*十六万三千七百三十一

一氧化氮合酶1


本条目中所代表的其他实体:

包括神经元在内的一氧化氮合酶
一氧化氮合酶,阴茎神经元,包括;PNNOS,包括

HGNC认可的基因符号:NOS1

细胞遗传学定位:12Q24.22基因组坐标(GRCH38):12:117208141-117361801 (来自NCBI)


文本

γ 说明

一氧化氮(NO)是一种具有不同功能的信使分子。在大脑和外周神经系统中,NO显示神经递质的许多性质;它牵涉到与卒中和神经退行性疾病有关的神经毒性、平滑肌的神经调节、包括蠕动和阴茎勃起。NO还负责内皮舒张因子活性调节血压。在巨噬细胞中,NO介导杀瘤和杀菌作用,如由一氧化氮合酶(NOS)抑制剂阻断这些效应所指示的事实。神经元NOS与macrophage NOS十六万三千七百三十是不同的亚型(洛温斯坦等人,1992在需要几种电子供体的氧化酶中,神经元和巨噬细胞的形式是不寻常的:FAD(参见六十一万零五百九十五黄素单核苷酸(FMN)、NADPH和四氢生物蝶呤。


γ 克隆与表达

布雷特等。(1991)克隆了神经型一氧化氮合酶的cDNA,并对其表达进行了研究。细胞色素P450还原酶是唯一的序列相似性很高的哺乳动物蛋白。

麻吉等人。(1996)用PCR方法从大鼠阴茎RNA中克隆神经元NOS的新形式。该NOS cDNA被称为PNNOS的“阴茎神经元NO.'测序表明,PNNOS cDNA是相同的大鼠小脑神经元NOS1,除了在PnNOS中的102 bp插入,表明PnNOS是一种新的异构体。人阴茎cDNA文库的PCR证实该插入物存在于同一位置的人类DNA中。重复RT-PCR显示PnNOS是唯一的形式在大鼠阴茎,尿道,前列腺和骨骼肌中表达的NOS1。PNNOS形式也存在于大鼠小脑、肝脏和盆腔神经丛中,尽管比更短的亚型少。作者推测PNNOS可能在阴茎勃起过程中负责一氧化氮的合成,并且可能参与尿道、前列腺和膀胱的声调的控制。

Wang等人(1997)鉴定了在睾丸中表达的nNOS剪接变异体,其编码1098个氨基酸的N-末端截短蛋白。在CHO-K1细胞中表达时,该变体显示钙依赖性一氧化氮合酶活性,其催化活性相当于全长nNOS的催化活性。

牛顿等人。(2003)在5-素非翻译区内发现一个具有89 bp插入的变体。阅读框架没有受到影响。该mRNA在5个至40%个组织中的NNOS转录物中富集,在睾丸、脑、骨骼肌和肺中富集。


γ 基因结构

NOS1 cDNA克隆含有不同的5-末端末端外显子连接到一个共同的外显子2。通过基因组克隆和序列分析,谢等。(1995)证明了独特的外显子定位在彼此的300 bp之内,但是通过内含子至少2 kb的长度从第2外显子分离。CpG岛吞没下游的5-素末端外显子。相反,大多数上游外显子驻留在这个CpG岛之外。此外,上游外显子包括GT二核苷酸重复序列。通过在转染的HeLa细胞中表达融合基因,谢等人。(1995)表明这2个外显子的表达受单独启动子转录调控。然而,这些启动子的接近提高了复杂的相互作用可能参与调节NOS1基因在这些位点的表达。

王等。(1997年)确定他们从睾丸分离的剪接变异体的启动子区域不包含标准TATA和CAAT盒。它确实包含多个假定的顺式调控元件,包括那些与睾丸特异性基因表达有关的元素。

一个常见的变体牛顿等人。(2003)其中包含89 bp插入的启动子区域,预测形成茎环二级结构。


} 映射

用大鼠小脑RNA制备的大鼠cDNA探针,Kiimimoto等。(1992)从人小脑cDNA文库中分离出人一氧化氮合酶cDNA。这又被用于人啮齿动物杂交细胞系的DNA的Southern印迹分析,以将NOS1基因映射到12q14qter。马斯登等人。(1993)利用荧光原位杂交技术将NoS1基因定位为12q24.2。Xu等人(1993)利用荧光原位杂交技术将NOS1基因定位到12q24.2-q24.31。Lee et al。(1995)通过分析种间回交,将同源基因分配给小鼠5号染色体。


} 基因功能

伯内特等人。(1992)对阴茎海绵体和阴茎动脉外膜层的神经丛定位大鼠阴茎神经元的局部一氧化氮合酶。此外,他们发现小剂量的一氧化氮合酶抑制剂取消了电生理诱导的阴茎勃起。因此,他们建立了一氧化氮是勃起功能的生理介质。

哈拉齐亚等。(1994)发现纹状体中所有神经元均为一氧化氮阳性。合酶染色结果表明,它们也有阳性表达。这2种活性在大多数皮层神经元中共定位,但1%的神经元强烈地染色为黄递酶缺乏检测水平的一氧化氮合酶。哈拉齐亚等。(1994)建议这些单一标记的神经元(皮质神经元的0.01%)可能包含剪接变异体或新的NOS异构体。

迪恩斯等。(1996)发现OCT2(十六万四千一百七十六)转录因子与下游5.1启动子结合,而不与神经元NOS启动子区域的上游5.2启动子结合。OCT2可能激活神经元NOS的转录,特别是在神经元细胞中。

