条目-*191130-微管蛋白，β；TUBB公司-OMIM公司

 
 
*191130

图布林，贝塔；TUBB公司


备选标题；符号

TUBULIN，BETA，I级
管箱B5
M40型


HGNC批准的基因符号：TUBB公司

细胞遗传学位置：第61.33页   基因组坐标（GRCh38）：6:30,720,352-30,725,422 （来自NCBI）


基因-表型关系
位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
第61.33页 皮质发育不良，复杂，伴有其他脑畸形6 615771 AD公司 3
对称环状皮肤皱褶，先天性，1 156610 AD公司 3

文本

▼ 克隆和表达

Cowan等人（1981年）确定假定的微管蛋白假基因，以及王尔德等人（1982）有证据表明，有一个这样的基因来自其相应的mRNA。王尔德等人（1982）描述了2个假基因的结构。其中一个没有内含子，但在其3质点末端有一个聚腺苷酸信号和一个寡腺苷酸特征。它可能是由加工的信使RNA逆转录后互补DNA拷贝重新整合到基因组中而产生的。克利夫兰和沙利文（1985）他说，在人类和大鼠的基因组中，“在伪基因的海洋中”存在着一些真正的微管蛋白基因其中许多是“逆转录酶”：它们缺乏所有的干预序列，在3素数端有一个长编码的聚（a）束，在5素数和3素数侧翼DNA中有一个10到15个碱基对的直接重复。cDNA克隆的分离表明人类中存在2个功能性α-微管蛋白基因和3个功能性β-微管基因。可能还有更多。

Crabtree等人（2001年）从人类视网膜cDNA文库中克隆了β-微管蛋白，他们将其命名为β-Ib微管蛋白。

使用数据库分析，Leandro-Garcia等人（2010年）确定了8种主要的β-微管蛋白，包括TUBB。定量RT-PCR显示，所有21个正常人体组织中TUBB的表达都不同，胸腺中的表达最高，其次是大脑、心脏和卵巢，睾丸和前列腺中的表达最低。TUBB是卵巢、淋巴结、胸腺和胎肝中的主要微管蛋白-β同型。与正常组织相比，在一些肿瘤组织中检测到异常TUBB表达。

使用定量实时PCR，Breuss等人（2012年）发现TUBB5是一组在人胎脑中高度表达的β-微管蛋白之一。TUBB5在妊娠第13周的表达高于妊娠第22周的表达。在小鼠胚胎脑中，Tubb5在所检测的所有时间点都比其他β-微管蛋白表达更高，在胚胎第14.5天表达最高（E14.5）。原位杂交检测到Tubb5在整个发育中的皮层都有高表达，在E12.5的预板和E14.5的室下区有强表达。荧光标记报告者的使用表明，Tubb5蛋白在放射状胶质细胞、中间祖细胞、迁移神经元和有丝分裂后神经元中表达。

通过对4日龄小鼠发育中的皮肤进行免疫染色，Isrie等人（2015）Tubb在表皮增殖层和发育中的毛囊中表达。

▼ 基因家族

微管是多种真核细胞结构的组成部分，例如有丝分裂器、纤毛、鞭毛和细胞骨架元件。它们主要由两种可溶性蛋白组成，α-和β-微管蛋白，每种蛋白的分子量约为55000。它们由不同的基因转录而成。利用鸡α-和β-微管蛋白cDNA，克利夫兰等人（1980）结论是，人类DNA在每个基因组中包含大约14个α-和β-微管蛋白基因拷贝。有很多证据表明微管蛋白的进化保护。请参见602660了解更多背景。

基于鸡β-微管蛋白探针的Southern杂交分析，Lee等人（1983年）指出人类的β-微管蛋白由一个由15到20个成员组成的大基因家族编码。一个亚家族由一个表达基因M40和3个加工假基因组成，该亚家族通过使用β-微管蛋白基因的3质点非翻译区作为探针来筛选基因组文库。两个替代的多聚腺苷化位点导致M40基因表达为2 mRNAs，1.8和2.6 kb。其中两个假基因来自较短的mRNA，第三个来自2.6kb的mRNA。

▼ 基因结构

Crabtree等人（2001年）确定TUBB基因包含4个外显子。

▼ 映射

体细胞杂种中有基因克隆，Floyd-Smith等人（1985年）发现M40基因位于6号染色体的6pter-p21段。在假基因中，发现1个位于第8号染色体上，1个位于13号染色体上。Volz等人（1994年）通过对一组缺失突变细胞系和含有6号染色体片段的辐射减少杂种的研究，确定TUBB基因位于HLAⅠ类6p21.3区域。旋转场凝胶电泳生成的长程限制性内切酶图谱显示，TUBB定位于HLA-C的170至370 kb端粒片段(142840)和HLA-E的近端(143010).

