条目-#168601-帕金森病1,自体肿瘤为主;停车场1-OMIM公司
#168601

帕金森病1型,自体染色体显性;停车场1


备选标题;符号

帕金森病1,自体肉瘤为主的莱伊体


本条目中表示的其他实体:

包括非典型帕金森病

表型-基因关系

位置 表型 表型
MIM编号
继承 表型
映射键
基因/位点 基因/位点
MIM编号
第4季度22.1 帕金森病1 168601 AD公司 3 SNCA公司 163890
临床简介
 
表型系列
 

继承
-常染色体显性
头部和颈部
面对
-掩蔽相
腹部
胃肠道
-吞咽困难
GENITOURINARY公司
膀胱
-尿急
神经病学
中枢神经系统
-帕金森综合征
- 布雷迪基西亚
- 刚性
- 不稳
- 静止性震颤
- 运动障碍
- 显微照相术
- 步态障碍
- 步态混乱
- 肌张力障碍
- 构音障碍
- 肌阵挛
- 单调的演讲
- 可能会出现失语症
- 可能出现视觉幻觉
- 认知能力下降
- 可能出现痴呆症
- 睡眠障碍
- 致密部黑质的神经元丢失和胶质增生
- 多巴胺能神经元缺失
- 细胞内路易体
- SNCA免疫阳性内含物聚集
行为精神病表现
其他
-发病于成年中后期
- 隐匿性发作
- 进行性疾病
- 左旋多巴反应
分子基础
-由α-同核蛋白基因(SNCA,163890.0001)
帕金森病-PS168600型-33个条目
位置 表型 继承 表型
映射键
表型
MIM编号
基因/位点 基因/位点
MIM编号
第16.23页 帕金森病7,常染色体隐性早发 应收账 3 606324 DJ1型 602533
第16.13页 Kufor-Rakeb综合征 应收账 3 606693 在P13a2 610513
第16.12页 帕金森病6,早发 应收账 3 605909 粉红色1 608309
第12页 {帕金森病10} 2 606852 停车场10 606852
第11.3页 帕金森病19b,早发 应收账 3 615528 DNAJC6公司 608375
第11.3页 青少年帕金森病19a 应收账 3 615528 DNAJC6公司 608375
第1季度22 {帕金森病,晚发,易患} AD公司, 3 168600 GBA公司 606463
第1季度32 {帕金森病16} 2 613164 停车场16 613164
第2页,共13页 {帕金森病3} 2 602404 停车场3 602404
第13.1页 {帕金森病13} 3 610297 HTRA2型 606441
第2季度37.1 {帕金森病11} 3 607688 GIGYF2公司 612003
第3季度22 帕金森病21 AD公司 2 616361 公园21 616361
第3季度27.1 {帕金森病18} AD公司 3 614251 EIF4G1型 600495
第4页,共13页 {?帕金森病5,易感} AD公司 3 613643 UCHL1号机组 191342
第4季度22.1 帕金森病4 AD公司 3 605543 SNCA公司 163890
第4季度22.1 帕金森病1 AD公司 3 168601 SNCA公司 163890
第4季度23 {帕金森病,易感} AD公司, 3 168600 ADH1C公司 103730
第6季度26 帕金森病,青少年,2型 应收账 3 600116 PRKN公司 602544
第6季度27 {帕金森病,易感} AD公司, 3 168600 TBP(待定) 600075
第7页第11.2页 帕金森病22,常染色体显性 AD公司 3 616710 CHCHD2公司 616244
9季度34.11 帕金森病25,常染色体隐性遗传早发,智力发育受损 应收账 3 620482 PTPA公司 600756
10季度22.1 {帕金森病24,常染色体显性,易感} AD公司 3 619491 PSAP公司 176801
2012年第12季度 {帕金森病8} AD公司 3 607060 LRRK2型 609007
12季度24.12 {帕金森病,晚发,易患} AD公司, 3 168600 ATXN2型 601517
13季度21.33 {帕金森病,易感} AD公司, 3 168600 ATXN8OS系统 603680
14季度32.12 {帕金森病,晚发,易患} AD公司, 3 168600 ATXN3型 607047
15季度22.2 帕金森病23,常染色体隐性遗传,早发 应收账 3 616840 VPS13C系列 608879
16季度11.2 {帕金森病17} AD公司 3 614203 视频处理35 601501
第17季度21.31 {帕金森病,易感} AD公司, 3 168600 地图 157140
2011年第21季度 帕金森病20,早发性 应收账 3 615530 SYNJ1型 604297
22季度12.3 帕金森病15,常染色体隐性遗传 应收账 3 260300 FBXO7型 605648
22季度13.1 帕金森病14,常染色体隐性遗传 应收账 3 612953 PLA2G6系列 603604
Xq21-q25型 {帕金森病12} 2 300557 停车场12 300557