一氧化氮在骨骼肌中由神经元型一氧化氮合酶合成,其定位于快速抽搐纤维的肌膜。活性肌中NO的合成对抗收缩力。布伦曼等。(1995)由于酶与肌营养不良蛋白的相互作用,显示了骨骼肌膜的NOS1分区。三十万零三百七十七)在Duchenne型肌营养不良症(DMD)中突变的蛋白质;三十一万零二百肌营养不良蛋白复合物与含有GLGF基序的NOS1的N-末端结构域相互作用。人类与DMD和MDX小鼠显示出选择性损失的NOS1蛋白和催化活性从肌膜,展示了一个新的作用,肌营养不良蛋白和定位信号酶的肌细胞肌膜。布伦曼等。(1995)推测NOS1的异常调节可能有助于DMD中快速抽搐肌纤维的优先变性。

一氧化氮合成酶神经元亚型在哺乳动物骨骼肌中高表达。由于NO参与局部代谢调节收缩骨骼肌的部分拮抗拮抗交感神经收缩,托马斯等人。(1998)推测骨骼肌中NOS1是NO参与收缩肌肉抑制交感神经收缩的来源。在mdx小鼠中,肌营养不良缺乏导致骨骼肌中NOS1表达的DMD模型,托马斯等人。(1998)发现正常骨骼肌收缩能力减弱α肾上腺素能血管收缩是有缺陷的。在缺少编码NOS1基因的突变小鼠中获得了相似的结果。这些数据共同提示NOS1在活跃的骨骼肌中α-肾上腺素能血管收缩的局部代谢抑制中的特定作用。

在小鼠中观察到Duchenne型肌营养不良儿童的相关性。桑德等。(2000). 他们报告说,NOS1通过减弱血管紧张素受体对α肾上腺素受体激活的反应来提供骨骼肌的保护机制在DMD儿童中是有缺陷的。在肌营养不良的运动过程中,血管收缩反应(测量肌肉氧合减少)对反射交感神经的激活没有减弱。相反,这种保护机制在健康儿童和多发性肌炎或肢带型肌营养不良症中都是完整的,这两种肌肉疾病都不会导致神经元型一氧化氮合酶的丧失。在小鼠和人的骨骼肌中,肌营养不良症导致神经元型一氧化氮合酶的丧失,神经型一氧化氮合酶通常定位于肌膜作为肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的一部分。临床观察桑德等。(2000年)提示在人体骨骼肌运动中,非交感神经血管收缩可能是导致DMD发病的一种血管机制。

百草枯是一种通过细胞内黄递酶通过氧化还原循环产生毒性的气体毒剂,从而提高细胞内的超氧化物水平。NO合酶参与百草枯致肺损伤。理论上说,没有与百草枯产生的超氧阴离子反应产生毒素过氧亚硝酸盐。Day等人(1999)询问NOS是否可以作为百草枯黄递酶发挥作用,并重新检查是否有NO /超氧反应是有毒的或保护性的问题。它们表明,神经元NOS具有百草枯黄递酶活性,与NO形成呈反比关系;百草枯诱导的内皮细胞毒性被NOS抑制剂阻止NADPH氧化减弱,但未被那些不被抑制的百草枯抑制;百草枯抑制内皮衍生的,但不诱导主动脉环的松弛;百草枯诱导的细胞毒性以与阻断NO形成的能力相关的方式在细胞因子激活的巨噬细胞中增强。这些数据表明,NOS是百草枯黄递酶,并且这种氧化还原活性化合物的毒性涉及丧失NO相关活性。

使用海胆配子,郭等人。(2000)结果表明,精子顶体反应激活后,一氧化氮合酶以高浓度存在于精子中。在受精后的几秒钟内,卵内的硝基他汀含量明显增加,受精前钙脉冲增加。微量注射一氧化氮供体或重组一氧化氮合酶概括卵激活的事件,而先前注射氧血红蛋白,生理性一氧化氮清除剂,防止受精后的卵激活。郭等人。(2000)结论一氧化氮合成酶和一氧化氮相关的生物活性满足鸡蛋活化剂的主要标准:它们存在于适当的位置,在适当的时间活动,并且是成功受精的必要和充分的。提示一氧化氮可能是卵或卵母细胞的普遍激活剂。

Gu等人(2002年)基质金属蛋白酶-9的活化(MMP9);十二万零三百六十一NOS1在小鼠脑缺血模型中的表达。野生型动物脑卒中后缺血皮质的免疫化学分析显示,激活的MMP9与神经元内的NOS1共定位。NOS1无效小鼠或用NOS抑制剂治疗的野生型小鼠脑卒中后MMP9的激活被废除。生化分析和质谱显示,MMP9激活是通过NS1通过S-亚硝基化的Zn(2 +)-配位半胱氨酸在MMP9活性位点内启动的。进一步的氧化导致残余物不可逆地改性为亚磺酸或磺酸。Gu等人(2002)注意到,通过S-亚硝基化调节蛋白质功能可以作为类似于磷酸化或乙酰化的翻译后修饰。

拉乌尔等人。(2002年)显示FAS(十三万四千六百三十七死亡受体家族的成员通过p38激酶介导的nNOS转录上调触发运动神经元中的细胞死亡六十万零二百八十九ASK1六十万二千四百四十八和Daxx(六十万三千一百八十六在Fas信号通路中作用于p38上游。作者还显示了NO途径与经典FADD的协同激活。六十万二千四百五十七/casPas-8六十万一千七百六十三运动神经元死亡需要细胞死亡途径。在其他细胞类型中没有发现Fas/NO通路参与的证据。表达肌萎缩侧索硬化的转基因小鼠的运动神经元(ALS);十万五千四百链接的SOD1(十四万七千四百五十突变显示增加对Fas/NO途径激活的易感性。拉乌尔等人。(2002年)强调这一信号通路对运动神经元是独特的,并提示这些细胞通路可能会导致ALS运动神经元的丢失。

使用匀浆的小鼠心脏制剂,可汗等人。(2004)证明黄嘌呤氧化还原酶(XDH);六十万七千六百三十三和NOS1共免疫沉淀和共定位在心肌肌浆网。NOS1缺乏(NOS3);十六万三千七百二十九)导致XDH介导的超氧物生成显著增加,这反过来又抑制了心肌激发收缩偶联,其方式是通过XDH抑制可逆的。Khan等人(2004)结论NoS1通过与XDH的相互作用具有直接的抗氧化机制。