▼ 生物化学特征

晶体结构

Ravelli等人（2004年）测定了微管蛋白与秋水仙碱和RB3的类stathmin结构域（RB3-SLD）配合物的晶体结构，其分辨率为3.5。它显示了由SLD氨基末端结构域覆盖的弯曲复合物中2个微管蛋白异二聚体的相互作用，这阻止了复合微管蛋白并入微管。与原丝微管蛋白结构的比较表明，微管蛋白从直构象转变为曲构象时，其亚基发生了变化。这些变化与横向接触的丧失相关，并为动态不稳定性的快速微管解聚特性提供了理论依据。此外，Ravelli等人（2004年）结论：微管蛋白-秋水仙碱复合物的结构揭示了秋水仙素活性的机制；他们证明秋水仙碱在一个位置结合，防止弯曲的微管蛋白采用直线结构，从而抑制组装。

Wang和Nogales（2005）给出了与微管聚合和水解循环的起点和终点相对应的2个结构，说明了核苷酸状态对纵向和横向组装的影响。在没有解聚物的情况下，GDP-结合的微管蛋白表现出独特的二聚体内和二聚体间相互作用，从而区分GTP和GDP界面。一种具有不可水解GTP类似物GMPCPP的冷稳定微管蛋白聚合物，包含半侧向相互作用，支持纵向界面按顺序矫直的模型，首先是GTP结合后的构象变化，使二聚体足够直，从而形成横向接触，形成非管状中间产物。封闭微管不需要GTP水解。

▼ 基因功能

Yen等人（1988）描述了通过细胞内微管蛋白异二聚体浓度自动调节微管蛋白mRNA稳定性的机制。利用定点突变制备的基因构建物进行的转染实验表明，自动调节RNA不稳定性的识别元件是该基因编码的氨基末端四肽。

Smith等人（2009）显示了突变体亨廷顿(613004)通过直接干扰微管β-微管蛋白，干扰细胞内转运和胰岛素分泌。突变型亨廷顿蛋白损害胰岛素产生β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而不改变胰岛素的储存水平。突变体亨廷顿蛋白也抑制高尔基后转运，胰岛素囊泡的转运速度降低。突变体亨廷顿蛋白和β-微管蛋白之间的相互作用增强且异常，暗示了细胞内转运受损的潜在机制。Smith等人（2009）提出了一种新的致病过程，突变体亨廷顿蛋白可能通过该过程破坏β细胞的激素分泌，并可能损害表达致病蛋白的任何细胞中的囊泡运输。

通过子宫内电穿孔将短发夹RNA（shRNA）导入E14.5小鼠心室区的祖细胞，Breuss等人（2012年）发现在发育过程中敲除Tubb5会导致长期的神经元定位缺陷。Tubb5的耗尽扰乱了神经原祖细胞的细胞周期，减少了皮质板处的神经元数量，并伴随着心室区和中间区内的细胞积聚。

通过子宫内电穿孔Tubb5 shRNA或过度表达野生型Tubb5或具有致病性突变的Tubb5到E14.5小鼠胚胎，Ngo等人（2014）发现Tubb5在皮层神经元的形态、轴突的生长以及树突棘的密度和成熟方面发挥作用。Tubb5还影响微管的生长速度。