文本

此条目使用数字符号(#),因为有证据表明帕金森病-1(PARK1)是由α-同核蛋白基因(SNCA;163890)在染色体4q22上。

另见路易体痴呆(127750)是一种具有重叠临床特征的等位基因疾病。


描述

帕金森病是继阿尔茨海默病(AD)之后第二常见的神经源性疾病;104300),影响了大约1%的50岁以上人口。临床表现包括静息性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势不稳定。其他特征包括特征性姿势异常、自主功能障碍、张力障碍性痉挛和痴呆(Polymeropoulos等人,1996年).

有关帕金森病的一般表型描述和遗传异质性的讨论,请参见168600.


临床特征

Golbe等人(1990年)据报道,2个大家族起源于意大利萨勒诺省Contursi村,其中4代41人患有常染色体显性帕金森病。发生男性间传播,外显率估计为96%;仅识别出1例明确的非继承性。该疾病的特点是发病早(平均46.5年),进展快(从发病到死亡平均9.7年)。帕金森病的临床表现和对左旋多巴的反应是典型的。其中1个家族中2名患者的尸检显示典型的路易体PD病理改变。大部分时间生活在意大利的受影响者比受影响的美国亲属活得更长。Golbe等人(1990年)假设一个基因是这些家族中的主要因素,并得出结论,这些发现增加了散发性PD中重要遗传成分的可能性。在对这些家族的后续研究中,Golbe等人(1996年)在5代中发现了60个受影响的个体。发病年龄、震颤和左旋多巴反应性方面的临床特征存在差异,这表明一个可能的单一突变可以产生异质性PD表型,即使在同胞之间也是如此。调整年龄相关的确定偏差后,预期的暗示消失了。

Spira等人(2001年)报道了一个希腊血统的家族,9个兄弟姐妹中有5个患有帕金森病,其中3个进行了详细检查,发现SNCA基因突变(163890.0001). 这3名同胞在40多岁时出现进行性运动迟缓和僵硬,最初是多巴胺反应性的,认知能力下降。其他特征包括中央通气不足、体位性低血压、膀胱失禁和肌阵挛。

Puschmann等人(2009)报道2名瑞典SNCA A53T突变家系成员受累(163890.0001). 单倍型分析表明,与之前确定的希腊创始人单倍型不同的单倍型,表明这一瑞典家族发生了从头开始的事件。先证者在39至41岁之间隐匿地出现运动范围缩小、僵硬和运动障碍。大约6个月后,她出现了找字困难和说话单调。这种疾病是进行性的,到47岁时,她已经患上了痴呆症和严重的运动障碍,包括肌阵挛。她的父亲在32岁时出现了运动障碍症状,33岁时出现言语障碍。38岁时,他被转移到疗养院,40岁时,患有痴呆症,无法独立行走或进食。这两名患者对左旋多巴治疗的初始反应良好。两名患者的脑部MRI均正常,脑脊液蛋白水平升高,女儿的SPECT扫描显示语言区血流减少。Puschmann等人(2009)强调了帕金森病家族的早发、快速进展和痴呆的存在,并提示潜在的皮质性脑病是导致该病病程的原因。

临床变异性

Golbe等人(1993)描述了一个进展缓慢的非典型常染色体显性帕金森病家族,该家族大多数患者对左旋多巴反应不良,主观视觉困难。3代中有4例在35、25、16和16岁时出现症状,另外3代中出现4例可疑病例。似乎有一种发病年龄逐渐提前的趋势。一例尸检显示细胞丢失和典型的PD路易体分布。Golbe等人(1993)注意到几个先前描述的具有临床非典型常染色体显性PD的家族,包括Inose等人(1988年).