暴露于缺氧条件下的大鼠(8%氧),沃德等人。(2005)发现NOS1蛋白在主动脉、肠系膜小动脉、肺动脉、脑和膈肌中增加。低氧孵育(1%氧)后,NOS1在人主动脉平滑肌细胞中表达增加。低氧暴露大鼠主动脉内皮细胞中Ca(2+)依赖性NOS活性增加。NOS1的抑制增强了缺氧暴露大鼠主动脉内皮环和肠系膜小动脉的收缩反应,但不影响正常大鼠的收缩反应。由人细胞表达的低氧诱导的mRNA含有一种新的5-PUTUTR,并且在5-PUTR和立即5个侧翼区域的控制下具有报告基因的转基因小鼠在暴露于主动脉、肠系膜小动脉、肾乳头和脑中的缺氧后表现出该报告的表达。沃德等人。(2005年)得出结论,这种缺氧响应NOS1启动子引起快速翻译,不同于NOS1启动子参与组成和细胞限制NOS1表达。

使用鼠标模型,小林等人。(2008)证明在许多神经肌肉疾病中出现的夸张的运动引起的疲劳反应不同于肌肉产生的特定力的损失,而肌肉运动中NNOS的肌膜定位信号需要在轻度运动后维持活动。小林等人。(2008)结果表明,nNOS缺陷小鼠没有肌肉病理学,运动后没有肌肉特异性力的丧失,但对轻度运动表现出这种夸张的疲劳反应。在小鼠模型中,NNOS从肌膜中的错误定位,仅通过药理增强cGMP信号减轻长时间的不活动,这是由于在轻度运动的一氧化氮信号反应期间由肌肉nNOS激活引起的。这些结果表明,轻度运动疲劳反应的机制是缺乏收缩诱导的信号从肌膜本地化的nNOS,这降低了cGMP介导的血管调节在提供轻度运动后的活动肌肉的血管。在大量的不同肌病患者活检中,肌膜NNOS染色减少,提示疲劳的共同机制。小林等人。(2008)得出结论,对轻度运动的过度疲劳反应的患者将显示临床改善响应于治疗策略旨在改善运动诱导的信号。

神经元NOS通过与α-1合成酶(SNTA1)直接结合而定位于肌膜;六十万一千零一十七)与肌营养不良蛋白的相互作用。161例获得性和非肌萎缩蛋白遗传性神经肌肉疾病的回顾性研究芬格.亨德里克等。(2011年)70例(43%)nNOS异常染色。这些包括遗传性肌病患者中的42%例,其中未明确的先天性肌病59%例;获得性肌病患者25%例,大部分为炎性肌病;57%例有神经衰弱状态,主要为脊髓性肌萎缩症(SMA);二十五万三千三百和93%的低张力,其中大多数可能有一个未识别的单基因紊乱。结果表明,NNOS的错误定位可以观察到广泛的神经肌肉条件独立于主要原因。异常的肌膜NNOS染色和受损的活动状态和/或受损的肌肉功能之间有显著的相关性。两个小鼠肌肉萎缩模型,那些给予高剂量类固醇和短期饥饿的人,都显示没有或严重减少了nNOS的肌膜染色,即使没有降低的蛋白质水平和保留的迁移率的存在,这表明分解代谢应激可能与nNOS的肌膜丢失有关。然而,冬眠松鼠的肌肉组织,没有肌肉萎缩,表明保存的肌膜nNOS,表明复杂的调节。报告表明,NNOS错定位在继发性病理生理过程中起着重要作用,提示NNOS的保存在维持肌肉稳态中可能具有重要意义。


} 分子遗传学

待确认协会

帕金森病(PD);十六万八千六百是一种神经退行性疾病,导致黑质多巴胺能神经元的选择性丢失。抑制神经元NOS(nNOS)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)已被证明在PD暴露的模型中产生神经保护作用,MPTP是一种多巴胺类神经毒素,是农药百草枯的类似物。列维克等。(2003)以社区为基础的病例对照研究,对209名在法国健康保险组织中为农业工人和488名欧洲对照者招募的PD患者进行研究。以iNOS第22外显子的G-A多态性观察到关联,命名为iNOS 22(或AA载体,0.50;95% CI,0.29~0.86%;P=0.01)和nNOS的外显子29的T-C多态性,指定nNOS 29(或对于T等位基因携带者,1.53;95% CI,1.08~2.16;P=0.02)。NNOS第18外显子的T-C多态性与NNOS 18没有关联。此外,发现NNOS基因多态性与当前和/或过去吸烟有显著的交互作用(nNOS 18,P=0.05;nNOS 29,P=0.04)。列维克等。(2003)提示NOS1可能是PD的修饰基因。

婴儿肥厚性幽门狭窄(IHPS);十七万九千零一十其特征是幽门肌增大和胃出口梗阻,与NOS1表达的改变有关。萨尔等人。(2004)研究了16例德国婴儿IHPS和9名德国对照组中NoS1基因表达改变的分子机制。在IHPS患者中,对甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPD)进行归一化后的定量RT-PCR;十三万八千四百NOS1 mRNA表达量显著下降,主要受外显子1C的影响,外显子1F的表达显著增加,表明NOS1 mRNA变异的代偿性上调。对16例IHPS患者和81名对照者的DNA样本进行了NOS1外显子1C启动子突变和单核苷酸多态性分析。16个IHPS组织中的3个基因的5-侧翼区的序列显示突变,而81个对照仅显示野生型序列。A- 84G-A SNP A等位基因携带者RS41279104)外显子1C启动子区十六万三千七百三十一点零零零一)增加IHPS的发展风险(优势比,8;95% CI,2.5至25.6)。报告基因检测显示突变的启动子活性不变,但-84G-A SNP的A等位基因约减少30%(P小于0.001)。萨尔等人。(2004)解释他们的研究结果表明,在NOS1外显子1C调控区的遗传改变影响基因的表达,并有助于IHPS的发病机制。相反,Lagerstedt Robinson等人。(2009年)发现之间没有联系RS41279104婴幼儿肥厚性幽门狭窄82例,对照组80例。对照组A等位基因频率为29%。