Lin等人（2020）识别出人类TTC5(619014)作为一种细胞溶质因子，特异性识别新生α-管蛋白（TUBA1B；602530)和β-微管蛋白（TUBB）在其转化为微管蛋白自动调节的早期。微管蛋白-核糖体新生链（RNC）复合物的结构分析表明，TTC5在核糖体出口通道附近与核糖体发生2次接触，其肽结合槽定位为在新生微管蛋白从核糖体中出现后不久与之结合。人类细胞中TTC5敲除分析证实，TTC5与核糖体中新生微管蛋白的结合是微管蛋白mRNA降解、微管蛋白自动调节以及精确有丝分裂所必需的。作者还发现，当α-和β-微管蛋白浓度正常时，细胞中含有一种抑制因子，可以阻止TTC5参与微管蛋白RNC。当细胞感受到过量的α-和β-微管蛋白时，TTC5抑制剂被灭活，释放TTC5参与微管蛋白RNC并触发微管蛋白mRNA降解。

▼ 分子遗传学

复杂皮质发育不良伴其他脑畸形6

在3名无血缘关系的儿童中，患有复杂皮质发育不良和其他脑畸形-6（CDCBM6；615771)和小头畸形，Breuss等人（2012年）在TUBB基因中鉴定出3种不同的从头杂合错义突变(191130.0001-191130.0003). 选择该基因进行研究是因为它在小鼠神经元发育中的作用。体外和体内功能研究表明，这些突变以不同方式影响微管蛋白异二聚体的组装，并破坏大脑神经原性分裂和/或迁移。研究结果表明功能丧失，尽管不能排除主要的负作用。Breuss等人（2012年）注意到，TUBB突变患者与编码其他微管蛋白（包括TUBA1A）的基因突变导致的其他微管细胞疾病一样，也存在脑结构异常(602529)，管2B(612850)和TUBB3(602661).

先天性对称性周向皮肤折痕1

先天性对称环状皮肤皱褶（CSCSC1；156610),Isrie等人（2015）在TUBB基因中发现的从头错义突变：2名患者为Q15K替代的杂合患者(191130.0004)1个是Y222F取代的杂合子(191130.0005). 功能分析表明，这两种突变都破坏了微管动力学。

非小细胞肺癌

Monzo等人（1999年）检测了43名西班牙和6名美国IIIb或IV期非小细胞肺癌患者的组成基因组DNA和配对肿瘤DNA，这些患者接受了紫杉醇治疗。他们在16名患者中发现了TUBB基因突变（33%；95%置信区间，20.7-45.3%）；第1外显子有1处突变，其余突变在第4外显子。TUBB突变患者对化疗无客观反应，而33例无突变患者中有13例（39.4%；95%CI，22.8-56%；p=0.01）对化疗有完全或部分反应。16例TUBB突变患者的中位生存期为3个月，33例无突变患者的中位数生存期为10个月（p=0.0001）。Monzo等人（1999年）结论是，TUBB基因突变是紫杉醇反应的一个强有力的预测因子，这些突变可能代表一种新的耐药机制。

采用RT-PCR后的直接序列分析，Tsurutani等人（2002年）检测了20个肺癌细胞系和22例日本肺癌患者标本中的TUBB基因外显子4的突变。检测到三个沉默突变，其中2个是正常组织中存在的多态性。Tsurutani等人（2002年）得出结论，TUBB基因突变可能在日本肺癌患者对紫杉醇耐药的机制中不起主要作用。

使用外显子引物，de Castro等人（2003年）分析了15例IIIB期和IV期非小细胞肺癌患者肿瘤标本中TUBB基因的外显子4。他们发现13名患者（87%）的基因序列发生改变；然而，当用内含子引物测序时，所有的改变都消失了。De Castro等人（2003年）结论：用外显子而非内含子引物证明的点突变可能是由于晚期非小细胞肺癌标本中存在β-微管蛋白假基因，这可能解释了已发表结果的差异。

▼ 历史

Bianchi等人（1992年）有证据表明HLA-连锁基因参与了不动纤毛综合征（ICS）；244400). 他们也有提示性证据表明这种ICS与TUBB基因座之间存在联系。

▼ ALLELIC变体( 5精选示例):