Lesage等人(2013)报道了一个法国家庭,其中4人患有一种疾病,包括快速进展的帕金森病、锥体征和精神症状。三名患者在31至35岁发病,而第四名患者在60岁发病。最初的症状是帕金森综合征,对左旋多巴有中度反应,并发展为左旋多巴诱导的运动障碍。所有患者都有锥体束受累,伴有反射亢进和足底伸肌反应;1例出现严重痉挛。两名患者有明显的精神症状,包括幻觉、妄想、焦虑和抑郁,但没有痴呆。疾病进展迅速:所有患者在5至7年内都卧床不起,3名患者在发病后5至7年间死亡。1例患者的神经病理检查显示黑质和纹状体神经元丢失,以及星形胶质细胞增生。运动皮层、脊髓前角和皮质脊髓束也有神经元丢失。路易体和营养不良的路易神经炎主要出现在脑干。在所有浅层皮质中都有细小、弥散的神经元胞质内含物。

病理学发现

在帕金森病中,神经元变性的特定模式伴随着黑质、蓝斑、基底核、颅神经运动核、自主神经系统的中枢和外周分支、下丘脑、,和大脑皮层(Polymeropoulos等人,1996年).

据报道,5名患有PD的同胞中有2名的神经病理检查Spira等人(2001年)显示黑质色素脱失,脑干严重细胞丢失和胶质增生,以及多个α-同核蛋白免疫阳性路易神经节。与组织空泡化相关的皮质神经炎改变主要出现在内侧颞区。

Seidel等人(2010年)一例因SNCA A30P突变导致PD患者的报告神经病理学发现(163890.0002). 他54岁时发病,患有左旋多巴相关并发症,69岁时死于卧床不起的静默状态。此外,还报告了渐进性认知能力下降。尸检显示黑质色素脱失和神经元丢失,蓝斑和迷走神经背侧运动核神经元丢失。在大脑皮层和许多其他大脑区域,包括海马体、下丘脑、脑干和小脑,存在广泛的SNCA阳性路易体、路易神经炎和神经胶质聚集体。生化分析显示大量不溶性SNCA。这些发现与特发性帕金森病相似,但更严重。


继承

PARK1在报告的家庭中的传播模式Golbe等人(1990年)Lesage等人(2013)符合常染色体显性遗传。


映射

Polymeropoulos等人(1996年)对之前报道的意大利大家族进行了全基因组连锁扫描Golbe等人(1990年)在标记D4S2380的重组分数θ=0.00时,发现与4q21-q23区域标记的连锁,最大lod得分为6.00。

在一项全基因组关联研究和2项复制研究中,对来自日本的2011例病例和18381例对照进行了研究,Satake等人(2009年)发现与SNCA基因有很强的相关性(163890)4q22.1(p=7.35 x 10(-17)),与PARK1有关。在1713名欧洲血统PD患者和3978名对照患者的全基因组关联研究中,3361例患者和4573名对照患者进行了复制,Simon-Sanchez等人(2009年)确定与SNCA基因的关联(2736990卢比,OR=1.23,p=2.24 x 10(-16))。


分子遗传学

在意大利同类中首次报道Golbe等人(1990年)在3个希腊血统无关的帕金森病常染色体显性遗传家族中,Polymeropoulos等人(1997年)鉴定了SNCA基因中的杂合突变(A53T;163890.0001)它编码一种突触前蛋白,被认为与神经元可塑性有关。

杜瓦辛和戈尔贝(1995)回顾了帕金森综合征的遗传学和路易体病理学,他们认为这是“真正的”帕金森病。

在一个常染色体显性PD、锥体征和精神异常的法国家族的4名成员中,Lesage等人(2013)在SNCA基因(G51D;163890.0006). 通过全基因组测序发现并经Sanger测序证实的突变与该家族中的疾病分离。功能研究表明,突变蛋白的寡聚速度比野生型慢,但其原纤维具有显著的细胞毒性。

一名英国白人女性,71岁时经病理证实患有帕金森病,83岁时死亡,Proukakis等人(2013年)在SNCA基因(H50Q;163890.0007).