赖夫等人。(2006)作为精神分裂症候选基因的NOS1研究十八万一千五百和双相情感障碍(双相障碍)十二万五千四百八十因为该基因定位于这两种疾病的一个主要连锁热点,因为一氧化氮是内源性精神病发病机制中的一个有前途的候选分子。赖夫等人。(2006)在195名慢性精神分裂症患者、72例双相I型患者和286名对照者中,检测了5个NOS1多态性以及一个单倍型,该基因的单倍型位于2个功能基因多态性(G-84A和VNTR)中。单标记关联分析表明,外显子1C启动子多态性(G-84A)与精神分裂症相关,而同义编码区多态性与疾病无关。重复多态性的长启动子等位基因与较轻的精神病理学相关。单倍型也显示出与精神分裂症显著相关。赖夫等人。(2006)提示NoS1基因多态性对精神分裂症的遗传风险有一定的影响。

十六万三千七百三十一点零零零二探讨NOS1基因变异与贲门失弛缓症的关系二十万零四百


} 动物模型

靶向破坏神经元NO合酶的小鼠表现出大体正常的外观、运动活动、繁殖、长时程增强和长期抑郁。NOS1缺陷小鼠对大脑中动脉结扎后的神经卒中损伤具有耐受性。尼尔森等。(1995)报道了NoS1基因敲除小鼠的攻击行为和过度、不适当的性行为的大幅增加。初步观察表明,雄性NOS1缺陷小鼠参与慢性攻击行为,在NOS1缺陷的雌性小鼠或野生型雄性或雌性小鼠中不明显。建议观察到人类行为的相关性。

在心脏中,一氧化氮抑制L型钙通道,但刺激肌浆网钙释放,导致对心肌收缩力的可变影响。巴鲁赫等。(2002)证明了特定的一氧化氮合酶异构体的空间限制调节了这一过程。内皮型一氧化氮合酶(NOS3)定位于小窝,其中β肾上腺素能受体和L型钙通道的分区使一氧化氮抑制β肾上腺素能诱导的肌力。然而,神经元型一氧化氮合酶(NOS1)以心肌肌浆网为靶点。Ryr2受体不刺激肌浆网钙释放(RYR2);十八万零九百零二在体外,NoS1具有相反的,促进收缩的作用。巴鲁赫等。(2002)证明NOS1缺陷小鼠抑制正性肌力反应,而NOS3缺陷小鼠由于肌浆网钙释放的相应变化具有增强的收缩性。NOS1-/NO-和NOS3--/-小鼠均与年龄相关的肥厚形成,但只有NOS3-/-小鼠为高血压。NOS1/3 -/-双敲除小鼠抑制β肾上腺素能反应和明显的心室重塑的加性表型。因此,NOS1和NOS3介导的独立性,并且在某些情况下相反,对心脏结构和功能的影响。

Wehling Henricks等人。(2005年)产生肌营养不良蛋白三十万零三百七十七缺乏心肌细胞表达NOS1转基因的mdx小鼠。转基因的表达阻止了MDX小鼠进行性心室纤维化,并大大减少了心肌炎。移动MDX小鼠的心电图(ECG)显示心脏异常是DMD患者的特征。MDX小鼠的所有ECG异常均通过NOS1转基因表达得到改善或校正。此外,NOS1转基因表达显著降低了心率变异性降低反映的MDX心脏自主神经功能缺损。Wehling Henricks等人。(2005)结论表明,他们的结果表明,增加NO产生的营养不良的心脏可能有治疗价值。

受伤等。(2006)注意到,除了主要的nNOSα异构体之外,选择性剪接产生催化活性的nNOSβ和催化的非活性nNOSγ。他们发现,nNOSβ保留了缺乏nNOSα的小鼠的正常勃起功能,尽管刺激响应特性降低,并且对NOS抑制剂的敏感性增加。


γ 等位基因变异体 2例):

0001重新分类-未知意义的变体

这种变型,以前称为幽门狭窄,婴儿肥厚,易感性,已重新分类的结果。Lagerstedt Robinson等人。(2009年).

16例婴儿肥厚性幽门狭窄的临床研究十七万九千零一十)和81个德国控制装置,萨尔等人。(2004年)发现NoS1基因外显子1C启动子A -84G-A SNP的携带者增加了IHPS的发展风险(优势比为8;95% CI,2.5~25.6)。报告基因检测显示-84G-A SNP的A等位基因约减少30%(P小于0.001)。

相反,Lagerstedt Robinson等人。(2009)发现之间没有联系RS41279104婴幼儿肥厚性幽门狭窄82例,对照组80例。对照组A等位基因频率为29%。


0002未知意义的变体

Tyr22ter
  

该变种被归类为未知意义的变异体,因为它对贲门失弛缓症的贡献(见二十万零四百尚未得到证实。

Sthyle等。(2015)报告了2名SIB,一名6岁女孩和一名2.5岁男孩,患有婴儿期贲门失弛缓症和自闭症。孩子们出生在阿拉伯州的表亲父母。通过整个外显子测序,Sthyle等。(2015)在NOS1基因中鉴定纯合子C.3606C-G颠倒(CHR1211766246G-C,GRCH37),导致Tyr22-TER(Y120 2x)取代在C-末端电子还原酶结构域(NOSRID)中。通过桑格测序,发现突变的纯合子状态在她受影响的兄弟和杂合状态在她的未受影响的父母和未受影响的兄弟。该变体不存在于dBSNP(构建138)或EXOME变体服务器数据库中。