.0001皮质发育不良，复杂，伴有其他脑畸形6

一名2岁高加索男孩患有复杂皮质发育不良伴其他脑畸形-6（CDCBM6；615771),Breuss等人（2012年）在TUBB基因中发现了一个新的杂合突变，导致在螺旋9之后的一个环中的高度保守残基发生met299-to-val（M299V）替换。体外功能表达分析表明，M299V突变降低了该蛋白组装成微管蛋白异二聚体的能力。发育中的小鼠大脑中突变蛋白的过度表达增加了神经元的有丝分裂指数，减少了皮质板中的神经元数量，与在Tubb-null小鼠中观察到的结果类似。这些发现与神经元迁移缺陷一致。患者发育严重延迟，小头畸形（-2.5 SD）和视网膜发育不良。脑MRI显示局灶性多小脑回、局限性带状异位、基底节畸形、胼胝体部分发育不全、小脑发育不良。

.0002皮质发育不良，复杂，伴其他脑畸形6

在一名4岁的斯里兰卡患者中，患有复杂的皮质发育不良伴其他脑功能障碍-6（CDCBM6；615771),Breuss等人（2012年）在TUBB基因中发现了一个新的杂合子突变，导致在二聚体内界面上高度保守的残基处发生val353对ile（V353I）替换。发育中的小鼠大脑中突变蛋白的过度表达增加了神经元的有丝分裂指数，减少了皮质板中的神经元数量，与在Tubb-null小鼠中观察到的结果类似。这些发现与神经元迁移缺陷一致。患者严重延迟发育和小头畸形（-4 SD）。脑成像显示基底节畸形、白质异常和薄而短的胼胝体。皮质发育不全不明显。该患者有无精神发育迟滞的小头畸形家族史，表明另一个遗传因素促成了这一特征。

.0003皮质发育不良，复杂，伴其他脑畸形6

一名2岁的越南和白种人后裔女孩，患有复杂的皮质发育不良和其他脑畸形-6（CDCBM6；615771),Breuss等人（2012年）在TUBB基因中发现了一个新的杂合突变，导致在内二聚体界面上高度保守的残基处发生glu401-to-lys（E401K）替代。体外功能表达试验表明，E401K突变阻断了α/β-微管蛋白的组装途径；突变体蛋白不能组装成微管蛋白异二聚体，而是分布在细胞质中。发育中的小鼠大脑中突变蛋白的过度表达导致神经元有丝分裂指数轻度增加，皮质板中的神经元数量减少，与在Tubb-null小鼠中观察到的结果类似。这些发现与神经元迁移缺陷一致。患者有轻度发育迟缓、小头畸形（-4 SD）、基底节畸形和胼胝体部分发育不全。皮质发育不全不明显。

.0004先天性对称周长皮肤霜，1

一名加拿大男孩和一名土耳其女孩先天性对称环状皮肤皱褶（CSCSC1；156610)，最初报告人伦纳德（2002）和Ulucan等人（2013）分别为，Isrie等人（2015）确定了TUBB基因中c.43C-a颠倒（c.43C-a，NM_178014.3）的杂合性，导致gln15-to-lys（Q15K）替代。这两个先证者的突变都是从头开始的。TUBB异二聚体组装反应的动力学分析表明，与野生型相比，TBCD/β-微管蛋白中间复合物的形成大大减少，Q15K突变体组装的异二聚物的产量甚至更低。微管plus-end追踪实验显示，与对照组相比，野生型TUBB的过表达速度显著增加，但Q15K突变体没有出现这种增加。（在作者的文章中Isrie等人（2015），氨基酸替换在一些地方被称为gln15-to-lys，在其他地方被称之为glu15-to-lys.）

.0005先天性对称周长皮肤霜，1

挪威男孩先天性对称环状皮肤皱褶（CSCSC1；156610),Isrie等人（2015）确定了TUBB基因中新出现的c.665A-T颠倒（c.665A-T，NM_178014.3）的杂合性，导致了tyr222-the（Y222F）替代。TUBB异二聚体组装反应的动力学分析表明，与野生型相比，Y222F突变体的TBCA/β-微管蛋白中间复合物的形成和组装异二聚物的产量显著降低。微管plus-end追踪实验显示，与野生型相比，Y222F突变体的过表达速度显著降低，低于对照水平。

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*191130

图布林，贝塔；TUBB公司


备选标题；符号

微管蛋白，β，Ⅰ类
管箱B5
M40型


HGNC批准的基因符号：TUBB

细胞遗传学位置：6p21.33   基因组坐标（GRCh38）：6:30720352-30725422 （来自NCBI）


基因-表型关系

位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
第61.33页 皮质发育不良，复杂，伴有其他脑畸形6 615771 常染色体显性 3
对称环状皮肤皱褶，先天性，1 156610 常染色体显性 3