SNCA基因复制

Nishioka等人(2006年)SNCA基因重复的杂合性鉴定(163890.0005)113名日本常染色体显性PD先证者中,有2名先证者。在第一个家族中,2名重复性PD患者具有典型的PD,而4名43岁以上的重复性携带者未受影响,外显率为33%。在第二个家庭中,1名患者和2名无症状患者有重复。来自第二个家庭的受影响患者在诊断为帕金森病14年后发展为痴呆症,与路易体痴呆一致。

Fuchs等人(2007年)报道了一个瑞典家族因SNCA基因重复而患有帕金森综合征。先证者表现为自主功能障碍,随后是快速进行性帕金森综合征。家族史显示,多名患者患有类似疾病。痴呆症的特征,包括幻觉,发生在疾病晚期。这个家庭被确定为一个大家庭的一个分支,最初由Mjones(1949)该家族的一个瑞典裔美国人分支是由Farrer等人(2004)使SNCA基因加倍(163890.0003).Fuchs等人(2007年)发现瑞典家族中重复区域内和两侧的基因型与瑞典裔美国人家族中的基因型相同Farrer等人(2004),暗示着一个共同的创始人。杂交信号表明这两个家族中存在相同基因组间隔的串联繁殖,分别为重复和三倍。序列分析表明,这些倍增是由着丝粒和端粒长散布核元素(LINE L1)基序介导的。

Brueggemann等人(2008)Troiano等人(2008)分别在36岁和35岁的2名散发性早发PD患者中独立鉴定SNCA基因重复。该突变在以下病例中被证实为从头发生Brueggemann等人(2008)两名患者均无认知障碍。据报道,散发性PD中SNCA重复的患病率分别为0.25%和1%。


发病机制

Lotharius和Brundin(2002)回顾了有关SNCA的文献,并提出了该蛋白通过调节磷脂酶D2及其脂肪酸结合特性在囊泡再循环中可能发挥的作用。他们假设,SNCA突变引起的神经递质储存受损可能导致多巴胺的细胞质积累,导致细胞质中这种不稳定神经递质的分解,并促进黑质的氧化应激和代谢功能障碍。

Kazantsev和Kolchinsky(2008)回顾了目前关于PD发病机制的概念,并指出这些症状是由于黑质多巴胺能神经元选择性丢失导致多巴胺急性缺乏所致。多巴胺的新陈代谢产生有毒衍生物,这些衍生物通常会聚合形成黑色无毒的神经黑色素,并沉积在细胞中。PD黑质缺乏色素沉着可能反映出无法处理这些有毒代谢物。这些发现支持了活性氧(ROS)在PD中的作用。含有SNCA的路易小体的存在暗示蛋白质错误折叠是一种破坏正常细胞功能的致病事件。

Kam等人(2018)发现病理性α-同核蛋白(163890)激活PARP1(173870)和聚ADP-核糖(PAR)的产生加速了病理性α-同核蛋白的形成,导致细胞通过部分死亡。PARP抑制剂或PARP1基因缺失可防止病理性α-同核蛋白毒性。在前馈回路中,PAR将病理性α-同核蛋白转化为毒性更强的菌株。帕金森病患者脑脊液和大脑中PAR水平升高,表明PARP激活在帕金森病发病机制中起作用。


临床管理

使用无偏见的表型筛查作为基于目标的方法的替代方法,Tardiff等人(2013)发现了一种N-芳基苯并咪唑(NAB),它能强烈而选择性地保护不同类型的细胞免受α-突触核蛋白的毒性。野生型酵母细胞的三个化学遗传筛选证实,NAB促进依赖E3泛素连接酶Rsp5(NEDD4;602278). 这些相同的步骤受到α-同核蛋白本身的干扰。Tardiff等人(2013年)结论是,NAB在α-同核蛋白生物学中确定了一个可药物治疗的节点,该节点可以纠正其潜在病理学的多个方面,包括功能失调的内质体和内质网-高尔基-膀胱转运。