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*十六万三千七百三十一

一氧化氮合酶1


本条目中所代表的其他实体:

包括神经元在内的一氧化氮合酶
一氧化氮合酶,阴茎神经元,包括;PNNOS,包括

HGNC批准的基因符号:NOS1

细胞遗传学定位:12q24.22*基因组坐标(GRCH38):12:117208141-117361801 (来自NCBI)


文本

说明

一氧化氮(NO)是一种具有不同功能的信使分子。在大脑和外周神经系统中,NO显示神经递质的许多性质;它牵涉到与卒中和神经退行性疾病有关的神经毒性、平滑肌的神经调节、包括蠕动和阴茎勃起。NO还负责内皮舒张因子活性调节血压。在巨噬细胞中,NO介导杀瘤和杀菌作用,如由一氧化氮合酶(NOS)抑制剂阻断这些效应所指示的事实。神经元NOS和巨噬细胞NOS(163730)是不同的亚型(LoueSnin等,1992)。神经元和巨噬细胞的形式在需要数个电子供体的氧化酶中是不寻常的:FAD(见610595)、黄素单核苷酸(FMN)、NADPH和四氢生物蝶呤。


克隆与表达

布雷特等。(1991)克隆了神经型一氧化氮合酶的cDNA,并对其表达进行了研究。细胞色素P450还原酶是唯一的序列相似性很高的哺乳动物蛋白。

麻吉等人。(1996)用PCR方法从大鼠阴茎RNA中克隆神经元NOS的新形式。该NOS cDNA被称为PNNOS的“阴茎神经元NO.'测序表明,PNNOS cDNA是相同的大鼠小脑神经元NOS1,除了在PnNOS中的102 bp插入,表明PnNOS是一种新的异构体。人阴茎cDNA文库的PCR证实该插入物存在于同一位置的人类DNA中。重复RT-PCR显示PnNOS是唯一的形式在大鼠阴茎,尿道,前列腺和骨骼肌中表达的NOS1。PNNOS形式也存在于大鼠小脑、肝脏和盆腔神经丛中,尽管比更短的亚型少。作者推测PNNOS可能在阴茎勃起过程中负责一氧化氮的合成,并且可能参与尿道、前列腺和膀胱的声调的控制。

Wang等人(1997)鉴定了在睾丸中表达的nNOS剪接变异体,其编码1098个氨基酸的N-末端截短蛋白。在CHO-K1细胞中表达时,该变体显示钙依赖性一氧化氮合酶活性,其催化活性相当于全长nNOS的催化活性。

牛顿等人(2003)在5-素非翻译区内鉴定出具有89 bp插入的变体。阅读框架没有受到影响。该mRNA在5个至40%个组织中的NNOS转录物中富集,在睾丸、脑、骨骼肌和肺中富集。


基因结构

NOS1 cDNA克隆含有不同的5-末端末端外显子连接到一个共同的外显子2。通过基因组克隆和序列分析,谢等。(1995)证明了独特的外显子定位在彼此的300 bp之内,但是由内含子至少20 kb的内含子分离出第2外显子。CpG岛吞没下游的5-素末端外显子。相反,大多数上游外显子驻留在这个CpG岛之外。此外,上游外显子包括GT二核苷酸重复序列。通过在转染的HeLa细胞中表达融合基因,谢等人。(1995)显示这2个外显子的表达受单独启动子的转录调控。然而,这些启动子的接近提高了复杂的相互作用可能参与调节NOS1基因在这些位点的表达。

Wang等人(1997)确定从睾丸中分离出的剪接变异体的启动子区域不包含标准TATA和CAAT盒。它确实包含多个假定的顺式调控元件,包括那些与睾丸特异性基因表达有关的元素。

牛顿等人描述的一种常见变体。(2003)在启动子区中含有89 bp的插入,被预测形成茎环二级结构。


映射

使用大鼠小脑RNA制备的大鼠cDNA探针,Kishimoto等。(1992)从人小脑cDNA文库中分离出人一氧化氮合酶cDNA。这又被用于人啮齿动物杂交细胞系的DNA的Southern印迹分析,以将NOS1基因映射到12q14qter。Marsden等人(1993)利用荧光原位杂交技术将NoS1基因定位为12q24.2。Xu等人(1993)利用荧光原位杂交技术将NOS1基因定位到12q24.2-q24.31。Lee等人(1995)通过分析种间回交,将同源基因分配给小鼠5号染色体。


基因功能

Burnett等人(1992)阴茎海绵体神经细胞丛和阴茎动脉外膜层的神经细胞定位不整合酶。此外,他们发现小剂量的一氧化氮合酶抑制剂取消了电生理诱导的阴茎勃起。因此,他们建立了一氧化氮是勃起功能的生理介质。

哈拉齐亚等。(1994)纹状体中所有神经元均为一氧化氮阳性。合酶染色结果表明,它们也有阳性表达。这2种活性在大多数皮层神经元中共定位,但1%的神经元强烈地染色为黄递酶缺乏检测水平的一氧化氮合酶。哈拉齐亚等。(1994)提示这些单个标记神经元(皮质神经元的0.01%)可能含有剪接变异体或新的NOS异构体。

迪恩斯等。(1996)发现OCT2(164176)转录因子与下游5.1启动子结合,而不与神经元NOS启动区上游5.2启动子结合。OCT2可能激活神经元NOS的转录,特别是在神经元细胞中。

一氧化氮在骨骼肌中由神经元型一氧化氮合酶合成,其定位于快速抽搐纤维的肌膜。活性肌中NO的合成对抗收缩力。布伦曼等。(1995)显示由于肌酶与肌营养不良蛋白的结合(300377),骨骼肌膜的NOS1分裂,Duchenne肌营养不良(DMD;310200)中的蛋白质发生突变。肌营养不良蛋白复合物与含有GLGF基序的NOS1的N-末端结构域相互作用。人类与DMD和MDX小鼠显示出选择性损失的NOS1蛋白和催化活性从肌膜,展示了一个新的作用,肌营养不良蛋白和定位信号酶的肌细胞肌膜。布伦曼等。(1995)推测NOS1的异常调节可能有助于DMD中快速抽搐肌纤维的优先降解。