文本

克隆和表达

Cowan等人（1981年）确定了假定的微管蛋白假基因，Wilde等人（1982年）提供了证据，证明其中一个这样的基因来自其相应的mRNA。Wilde等人在1982年描述了两个假基因的结构。其中一个没有内含子，但在其3质点末端有一个聚腺苷酸信号和一个寡腺苷酸特征。它可能是由加工的信使RNA逆转录后互补DNA拷贝重新整合到基因组中而产生的。克利夫兰和沙利文（1985）指出，在人类和大鼠的基因组中，“在伪基因的海洋中”存在着一些真正的微管蛋白基因其中许多是“逆转录酶”：它们缺乏所有的干预序列，在3素数端有一个长编码的聚（a）束，在5素数和3素数侧翼DNA中有一个10到15个碱基对的直接重复。cDNA克隆的分离表明人类中存在2个功能性α-微管蛋白基因和3个功能性β-微管基因。可能还有更多。

Crabtree等人（2001年）从人类视网膜cDNA文库中克隆了β-微管蛋白，他们将其命名为β-Ib微管蛋白。

通过数据库分析，Leandro-Garcia等人（2010年）确定了8种主要的β-微管蛋白，包括TUBB。定量RT-PCR显示，所有21个正常人体组织中TUBB的表达都不同，胸腺中的表达最高，其次是大脑、心脏和卵巢，睾丸和前列腺中的表达最低。TUBB是卵巢、淋巴结、胸腺和胎肝中的主要微管蛋白-β同型。与正常组织相比，在一些肿瘤组织中检测到异常TUBB表达。

使用定量实时PCR，Breuss等人（2012）发现TUB55是一组在人类胎儿大脑中高度表达的β-微管蛋白之一。TUBB5在妊娠第13周的表达高于妊娠第22周的表达。在小鼠胚胎脑中，Tubb5在所检测的所有时间点都比其他β-微管蛋白表达更高，在胚胎第14.5天表达最高（E14.5）。原位杂交检测到Tubb5在整个发育中的皮层都有高表达，在E12.5的预板和E14.5的室下区有强表达。荧光标记报告者的使用表明，Tubb5蛋白在放射状胶质细胞、中间祖细胞、迁移神经元和有丝分裂后神经元中表达。

通过对4日龄小鼠发育中的皮肤进行免疫染色，Isrie等人（2015）证明了Tubb在表皮增殖层和发育中的毛囊中的表达。

基因家族

微管是多种真核细胞结构的组成部分，例如有丝分裂器、纤毛、鞭毛和细胞骨架元件。它们主要由2种可溶性蛋白组成，α-和β-微管蛋白，每种蛋白的分子量约为55000。它们由不同的基因转录而成。克利夫兰等人（1980年）利用鸡α-和β-微管蛋白cDNA得出结论，人类DNA中每个基因组包含约14个α-和beta-tubulin基因拷贝。有很多证据表明微管蛋白的进化保护。其他背景请参见602660。

Lee等人（1983年）根据用鸡β-微管蛋白探针进行的Southern blot分析表明，人类的β-微管蛋白由一个由15到20个成员组成的大基因家族编码。一个亚家族由一个表达基因M40和3个加工假基因组成，该亚家族通过使用β-微管蛋白基因的3质点非翻译区作为探针来筛选基因组文库。两个替代的多聚腺苷化位点导致M40基因表达为2 mRNAs，1.8和2.6 kb。其中两个假基因来源于较短的信使核糖核酸，第三个来源于2.6kb的信使核糖核酸。

基因结构

Crabtree等人（2001年）确定，TUBB基因包含4个外显子。

映射

Floyd-Smith等人（1985年）利用体细胞杂种中的基因克隆，发现M40基因位于第6染色体第6pter-p21段。在假基因中，发现1个在8号染色体上，1个在13号染色体上。Volz等人（1994年）通过对一组缺失突变细胞系和含有6号染色体片段的辐射减少杂交细胞的研究，确定TUBB基因位于HLAⅠ类6p21.3区域。旋转场凝胶电泳生成的远程限制性图谱显示，TUBB定位于HLA-C（142840）的170至370 kb端粒片段和HLA-E（143010）的近端。