Chung等人(2013)利用iPS细胞的突变校正和从酵母到人类的保守蛋白毒性机制来发现和逆转对α-同核蛋白的表型反应(163890),一种与帕金森病有关的关键蛋白。Chung等人(2013)从含有α-同核蛋白突变(A53T;163890.0001)患有PD痴呆症的高危人群。α-同核蛋白毒性酵母模型中无偏见筛选的遗传修饰物导致识别患者神经元的早期致病表型,包括硝化应激、内质网相关降解底物的积累和内质网应激。在酵母筛选中发现的一种小分子NAB2和它影响的泛素连接酶NEDD4逆转了这些神经元的病理表型。


动物模型

为了确定SNCA病变是否导致神经退行性变,Giasson等人(2002年)表达A53T突变的转基因小鼠(163890.0001)在中枢神经系统神经元中。表达A53T突变体的小鼠出现严重复杂的运动障碍,导致瘫痪和死亡。这些动物发育出与疾病发作平行的年龄依赖性胞质内神经元SNCA内含物,这些内含物再现了人类对应物的特征。使用免疫电子显微镜,Giasson等人(2002年)发现突变小鼠中的SNCA内含物含有与人类病理内含物相似的纤维。作者得出结论,A53T导致形成有毒丝状SNCA神经元内含物,导致神经退行性变。

Kuo等人(2010)表达突变α-同核蛋白A53T的转基因小鼠(163890.0001)或A30P(163890.0002)通过插入一个完整的人类SNCA基因作为家族性疾病的模型。到3个月龄时,A53T和A30P细胞均表现出肠神经系统(ENS)功能异常和ENS神经节内的突触核蛋白免疫反应性聚集物异常。A53T线也有异常运动行为,但两条线均未表现出心脏自主神经异常、嗅觉功能障碍、多巴胺能神经递质缺陷、路易体包涵体或神经变性。这些动物再现了人类帕金森病早期胃肠道异常。


参考文献

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#168601

帕金森病1型,自体染色体显性;停车场1


备选标题;符号

帕金森病1,自体肉瘤为主的莱伊体


本条目中表示的其他实体:

包括非典型帕金森病

ORPHA公司:171695, 411602;  完成日期:0060367;  


表型-基因关系

位置 表型 表型
MIM编号
继承 表型
映射键
基因/位点 基因/位点
MIM编号
第4季度22.1 帕金森病1 168601 常染色体显性 3 SNCA公司 163890

文本

此条目使用数字符号(#),因为有证据表明帕金森病1型(PARK1)是由染色体4q22上的alpha-synuclein基因(SNCA;163890)的杂合突变引起的。

另见路易体痴呆(127750),一种具有重叠临床特征的等位基因疾病。


描述

帕金森病是继阿尔茨海默病(AD;104300)之后第二常见的神经源性疾病,约有1%的50岁以上人口受到影响。临床表现包括静息性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和姿势不稳。其他特征包括特征性姿势异常、自主功能障碍、张力障碍性痉挛和痴呆(Polymeropoulos等人,1996年)。

有关帕金森病的一般表型描述和遗传异质性的讨论,请参见168600。


临床特征

Golbe等人(1990年)报告了两个来自意大利萨勒诺省Contursi村的大家族,其中4代41人患有常染色体显性帕金森病。发生男性间传播,外显率估计为96%;仅识别出1例明确的非继承性。该疾病的特点是发病早(平均46.5年),进展快(从发病到死亡平均9.7年)。帕金森病的临床表现和对左旋多巴的反应是典型的。其中1个家族的2名患者的尸检显示了典型的路易体帕金森病的病理变化。在意大利度过了大半辈子的受影响者比他们受影响的美国亲属活得更长。Golbe等人(1990年)假设单个基因是这些家族中的主要因素,并得出结论,这些发现提高了散发性PD中重要遗传成分的可能性。在对这些家族的后续研究中,Golbe等(1996年)发现5代中有60名受影响个体。发病年龄、震颤和左旋多巴反应性方面的临床特征存在差异,这表明一个可能的单一突变可以产生异质性PD表型,即使在同胞之间也是如此。调整年龄相关的确定偏差后,预期的暗示消失了。

