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.2022年2月；26（4）：1144-1155。
doi:10.1111/jcmm.17167。 Epub 2022年1月9日。

小檗碱通过PI3K/Akt/AS160/GLUT1信号通路调节系膜细胞增殖和细胞周期以减轻糖尿病肾病

倪伟健 1 2 三, 西梅关 2, 曾静 三, 洪州 4, 孟晓明 1, 李琴堂 2
附属公司

小檗碱通过PI3K/Akt/AS160/GLUT1信号通路调节系膜细胞增殖和细胞周期以减轻糖尿病肾病

倪维健等。 细胞与分子医学杂志. 2022年2月.

摘要

高糖（HG）是糖尿病肾病（DN）的基本因素之一，导致糖尿病肾病的高发病率和致残率。DN期间，肾小球葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达增加，但HG和GLUT1之间的关系尚不清楚。肾小球系膜细胞（GMCs）在HG诱导的DN中具有多种作用。在这里，我们报告了DN小鼠显著的肾小球功能障碍，尤其是GMC异常，这与GLUT1改变密切相关。体内研究表明，BBR可以减轻DN小鼠的病理变化和异常肾功能指标。在体外，BBR（30、60和90μmol/L）不仅增加了G1期细胞的比例，而且在HG条件下的不同时间也降低了S期细胞的数量。BBR（60μmol/L）显著降低PI3K-p85、p-Akt、p-AS160、膜结合GLUT1和cyclin D1的表达，但对总蛋白几乎没有影响。此外，BBR显著降低葡萄糖摄取，延缓细胞周期蛋白D1介导的GMC细胞周期阻滞在G1期。本研究表明，BBR可以抑制DN的发展，这可能是因为BBR抑制PI3K/Akt/AS160/GLUT1信号通路，调节HG诱导的异常GMC增殖和细胞周期，支持BBR作为DN的潜在治疗药物。

关键词：GLUT1；PI3K/Akt；小檗碱；细胞周期；糖尿病肾病；肾小球系膜细胞。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
BBR对DN小鼠肾脏形态和功能变化的影响。STZ诱导的糖尿病小鼠每天灌胃一次BBR（90和180 mg/kg）和二甲双胍（200 mg/kg），持续12周。通过苏木精-伊红染色和周期性酸-希夫染色（PAS）对肾小球进行病理分析。透射电镜观察DN小鼠肾小球超微结构。同时测定空腹血糖（FBG）、血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和尿总蛋白（UTP）水平。（A） 肾功能生化指标变化；（B） 苏木精伊红染色；（C） PAS染色和基底膜增厚的（D）TEM。在40倍放大镜下拍摄图像，二甲双胍被视为阳性药物。数据表示为平均值±SEM，n个 = 6,## 第页<0.01和### 第页与对照组相比<0.001*第页<0.05和**第页<0.01和***第页<0.001相对于DN组
图2
图2
BBR对DN小鼠肾组织PI3K/Akt通路和GLUT1表达的影响。小鼠接受DN，并口服BBR（90和180 mg/kg）或二甲双胍（200 mg/kg）。（A） 代表性的western blot和右侧车道显示了归一化为β-actin的密度测量值。数据代表平均值±SEM，n个 = 3. （B） 免疫组织化学和免疫组织荧光法检测肾脏组织中GLUT1和cyclin D1的相对表达。数据以平均值±SEM的形式显示n个 = 3/6,## 第页 < 0.01,### 第页与对照组相比<0.001*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页<0.001 vs.DN组
图3
图3
BBR和HG在不同时间对GMC增殖和细胞周期重分布的影响。（A） 不同浓度BBR对不同时间正常GMC活性的影响；（B） 不同浓度BBR对不同时间HG中GMC增殖的影响。数据表示平均值±SEM，n个 = 6; （C） 高糖处理后0、12、16、20、24、28、32和36h的GMC有代表性的EdU染色图像；（D） EdU阳性细胞的定量结果（%）。数据表示为平均值±SEM，n个 = 6/3,# 第页 < 0.05,## 第页 < 0.01,### 第页与对照组相比<0.001*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页<0.001与HG。HG、高糖
图4
图4
HG诱导的GMC细胞周期在不同时间的分布。（A） 不同浓度BBR处理后不同时间HG诱导的GMC的细胞周期；（B） 高糖对GMC细胞周期的影响；（C，D）BBR在不同时间对HG诱导的GMC细胞周期重分布的影响。结果表示为平均值±SEM*第页 < 0.05, **第页<0.01，与图4B中的正常葡萄糖相比*第页<0.05，与图4C、4D中的HG–12h相比。高血糖
图5
图5
BBR对PI3K/Akt/AS160/GLUT1通路的调节作用。从培养的GMC中提取蛋白质。GAPDH被用作内部控制。对PI3K、AKT、p-AKT、AS160、p-AS160、总GLUT1和m-GLUT1的强度进行量化，归一化为内部控制，并表示为平均值±SEM。（A，B）检测各组PI3K、Akt、p-Akt，AS160、p-AS160、总GLUT1和m-GLUT1的水平；（C） RT-qPCR分析检测各组PI3K、Akt、AS160和GLUT1的mRNA表达。PI3K、Akt、AS160和GLUT1的相对表达。数据表示为平均值±SEM，n个 = 3.# 第页 < 0.05,## 第页 < 0.01,### 第页与对照组相比<0.001*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页与HG组相比<0.001。HG：高糖；BBR:HG+BBR（60μmol/L）；LY294002（HG+LY29400）；二甲双胍：HG+二甲双胍（5 mmol/L）
图6
图6
HG在不同时间诱导GMC细胞周期重新分布。（A） 流式细胞术检测的2‐NBDG的代表性图像和HG条件下20 h GMC葡萄糖摄取的结果。（B） PI染色检测HG刺激和BBR治疗期间GMC细胞周期比例（G1期、S期和G2期）。（C） EdU染色阳性细胞的定量分析结果。数据表示为平均值±SEM，n个 = 3.## 第页 < 0.01,### 第页与对照组相比<0.001*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页与HG组相比<0.001。HG：高糖；BBR:HG+BBR（60μmol/L）；LY294002（HG+LY29400）
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