生物化学特征

晶体结构

Ravelli等人（2004年）确定了微管蛋白与秋水仙碱和RB3（RB3-SLD）的类stathmin结构域复合物的晶体结构，其分辨率为3.5安格斯特罗姆。它显示了由SLD氨基末端结构域覆盖的弯曲复合物中2个微管蛋白异二聚体的相互作用，这阻止了复合微管蛋白并入微管。与原丝微管蛋白结构的比较表明，微管蛋白从直构象转变为曲构象时，其亚基发生了变化。这些变化与横向接触的丧失相关，并为动态不稳定性的快速微管解聚特性提供了理论依据。此外，Ravelli等人（2004年）得出结论，微管蛋白-秋水仙碱复合物的结构揭示了秋水仙素活性的机制；他们证明秋水仙碱在一个位置结合，防止弯曲的微管蛋白采用直线结构，从而抑制组装。

Wang和Nogales（2005）提出了与微管聚合和水解循环的起点和终点相对应的2个结构，说明了核苷酸状态对纵向和横向组装的影响。在没有解聚物的情况下，GDP-结合的微管蛋白表现出独特的二聚体内和二聚体间相互作用，从而区分GTP和GDP界面。一种具有不可水解GTP类似物GMPCPP的冷稳定微管蛋白聚合物，包含半侧向相互作用，支持纵向界面按顺序矫直的模型，首先是GTP结合后的构象变化，使二聚体足够直，从而形成横向接触，形成非管状中间产物。封闭微管不需要GTP水解。

基因功能

Yen等人（1988年）描述了通过微管蛋白异二聚体的细胞内浓度自动调节微管蛋白mRNA稳定性的机制。利用定点突变制备的基因构建物进行的转染实验表明，自动调节RNA不稳定性的识别元件是该基因编码的氨基末端四肽。

Smith等人（2009年）表明，突变的huntingtin（613004）通过直接干扰微管β-微管蛋白干扰细胞内转运和胰岛素分泌。突变型亨廷顿蛋白损害胰岛素产生β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而不改变胰岛素的储存水平。突变的亨廷顿蛋白也延缓了高尔基体后的运输，并降低了胰岛素囊泡运输的速度。突变体亨廷顿蛋白和β-微管蛋白之间的相互作用增强且异常，暗示了细胞内转运受损的潜在机制。Smith等人（2009年）提出了一种新的致病过程，通过该过程，突变的杭丁顿蛋白可能破坏β细胞的激素分泌，并可能损害表达致病蛋白的任何细胞中的水泡运输。

Breuss等人（2012）通过在子宫内电穿孔将短发夹RNA（shRNA）导入E14.5小鼠心室区的祖细胞，发现发育过程中敲低Tubb5会导致长期的神经元定位缺陷。Tubb5的耗尽扰乱了神经原祖细胞的细胞周期，减少了皮质板处的神经元数量，并伴随着心室区和中间区内的细胞积聚。

Ngo等人（2014年）通过子宫内电穿孔Tubb5 shRNA或过度表达野生型Tubb5或具有致病性突变的Tubb5进入E14.5小鼠胚胎，发现Tubb5在皮层神经元形态、轴突外生长、树突棘密度和成熟方面发挥作用。Tubb5还影响微管的生长速度。

Lin等人（2020年）将人类TTC5（619014）确定为一种细胞溶质因子，该因子在微管蛋白自动调节的早期翻译过程中，可特异性识别新生α-微管蛋白（TUBA1B；602530）和β-微管素（TUBB）的N端自调节基序并与之相互作用。微管蛋白-核糖体新生链（RNC）复合物的结构分析表明，TTC5在核糖体出口通道附近与核糖体发生2次接触，其肽结合槽定位为在新生微管蛋白从核糖体中出现后不久与之结合。人类细胞中TTC5敲除分析证实，TTC5与核糖体中新生微管蛋白的结合是微管蛋白mRNA降解、微管蛋白自动调节以及精确有丝分裂所必需的。作者还发现，当α-和β-微管蛋白浓度正常时，细胞中含有一种抑制因子，可以阻止TTC5参与微管蛋白RNC。当细胞感受到过量的α-和β-微管蛋白时，TTC5抑制剂被灭活，释放TTC5参与微管蛋白RNC并触发微管蛋白mRNA降解。