一氧化氮合成酶神经元亚型在哺乳动物骨骼肌中高表达。由于NO参与了局部收缩代谢的调节,部分是通过拮抗交感神经血管收缩,托马斯等。(1998)假设骨骼肌中NOS1是NO参与收缩肌抑制交感神经收缩的来源。在mdx小鼠中,肌营养不良缺乏导致DMOS在骨骼肌中表达的DMD模型,托马斯等。(1998)发现骨骼肌收缩的正常能力减弱α肾上腺素能血管收缩是有缺陷的。在缺少编码NOS1基因的突变小鼠中获得了相似的结果。这些数据共同提示NOS1在活跃的骨骼肌中α-肾上腺素能血管收缩的局部代谢抑制中的特定作用。

桑德等人证明了小鼠的观察与儿童杜氏肌营养不良的相关性。(2000)。他们报告说,NOS1通过减弱血管紧张素受体对α肾上腺素受体激活的反应来提供骨骼肌的保护机制在DMD儿童中是有缺陷的。在肌营养不良的运动过程中,血管收缩反应(测量肌肉氧合减少)对反射交感神经的激活没有减弱。相反,这种保护机制在健康儿童和多发性肌炎或肢带型肌营养不良症中都是完整的,这两种肌肉疾病都不会导致神经元型一氧化氮合酶的丧失。在小鼠和人的骨骼肌中,肌营养不良症导致神经元型一氧化氮合酶的丧失,神经型一氧化氮合酶通常定位于肌膜作为肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的一部分。桑德等人的临床观察。(2000)在人体骨骼肌运动中,非交感神经血管收缩可能是导致DMD发病的一种血管机制。

百草枯是一种通过细胞内黄递酶通过氧化还原循环产生毒性的气体毒剂,从而提高细胞内的超氧化物水平。NO合酶参与百草枯致肺损伤。理论上说,没有与百草枯产生的超氧阴离子反应产生毒素过氧亚硝酸盐。Day等人(1999)询问NOS是否可以作为百草枯黄递酶发挥作用,并重新检查是否有过氧化反应是有毒的或保护性的。它们表明,神经元NOS具有百草枯黄递酶活性,与NO形成呈反比关系;百草枯诱导的内皮细胞毒性被NOS抑制剂阻止NADPH氧化减弱,但未被那些不被抑制的百草枯抑制;百草枯抑制内皮衍生的,但不诱导主动脉环的松弛;百草枯诱导的细胞毒性以与阻断NO形成的能力相关的方式在细胞因子激活的巨噬细胞中增强。这些数据表明,NOS是百草枯黄递酶,并且这种氧化还原活性化合物的毒性涉及丧失NO相关活性。

使用海胆配子,Kuo et al。(2000)在精子顶体反应激活后,一氧化氮合酶在精子中呈高浓度和活性。在受精后的几秒钟内,卵内的硝基他汀含量明显增加,受精前钙脉冲增加。微量注射一氧化氮供体或重组一氧化氮合酶概括卵激活的事件,而先前注射氧血红蛋白,生理性一氧化氮清除剂,防止受精后的卵激活。郭等人。(2000)结论一氧化氮合成酶和一氧化氮相关的生物活性满足鸡蛋活化剂的主要标准:它们存在于适当的位置,在适当的时间活跃,并且是成功受精的必要和充分。提示一氧化氮可能是卵或卵母细胞的普遍激活剂。

Gu等人(2002)NOS1对小鼠脑缺血模型中基质金属蛋白酶9(MMP9,120361)的激活作用。野生型动物脑卒中后缺血皮质的免疫化学分析显示,激活的MMP9与神经元内的NOS1共定位。NOS1无效小鼠或用NOS抑制剂治疗的野生型小鼠脑卒中后MMP9的激活被废除。生化分析和质谱显示,MMP9激活是通过NS1通过S-亚硝基化的Zn(2 +)-配位半胱氨酸在MMP9活性位点内启动的。进一步的氧化导致残余物不可逆地改性为亚磺酸或磺酸。Gu等人(2002)注意到,S-亚硝基化对蛋白质功能的调节可作为类似于磷酸化或乙酰化的翻译后修饰。

拉乌尔等人。(2002)显示死亡受体家族成员Fas(134637)通过p38激酶介导的nNOS转录上调(600289)触发运动神经元特异性死亡。ASK1(602448)和Daxx(603186)在Fas信号通路中作用于p38上游。作者还发现,NO途径和经典的FADD(602457)/Casase8(601763)细胞死亡途径的协同激活是运动神经元细胞死亡所必需的。在其他细胞类型中没有发现Fas/NO通路参与的证据。表达肌萎缩侧索硬化(ALS;105400)的SOD1(147450)突变的转基因小鼠的运动神经元显示出对Fas/NO途径激活的易感性。拉乌尔等人。(2002)强调信号转导通路对运动神经元的独特性,提示这些细胞通路可能参与ALS运动神经元的丢失。

使用均质化的小鼠心脏制剂,可汗等。(2004)证明黄嘌呤氧化还原酶(XDH;607633)和NOS1在心肌肌浆网中共免疫沉淀和共定位。NOS1(但NOS3;163729)的缺乏导致XDH介导的超氧物生成显著增加,而这反过来又抑制了心肌激发收缩偶联,其方式是通过XDH抑制可逆的。Khan等人(2004)结论NoS1通过与XDH的相互作用具有直接的抗氧化机制。