Spira等人(2001年)报道了一个希腊血统的家族,9个兄弟姐妹中有5个患有PD,其中3个进行了详细检查,发现SNCA基因发生突变(163890.0001)。这3名同胞在四十多岁时出现进行性运动迟缓和僵硬,最初是多巴反应,认知能力下降。其他特征包括中央通气不足、体位性低血压、膀胱失禁和肌阵挛。

Puschmann等人(2009年)报告了一个SNCA A53T突变(163890.0001)的瑞典家庭的2名受影响成员。单倍型分析表明,与之前确定的希腊创始人单倍型不同的单倍型,表明这一瑞典家族发生了从头开始的事件。先证者在39至41岁之间隐匿地出现运动范围缩小、僵硬和运动障碍。大约6个月后,她出现了找字困难和说话单调。这种疾病是进行性的,到47岁时,她已经患上了痴呆症和严重的运动障碍,包括肌阵挛。她的父亲在32岁时出现了运动障碍症状,33岁时出现言语障碍。38岁时,他被转移到疗养院,40岁时,患有痴呆症,无法独立行走或进食。这两名患者对左旋多巴治疗的初始反应良好。两名患者的脑部MRI均正常,脑脊液蛋白水平升高,女儿的SPECT扫描显示语言区血流减少。Puschmann等人(2009年)强调了帕金森病家族中痴呆的早期发病、快速进展和存在,并认为潜在的皮层脑病促成了疾病进程。

临床变异性

Golbe等人(1993年)描述了一个进展缓慢的非典型常染色体显性帕金森病家族,该家族大多数患者对左旋多巴反应不良,主观视觉困难。3代中有4例在35、25、16和16岁时出现症状,另外3代中出现4例可疑病例。似乎有一种发病年龄逐渐提前的趋势。一例尸检病例显示了典型的PD细胞丢失和路易小体的分布。Golbe等人(1993年)注意到几个先前描述的具有临床非典型常染色体显性PD的家族,包括Inose等人(1988年)的报告。

Lesage等人(2013年)报告了一个法国家庭,其中4人患有一种疾病,包括快速进展的帕金森病、锥体征和精神症状。三名患者在31至35岁发病,而第四名患者在60岁发病。最初的症状是帕金森综合征,对左旋多巴有中度反应,并发展为左旋多巴诱导的运动障碍。所有患者均有锥体束受累,伴有反射亢进和足底伸肌反应;1例严重痉挛。两名患者有明显的精神症状,包括幻觉、妄想、焦虑和抑郁,但没有痴呆。疾病进展迅速:所有患者在5至7年内都卧床不起,3名患者在发病后5至7年间死亡。1例患者的神经病理检查显示黑质和纹状体神经元丢失,以及星形胶质细胞增生。运动皮层、脊髓前角和皮质脊髓束也有神经元丢失。路易体和营养不良的路易神经节主要存在于脑干。在所有浅层皮质中都有细小、弥散的神经元胞质内含物。

病理学发现

在帕金森病中,神经元变性的特定模式伴随着黑质、蓝斑、基底核、颅神经运动核、自主神经系统的中枢和外周分支、下丘脑、,和大脑皮层(Polymeropoulos等人,1996年)。

Spira等人(2001年)报告的5名患有PD的同胞中的2名的神经病理检查显示黑质色素脱失,脑干严重细胞丢失和胶质增生,以及多个α-同核蛋白免疫阳性的路易神经节。与组织空泡化相关的皮质神经炎改变主要出现在颞内侧区域。

塞德尔等人(2010年)报道了一名因SNCA A30P突变而患有帕金森病的患者的神经病理学发现(163890.0002)。他54岁时发病,患有左旋多巴相关并发症,69岁时死于卧床不起的静默状态。此外,还报告了渐进性认知能力下降。尸检显示黑质有色素脱失和神经元丢失,蓝斑和迷走神经背核有神经元丢失。在大脑皮层和大脑的许多其他区域,包括海马、下丘脑、脑干和小脑中广泛存在SNCA阳性的路易小体、路易神经节和胶质聚集物。生化分析显示有大量不溶性SNCA。这些发现与特发性帕金森病相似,但更严重。