分子遗传学

复杂皮质发育不良伴其他脑畸形6

Breuss等人（2012年）在3名患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑畸形（CDCBM6；615771）和小头畸形的非亲缘儿童中，确定了TUBB基因中3种不同的从头杂合错义突变（191130.0001-191130.0003）。选择该基因进行研究是因为它在小鼠神经元发育中的作用。体外和体内功能研究表明，这些突变以不同的方式影响微管蛋白异二聚体的组装，并破坏大脑神经源性分裂和/或迁移。研究结果表明功能丧失，尽管不能排除主要的负作用。Breuss等人（2012年）指出，患有TUBB突变的患者与编码其他微管蛋白的基因突变导致的其他微管病变患者具有相同的脑结构异常，包括TUBA1A（602529）、TUBB2B（612850）和TUBB3（602661）。

先天性对称周向皮肤皱纹1

Isrie等人（2015）在3名患有先天性对称环状皮肤皱褶的非亲缘儿童（CSCSC1；156610）中发现了TUBB基因中的新发错义突变：2名患者Q15K替代为杂合型（191130.0004），1名患者Y222F替代为杂合型（1911300005）。功能分析表明，这两种突变都破坏了微管动力学。

非小细胞肺癌

Monzo等人（1999年）检测了43名西班牙和6名美国IIIb或IV期非小细胞肺癌患者的组成基因组DNA和配对肿瘤DNA，这些患者接受了紫杉醇治疗。他们在16名患者中发现了TUBB基因突变（33%；95%置信区间，20.7-45.3%）；第1外显子有1处突变，其余突变在第4外显子。TUBB突变患者对化疗无客观反应，而33例无突变患者中有13例（39.4%；95%CI，22.8-56%；p=0.01）对化疗有完全或部分反应。16例TUBB突变患者的中位生存期为3个月，33例无突变患者的中位数生存期为10个月（p=0.0001）。Monzo等人（1999年）得出结论，TUBB基因突变是紫杉醇反应的有力预测因子，这些突变可能代表一种新的耐药机制。

Tsurutani等人（2002年）利用RT-PCR后的直接序列分析，检测了20个肺癌细胞系和22个日本肺癌患者标本中的TUBB基因外显子4的突变。检测到三个沉默突变，其中2个是正常组织中存在的多态性。Tsurutani等人（2002年）得出结论，TUBB基因突变可能在日本肺癌患者对紫杉醇耐药的机制中没有发挥主要作用。

利用外显子引物，de Castro等人（2003年）分析了15例IIIB和IV期非小细胞肺癌患者肿瘤标本中的TUBB基因外显子4。他们发现13名患者（87%）的基因序列发生改变；然而，当用内含子引物测序时，所有的改变都消失了。De Castro等人（2003年）得出结论，用外显子引物而非内含子引物证明的点突变可能是由于晚期非小细胞肺癌标本中存在的β-微管蛋白假基因所致，这可能解释了已发表结果的差异。

历史

Bianchi等人（1992年）提出证据表明HLA-连锁基因参与了不动纤毛综合征（ICS；244400）。他们也有提示性证据表明这种形式的ICS与TUBB基因座之间存在联系。

ALLELIC变体 5个精选示例）：

.0001皮质发育不良，复杂，伴有其他脑畸形6

MET299VAL管
SNP:rs587777355，临床变量：RCV000115018、RCV003162533、RCV0003319319

Breuss等人（2012年）在一名患有复杂皮质发育不良和其他脑畸形-6（CDCBM6；615771）的2岁高加索男孩身上发现了TUBB基因中的一个从头开始的杂合突变，导致在螺旋9后的一个环中高度保守的残基处发生met299-to-val（M299V）替代。体外功能表达分析表明，M299V突变降低了该蛋白组装成微管蛋白异二聚体的能力。发育中的小鼠大脑中突变蛋白的过度表达增加了神经元的有丝分裂指数，减少了皮质板中的神经元数量，与在Tubb-null小鼠中观察到的结果类似。这些发现与神经元迁移缺陷一致。患者发育严重延迟，小头畸形（-2.5 SD）和视网膜发育不良。脑MRI显示局灶性多小脑回、局限性带状异位、基底节畸形、胼胝体部分发育不全、小脑发育不良。