暴露于缺氧条件下的大鼠(8%的氧),沃德等人。(2005)发现NOS1蛋白在主动脉、肠系膜小动脉、肺动脉、脑和膈肌中均有增加。低氧孵育(1%氧)后,NOS1在人主动脉平滑肌细胞中表达增加。低氧暴露大鼠主动脉内皮细胞中Ca(2+)依赖性NOS活性增加。NOS1的抑制增强了缺氧暴露大鼠主动脉内皮环和肠系膜小动脉的收缩反应,但不影响正常大鼠的收缩反应。由人细胞表达的低氧诱导的mRNA含有一种新的5-PUTUTR,并且在5-PUTR和立即5个侧翼区域的控制下具有报告基因的转基因小鼠在暴露于主动脉、肠系膜小动脉、肾乳头和脑中的缺氧后表现出该报告的表达。沃德等人。(2005)这一低氧响应的NOS1启动子引起快速翻译,与NOS1启动子不同,参与了组成和细胞限制的NOS1表达。

使用小鼠模型,小林定人等。(2008)证明在许多神经肌肉疾病中出现的夸张的运动引起的疲劳反应不同于肌肉产生的特定力量的损失,而肌肉运动中NNOS的肌膜定位信号需要在轻度运动后保持活动。小林等人。(2008)显示nNOS缺失小鼠没有肌肉病理学,运动后没有肌肉特异性力的丧失,但表现出轻度运动的这种夸张的疲劳反应。在小鼠模型中,NNOS从肌膜中的错误定位,仅通过药理增强cGMP信号减轻长时间的不活动,这是由于在轻度运动的一氧化氮信号反应期间由肌肉nNOS激活引起的。这些结果表明,轻度运动疲劳反应的机制是缺乏收缩诱导的信号从肌膜本地化的nNOS,这降低了cGMP介导的血管调节在提供轻度运动后的活动肌肉的血管。在大量的不同肌病患者活检中,肌膜NNOS染色减少,提示疲劳的共同机制。小林等人。(2008)得出结论,对轻度运动的过度疲劳反应的患者会表现出对改善运动诱发信号的治疗策略的临床改善。

神经元NOS通过直接结合α-1合成酶(SNTA1;601017)和与肌营养不良蛋白相互作用而定位于肌膜。在161例获得性和非肌萎缩蛋白遗传性神经肌肉疾病的回顾性研究中,Fanger-HedDrink等。(2011)70例(43%)nNOS异常染色。这些包括遗传性肌病患者中的42%例,其中59%例有未明确的先天性肌病;25%例患有获得性肌病,大部分为炎性肌病;57%例为去神经状态,主要为脊髓性肌萎缩症(SMA;253300);93%伴有低张力,大多数患者可能有未识别的单基因障碍。结果表明,NNOS的错误定位可以观察到广泛的神经肌肉条件独立于主要原因。异常的肌膜NNOS染色和受损的活动状态和/或受损的肌肉功能之间有显著的相关性。两个小鼠肌肉萎缩模型,那些给予高剂量类固醇和短期饥饿的人,都显示没有或严重减少了nNOS的肌膜染色,即使没有降低的蛋白质水平和保留的迁移率的存在,这表明分解代谢应激可能与nNOS的肌膜丢失有关。然而,冬眠松鼠的肌肉组织,没有肌肉萎缩,表明保存的肌膜nNOS,表明复杂的调节。报告表明,NNOS错定位在继发性病理生理过程中起着重要作用,提示NNOS的保存在维持肌肉稳态中可能具有重要意义。


分子遗传学

待确认协会

帕金森病(PD,168600)是一种神经退行性疾病,可导致黑质多巴胺能神经元的选择性丢失。抑制神经元NOS(nNOS)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)已被证明在PD暴露的模型中产生神经保护作用,MPTP是一种多巴胺类神经毒素,是农药百草枯的类似物。列维克等。(2003)对209名PD患者进行了基于社区的病例对照研究,研究对象为法国农业保险机构的农业工人和488名欧洲对照者。以iNOS第22外显子的G-A多态性观察到关联,命名为iNOS 22(或AA载体,0.50;95% CI,0.29~0.86%;P=0.01)和nNOS的外显子29的T-C多态性,指定nNOS 29(或对于T等位基因携带者,1.53;95% CI,1.08~2.16;P=0.02)。NNOS第18外显子的T-C多态性与NNOS 18没有关联。此外,发现NNOS基因多态性与当前和/或过去吸烟有显著的交互作用(nNOS 18,P=0.05;nNOS 29,P=0.04)。列维克等。(2003)提示NOS1可能是PD的修饰基因。

婴儿肥厚性幽门狭窄(IHPS;179010),其特征是幽门肌增大和胃出口梗阻,与NOS1表达的改变有关。萨尔等人。(2004)研究了16例德国婴儿IHPS和9名德国对照组幽门螺杆菌NOS1基因表达改变的分子机制。在IHPS患者中,对甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPD;138400)归一化后的定量RT-PCR显示总NOS1 mRNA的表达显著降低,其主要影响外显子1C,外显子1F的表达显著增加,这表明NOS1 mRNA变体的代偿上调。对16例IHPS患者和81名对照者的DNA样本进行了NOS1外显子1C启动子突变和单核苷酸多态性分析。16个IHPS组织中的3个基因的5-侧翼区的序列显示突变,而81个对照仅显示野生型序列。A -84G-A SNP(RS41279104)在外显子1C启动子区(163731.0001)中的A等位基因携带者增加了IHPS的发展风险(优势比,8;95% CI,2.5至25.6)。报告基因检测显示突变的启动子活性不变,但-84G-A SNP的A等位基因约减少30%(P小于0.001)。萨尔等人。(2004)将其结果解释为表明NOS1外显子1C调控区的遗传改变影响基因的表达并有助于IHPS的发病机制。相比之下,Lagerstedt Robinson等人。(2009)RS41279104与82例瑞典肥厚性幽门狭窄之间无相关性,80例为对照组。对照组A等位基因频率为29%。