继承

Golbe等人(1990年)和Lesage等人(2013年)报告的PARK1在家族中的传播模式与常染色体显性遗传一致。


映射

Polymeropoulos等人(1996年)对Golbe等人(1990年)之前报道的意大利大家族进行了全基因组连锁扫描。在标记D4S2380的重组分数θ=0.00时,发现与4q21-q23区域标记的连锁,最大lod得分为6.00。

在日本2011例病例和18381例对照的全基因组关联研究和2项复制研究中,Satake等人(2009年)发现与4q22.1(p=7.35 x 10(-17))上的SNCA基因(163890)密切相关,与PARK1有关。Simon-Sanchez等人(2009年)对1713名欧洲血统PD患者和3978名对照进行了全基因组关联研究,随后对3361例患者和4573名对照进行复制,确定了与SNCA基因的关联(rs2736990,OR=1.23,p=2.24 x 10(-16))。


分子遗传学

在Golbe等人(1990年)首次报道的意大利家族和3个具有帕金森病常染色体显性遗传的希腊血统无关家族中,Polymeropoulos等人(1997年)在SNCA基因(A53T;163890.0001)中发现了杂合突变,该基因编码一种被认为与神经元可塑性有关的突触前蛋白。

Duvoisin和Golbe(1995年)回顾了帕金森综合征的遗传学和路易体病理学,他们认为这是“真正的”帕金森病。

Lesage等人(2013年)在一个患有常染色体显性PD、锥体征和精神异常的法国家族的4名成员中,发现SNCA基因中存在杂合错义突变(G51D;163890.0006)。通过全基因组测序发现并经Sanger测序证实的突变与该家族中的疾病分离。功能研究表明,突变蛋白的寡聚速度比野生型慢,但其原纤维具有显著的细胞毒性。

Proukakis等人(2013年)在一名经病理证实的71岁发病、83岁死亡的白人英国女性中,发现SNCA基因中存在杂合错义突变(H50Q;163890.0007)。

SNCA基因复制

Nishioka等人(2006年)在113名常染色体显性PD先证者中的2名中确定了SNCA基因重复的杂合性(163890.0005)。在第一个家族中,2名重复的患者患有典型的PD,而4名43岁以上的重复携带者未受影响,外显率为33%。在第二个家庭中,1名患者和2名无症状患者有重复。第二个家庭的患者在诊断为PD 14年后出现痴呆,这与路易体痴呆一致。

Fuchs等人(2007年)报告了一个因SNCA基因重复而患有帕金森综合征的瑞典家族。先证者表现为自主功能障碍,随后是快速进行性帕金森综合征。家族史显示,多名患者患有类似疾病。痴呆症的特征,包括幻觉,发生在疾病晚期。这个家庭被确定为Mjones(1949)最初报道的一个大家庭的一个分支。Farrer等人(2004年)发现该家族的一个瑞典裔美国人分支具有三倍的SNCA基因(163890.0003)。Fuchs等人(2007年)发现,瑞典家族中重复区域内和两侧的基因型与Farrer等人(2004年)报告的瑞典-美国家族中的基因型相同,表明共同的创始人。杂交信号表明这两个家族中存在相同基因组间隔的串联繁殖,分别为重复和三倍。序列分析表明,这些倍增是由着丝粒和端粒长散布核元素(LINE L1)基序介导的。

Brueggemann等人(2008)和Troiano等人(2008年)分别在36岁和35岁的散发性早发PD患者中独立鉴定了SNCA基因的重复。在Brueggemann等人(2008年)的病例中,该突变被证实是从头发生的。两名患者均无认知障碍。据报道,散发性PD中SNCA重复的患病率分别为0.25%和1%。