.0002皮质发育不良，复杂，伴其他脑畸形6

VAL353ILE管
单号：rs587777356，临床变量：RCV000115019

Breuss等人（2012年）在一名患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑畸形-6（CDCBM6；615771）的4岁斯里兰卡患者中，在TUBB基因中发现了一个从头开始的杂合突变，导致二聚体内界面上高度保守残基的val353对ile（V353I）替代。突变蛋白在发育中的小鼠大脑中的过度表达增加了神经元的有丝分裂指数，并减少了皮质板中的神经元数量，这与在Tubb缺失小鼠中观察到的结果相似。这些发现与神经元迁移缺陷一致。患者严重延迟发育和小头畸形（-4 SD）。脑成像显示基底节变形、白质异常和薄而短的胼胝体。皮质发育不全不明显。该患者有无精神发育迟滞的小头畸形家族史，表明另一个遗传因素促成了这一特征。

.0003皮质发育不良，复杂，伴其他脑畸形6

管箱，GLU401LYS
SNP:rs587777357，临床变量：RCV000115020、RCV000624500、RCV002274914

Breuss等人（2012年）在一名2岁的越南和白种人后裔女孩身上发现了一种TUBB基因的从头杂合子突变，导致在二聚体内界面表面高度保守的残基处发生glu401-to-lys（E401K）替代，该女孩患有复杂的皮层发育不良并伴有其他脑畸形-6（CDCBM6；615771）。体外功能表达试验表明，E401K突变阻断了α/β-微管蛋白的组装途径；突变体蛋白不能组装成微管蛋白异二聚体，而是分布在细胞质中。发育中小鼠大脑中突变蛋白的过度表达导致神经元有丝分裂指数轻度增加，皮质板中的神经元数量减少，与在Tubb-null小鼠中观察到的结果类似。这些发现与神经元迁移缺陷一致。患者有轻度发育迟缓、小头畸形（-4 SD）、基底节畸形和胼胝体部分发育不全。皮质发育不全不明显。

.0004先天性对称周长皮肤霜，1

GLN15LYS管
SNP:rs864321676，临床变量：RCV000203282

Leonard（2002年）和Ulucan等人（2013年）分别报道了一名加拿大男孩和一名土耳其女孩患有先天性对称环形皮肤皱褶（CSCSC1；156610），Isrie等人（2015年）确定了TUBB基因中c.43C-a颠换（c.43C-a，NM_178014.3）的杂合性，导致gln15-to-lys（Q15K）替代。在两个先证者中，突变都是新出现的。TUBB异二聚体组装反应的动力学分析表明，与野生型相比，TBCD/β-微管蛋白中间复合物的形成大大减少，Q15K突变体组装的异二聚物的产量甚至更低。微管加末端追踪实验显示，与对照相比，野生型TUBB过表达的速度显著增加，但Q15K突变体没有出现这种增加。（在Isrie等人（2015）的文章中，氨基酸替代在一些地方被称为gln15-to-lys，在其他地方被称之为glu15-to-lys.）

.0005先天性对称周长皮肤霜，1

轮胎222PHE管
SNP:rs864321677，临床变量：RCV000203277

在一名患有先天性对称环状皮肤皱褶的挪威男孩（CSCSC1；156610）中，Isrie等人（2015）确定了TUBB基因中从头开始的c.665A-T颠换（c.665A-T，NM_178014.3）的杂合性，导致tyr222-the（Y222F）替代。TUBB异二聚体组装反应的动力学分析表明，与野生型相比，Y222F突变体的TBCA/β-微管蛋白中间复合物的形成和组装异二聚物的产量显著降低。微管plus-end追踪实验显示，与野生型相比，Y222F突变体的过表达速度显著降低，低于对照水平。

另请参阅：

Floyd-Smith等人（1986年）；Lewis和Cowan（1990）；王尔德等人。(1982)

参考文献

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贡献者：
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