出现不同程度的下降，包括中性粒细胞减少、单核细胞减少、淋巴细胞减少以及低丙种球蛋白血症。骨髓检查证实所有病例均有骨髓增生。一些患者对IVIg和GCSF的预防性治疗反应良好。三名患者死亡，其中包括一名来自1号家族的32周龄胎儿（选择性终止妊娠）和2名来自4号家族的同胞：一名39.5岁的女性死于侵袭性HPV相关外阴癌，她的40岁哥哥死于EBV阴性皮肤T细胞淋巴瘤。
McDermott等人（2015）报告了Krill等人（1964）和Zuelzer（1964年）报告的WHIM综合征原始患者（WHIM-09）的随访结果。这位患者报告说，从儿童时期到38岁，她患有许多严重感染，通常需要住院治疗，但在随后的20年中没有一例感染。她还有一段融合疣的病史，在30多岁时也会自然消退。在提交报告时，实验室研究显示没有中性粒细胞减少，但有轻度白细胞增多，中性粒细胞和单核细胞计数增加，B细胞和原始T细胞减少。这些发现与自发且持久的完全临床缓解相一致。她的两个女儿患有典型的WHIM综合征，符合常染色体显性遗传。遗传分析表明，先证者（WHIM-09）是R334X CXCR4突变（162643.0001）的遗传镶嵌，突变存在于淋巴细胞和皮肤成纤维细胞中，但不存在于中性粒细胞或单核细胞中。对患者骨髓细胞的分析显示，显色菌的突变CXCR4基因缺失，163个附加注释基因的1个拷贝丢失，以及2号染色体的其他复杂异常。进一步分析表明，这种情况发生在造血干细胞中，该造血干细胞重新填充髓系和红系细胞系，但不填充淋巴系。在竞争性小鼠骨髓移植实验中，Cxcr4单倍体不足足以使供体骨髓相对于野生型或WHIM综合征模型小鼠的骨髓具有强大的长期植入优势，这表明患者病情缓解的潜在机制。研究结果表明，部分灭活CXCR4作为促进造血干细胞移植的策略可能具有普遍的实用性。
Heusinkveld等人（2019年）通过对已发表报告的文献检索，对105名WHIM综合征患者的临床特征进行了回顾。虽然WHIM综合征通常被归类为严重的先天性中性粒细胞减少症，但作者认为，它也可能被归类为一种严重的联合免疫缺陷症，因为许多患者有多种白细胞缺陷，包括B细胞缺陷，这可能导致低丙种球蛋白血症。然而，免疫缺陷相对良性；受影响的个体存活到成年。患者对HPV感染有不寻常的易感性，通常表现为皮肤疣，发展为肿瘤的风险增加。报告了EBV、VZV、流感和软体动物感染。也出现了骨髓坏死。一部分患者出现了严重的心血管缺陷。数据表明，癌症风险增加，包括HPV和EBV相关的恶性肿瘤、淋巴瘤和皮肤癌。
WHIM综合征患者可以使用粒细胞集落刺激因子（GCSF；138970）进行治疗，该因子可以增加中性粒细胞计数，但不影响除中性粒细胞减少外的其他细胞减少症。McDermott等人（2019年）报告了3名严重受累的WHIM综合征患者的治疗，这些患者不能接受GCSF，而是使用CXCR4拮抗剂低剂量普莱沙芬治疗19至52个月。骨髓纤维化、泛白细胞减少症、贫血和血小板减少症得到改善，疣体负担和感染频率下降，人乳头瘤病毒相关口咽鳞癌稳定，生活质量显著提高。不良事件主要是由潜在免疫缺陷引起的感染。一名患者死于选择性重建手术并发症。
Hernandez等人（2003）将WHIM综合征-1中的基因突变定位在染色体2q21上大约12cM的区域。
Hernandez等人（2003年）证实了WHIM综合征-1的常染色体显性遗传。
Hernandez等人（2003年）在5个与WHIMS1无关的家族的受影响成员中，在CXCR4基因的细胞质尾部结构域中发现了杂合截断突变（162643.0001-162643.0003）。在1个家系（G家系）中，2名双卵双生子女孩患有骨髓分裂症和低丙种球蛋白血症，并伴有杂合无义突变（R334X；162643.0001）。该家系的显性隐性遗传模式由父系体细胞和性腺嵌合体解释。Hernandez等人（2003年）得出结论，造血细胞中突变等位基因的表达似乎是疾病发生的必要条件。
Balabanian等人（2005年）在2名患有WHIM综合征-1的同胞中发现了CXCR4基因的杂合突变（162643.0004）。
在来自3个不相关家族的8名WHIMS1患者中，Beaussant Cohen等人（2012）在CXCR4基因中发现了杂合无义或移码突变（例如，见162643.0001、162643.0004、162643.0005）。预测蛋白质C-尾的远端截短可以去除参与衰减过程的潜在磷酸化位点。这些发现与功能获得效应相一致。Balabanian等人（2005年）曾报道过第4家族。
Balabanian等人（2005年）观察到，来自WHIM综合征患者的细胞表现出CXCR4对其配体CXCL12（600835）的脱敏和内化受损。这种缺乏反应被认为导致CXCR4活性增强和趋化反应性增加，最终导致免疫血液学临床表现。
Lagane等人（2008年）证明，WHIM白细胞中CXCR4反应性增强也是由于突变CXCR4受体下游ARRB2（107941）依赖性信号增强所致。ARRB2参与G蛋白偶联受体的脱敏和内化。CXCR4中的SHSK基序对于依赖ARRB2的信令是必要的。突变CXCR4蛋白与野生型CXCR4形成功能性异二聚体，与显性负效应一致。
在来自2名无CXCR4突变的非血缘WHIM综合征患者的细胞中（Balabanian等人，2005年），Balabania等人（2008年）发现该缺陷与在突变患者中观察到的缺陷相似：受损的CXCL12诱导CXCR4的内化和脱敏。这些患者的白细胞和皮肤成纤维细胞中GRK3（ADRBK2；109636）的过度表达恢复了CXCR4缺陷和正常的趋化性，因此表明GRK3是CXCR4激活的负调控因子。来自1名患者的细胞显示GRK3蛋白和mRNA合成减少，尽管GRK3基因中未发现突变。另一名患者的细胞GRK3水平正常，但对GRK3过度表达仍有反应。研究结果揭示了GRK3在调节CXCR4衰减中的关键作用，并为无CXCR4突变患者的GRK3通路和WHIM综合征之间提供了一种机制联系。
在法国，Beaussant-Cohen等人（2012年）估计WHIM综合征的发病率为0.23/百万新生儿。