发病机制

Lotharius和Brundin(2002)回顾了关于SNCA的文献,并提出该蛋白通过调节磷脂酶D2及其脂肪酸结合特性在囊泡再循环中可能发挥的作用。他们假设,SNCA突变引起的神经递质储存受损可能导致多巴胺的细胞质积累,导致这种不稳定的神经递质在细胞质中分解,并促进黑质的氧化应激和代谢功能障碍。

Kazantsev和Kolchinsky(2008)回顾了目前关于帕金森病发病机制的概念,并指出这些症状是由于黑质中多巴胺能神经元的选择性缺失而导致多巴胺急性短缺。多巴胺的新陈代谢产生有毒衍生物,这些衍生物通常会聚合形成黑色无毒的神经黑色素,并沉积在细胞中。PD黑质缺乏色素沉着可能反映出无法处理这些有毒代谢物。这些发现支持了活性氧(ROS)在PD中的作用。含有SNCA的路易小体的存在暗示蛋白质错误折叠是一种破坏正常细胞功能的致病事件。

Kam等人(2018年)发现,病理性α-同核蛋白(163890)激活PARP1(173870),聚ADP-核糖(PAR)的产生加速病理性α-同核蛋白的形成,导致细胞通过部分死亡。PARP抑制剂或PARP1基因缺失可预防病理性α-突触核蛋白毒性。在前馈回路中,PAR将病理性α-同核蛋白转化为毒性更强的菌株。帕金森病患者脑脊液和大脑中PAR水平升高,表明PARP激活在帕金森病发病机制中起作用。


临床管理

Tardiff等人(2013年)使用无偏见的表型筛选作为基于靶点的方法的替代方法,发现了一种N-芳基苯并咪唑(NAB),它能强烈且选择性地保护多种细胞类型免受α-同核蛋白毒性的影响。野生型酵母细胞中的三个化学遗传筛选确定,NAB促进依赖E3泛素连接酶Rsp5(NEDD4;602278)的内体转运事件。这些相同的步骤受到α-同核蛋白本身的干扰。Tardiff等人(2013年)的结论是,NAB在α-突触核蛋白生物学中发现了一个可药物治疗的节点,该节点可以纠正其潜在病理学的多个方面,包括功能失调的内胚体和内质网-高尔基-膀胱贩运。

Chung等人(2013年)利用iPS细胞的突变校正和从酵母到人类的保守蛋白毒性机制,发现并逆转对α-同核蛋白(163890)的表型反应,该蛋白是帕金森病的关键蛋白。Chung等人(2013年)从具有α-同核蛋白突变(A53T;163890.0001)的患者的iPS细胞中生成皮层神经元,这些患者具有患PD痴呆的高风险。α-同核蛋白毒性酵母模型中无偏见筛选的遗传修饰物导致识别患者神经元的早期致病表型,包括硝化应激、内质网相关降解底物的积累和内质网应激。在酵母筛选中发现的一种小分子NAB2和它影响的泛素连接酶NEDD4逆转了这些神经元的病理表型。


动物模型

为了确定SNCA损伤是否导致神经退行性变,Giasson等人(2002年)在CNS神经元中生成了表达A53T突变(163890.0001)的转基因小鼠。表达A53T突变体的小鼠出现严重复杂的运动障碍,导致瘫痪和死亡。这些动物发育出与疾病发作平行的年龄依赖性胞质内神经元SNCA内含物,这些内含物再现了人类对应物的特征。Giasson等人(2002年)利用免疫电子显微镜发现,突变小鼠中的SNCA内含物含有类似于人类病理内含物的纤维。作者得出结论,A53T导致形成有毒丝状SNCA神经元内含物,导致神经退行性变。

Kuo等人(2010年)通过插入完整的人类SNCA基因,开发出表达突变α-同核蛋白的转基因小鼠,即A53T(163890.0001)或A30P(1638900002),作为家族性疾病的模型。到3个月龄时,A53T和A30P细胞均表现出肠神经系统(ENS)功能异常和ENS神经节内的突触核蛋白免疫反应性聚集物异常。A53T线也有异常运动行为,但两条线均未表现出心脏自主神经异常、嗅觉功能障碍、多巴胺能神经递质缺陷、路易体包涵体或神经变性。这些动物再现了人类帕金森病早期胃肠道异常。


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