Reif等人(2006)研究NoS1作为精神分裂症候选基因(见181500)和双相障碍(125480),因为该基因定位于两种疾病的一个主要连锁热点,因为一氧化氮是内源性精神病发病机制中的一个有前途的候选分子。Reif等人(2006)在5例慢性精神分裂症患者、72例双相I型患者和286名对照者中,检测了5个NOS1多态性以及一个单倍型,该基因的单倍型由基因转录调控区(G-84A和VNTR)中的195个功能性多态性组成。单标记关联分析表明,外显子1C启动子多态性(G-84A)与精神分裂症相关,而同义编码区多态性与疾病无关。重复多态性的长启动子等位基因与较轻的精神病理学相关。单倍型也显示出与精神分裂症显著相关。Reif等人(2006)提示NOS1基因多态性对精神分裂症的遗传风险有一定的影响。

请参阅163731.0002讨论NoS1基因变异与贲门失弛缓症的关系(见200400)。


动物模型

靶向破坏神经元NO合酶的小鼠表现出大体正常的外观、运动活动、繁殖、长时程增强和长期抑郁。NOS1缺陷小鼠对大脑中动脉结扎后的神经卒中损伤具有耐受性。尼尔森等。(1995)NoS1基因敲除小鼠的攻击行为和过度、不适当的性行为大幅度增加。初步观察表明,雄性NOS1缺陷小鼠参与慢性攻击行为,在NOS1缺陷的雌性小鼠或野生型雄性或雌性小鼠中不明显。建议观察到人类行为的相关性。

在心脏中,一氧化氮抑制L型钙通道,但刺激肌浆网钙释放,导致对心肌收缩力的可变影响。巴鲁赫等。(2002)证明了特定的一氧化氮合酶异构体的空间限制调节了这一过程。内皮型一氧化氮合酶(NOS3)定位于小窝,其中β肾上腺素能受体和L型钙通道的分区使一氧化氮抑制β肾上腺素能诱导的肌力。然而,神经元型一氧化氮合酶(NOS1)以心肌肌浆网为靶点。通过RyrOD2受体(Ryr2;180902)在体外刺激肌浆网钙释放,表明NOS1具有相反的、促进收缩的作用。巴鲁赫等。(2002)证明NOS1缺陷小鼠抑制正性肌力反应,而NOS3缺陷小鼠由于肌浆网钙释放的相应变化而具有增强的收缩性。NOS1-/NO-和NOS3--/-小鼠均与年龄相关的肥厚形成,但只有NOS3-/-小鼠为高血压。NOS1/3 -/-双敲除小鼠抑制β肾上腺素能反应和明显的心室重塑的加性表型。因此,NOS1和NOS3介导的独立性,并且在某些情况下相反,对心脏结构和功能的影响。

Wehling Henricks等人。(2005)产生肌营养不良蛋白(300377)缺陷型mdx小鼠,其心肌表达有NOS1转基因。转基因的表达阻止了MDX小鼠进行性心室纤维化,并大大减少了心肌炎。移动MDX小鼠的心电图(ECG)显示心脏异常是DMD患者的特征。MDX小鼠的所有ECG异常均通过NOS1转基因表达得到改善或校正。此外,NOS1转基因表达显著降低了心率变异性降低反映的MDX心脏自主神经功能缺损。Wehling Henricks等人。(2005)他们的研究结果表明,营养不良的心脏增加NO生成可能具有治疗价值。

受伤等。(2006)注意到,除了主要的nNOSα异构体之外,选择性剪接产生催化活性的nNOSβ和催化的非活性nNOSγ。他们发现,nNOSβ保留了缺乏nNOSα的小鼠的正常勃起功能,尽管刺激响应特性降低,并且对NOS抑制剂的敏感性增加。


等位基因变异 2个选择的例子:

0001重新分类-未知意义的变体

NOS1,-84G-A({dBSNP RS41279104})
SNP:RS41279104,γGnOMAD:RS41279104,CL CVANAR:RCV000

这种变体,以前命名为幽门狭窄,婴儿肥厚,易感性,已重新分类基于拉格斯泰特鲁滨孙等的发现。(2009年)。

在16名德国婴儿肥厚性幽门狭窄(179010)和81名德国对照的研究中,Saul.等。(2004)发现NOS1基因外显子1C启动子中A -84G-A SNP的A等位基因携带者增加了IHPS的发展风险(优势比为8;95%可信区间,2.5~25.6)。报告基因检测显示-84G-A SNP的A等位基因约减少30%(P小于0.001)。

相比之下,Lagerstedt Robinson等人。(2009)RS41279104与82例瑞典肥厚性幽门狭窄之间无相关性,80例为对照组。对照组A等位基因频率为29%。


0002未知意义的变体

Tyr22ter
SNP:RS1060499、530、RCV000 08054

该变种被归类为未知意义的变异体,因为它对贲门失弛缓症的贡献(见200400)尚未得到证实。

Sthyle等。(2015)报告2例SIB,6岁女孩和2.5岁男童,婴儿期发生贲门失弛缓症和自闭症。孩子们出生在阿拉伯州的表亲父母。通过整个外显子测序的妹妹,Shteyer等。(2015)在NOS1基因中鉴定纯合C.3606C-G颠倒(CHR1211766246G-C,GRCH37),导致Tyr22-TER(Y120 2x)取代在C-末端电子还原酶结构域(NOSRID)中。通过桑格测序,发现突变的纯合子状态在她受影响的兄弟和杂合状态在她的未受影响的父母和未受影响的兄弟。该变体不存在于dBSNP(构建138)或EXOME变体服务器数据库中。


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贡献者:
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特里:12/18/1998
6/1/1998
阿洛佩兹:10/7/1997
阿洛佩兹:8/11/1997
阿洛佩兹:8/11/1997
马克:2/19/1996
特里:2/15/1996
特里:11/17/1995
卡罗尔:3/3/1995
卡罗尔:10/1/1993
卡罗尔:9/21/1993
卡罗尔:9/13/1993
卡罗尔:11/5/1992