Deciphering the effects of PYCR1 on cell function and its associated mechanism in hepatocellular carcinoma

doi:10.7150/ijbs.58026

.2021年6月1日；17(9):2223-2239.

doi:10.7150/ijbs.58026。 eCollection 2021年。

解读PYCR1对肝癌细胞功能的影响及其相关机制

徐燕珍^1 2 三, Wenpu Zuo公司^2 4, 小王^2 5, 秦乐章⁶, 香甘^2 5, 宁潭², 贾文仙^2 5, 刘佳怡², 李周权^2 5, Bo Zhou先生^2 5, 董钊², 谢志斌⁷, 谭燕君^2 5, 郑胜峰², 刘成武⁸, 李洪涛^2 5, 陈志坚⁹, 杨晓丽^2 5, 黄兆全^1 10

附属公司

¹桂林医科大学附属医院病理科，广西桂林，541001。
²桂林医科大学科研中心，广西桂林，541001。
^三浙江大学医学院附属杭州第一人民医院病理科，310000，杭州，中国。
⁴广西医科大学医学科学研究中心，广西南宁，530000，中国。
⁵广西卫生健康委员会疾病蛋白质组学研究重点实验室，桂林医科大学，桂林，541001，中国广西。
⁶遗传与代谢中心实验室，广西妇幼保健院，广西南宁，530000，中国广西。
⁷广西医科大学附属五医院泌尿科，广西南宁，530000，中国。
⁸广西医科大学病理生理学系，广西南宁，530000。
⁹广西医科大学第一附属医院临床实验室，广西南宁，530000，中国。
¹⁰广西医科大学第一附属医院病理科，广西南宁，530000，中国。

PMID： 34239351
预防性维修识别码： PMC8241733号
内政部： 10.7150/ijbs.58026

解读PYCR1对肝癌细胞功能的影响及其相关机制

徐燕珍等。国际生物科学杂志. 2021.

.2021年6月1日；17(9):2223-2239.

doi:10.7150/ijbs.58026。 eCollection 2021年。

作者

附属公司

¹桂林医科大学附属医院病理科，广西桂林，541001。
²桂林医科大学科研中心，广西桂林，541001。
^三浙江大学医学院附属杭州第一人民医院病理科，310000，杭州，中国。
⁴广西医科大学医学科学研究中心，南宁，530000，中国广西。
⁵广西卫生委员会疾病蛋白质组学研究重点实验室，桂林医科大学，桂林，541001，广西。
⁶遗传与代谢中心实验室，广西妇幼保健院，广西南宁，530000，中国广西。
⁷广西医科大学附属五医院泌尿科，广西南宁，530000，中国。
⁸广西医科大学病理生理学系，广西南宁，530000。
⁹广西医科大学第一附属医院临床实验室，广西南宁，530000，中国。
¹⁰广西医科大学第一附属医院病理科，广西南宁，530000，中国。

PMID： 34239351
预防性维修识别码：下午8241733
内政部： 10.7150/ijbs.58026

摘要

吡咯烷-5-羧酸还原酶1（PYCR1）的过度表达与某些癌症的发生有关；然而，没有研究专门研究PYCR1在肝细胞癌（HCC）中的作用。基于癌症基因组图谱表达阵列和使用基因表达综合数据库进行的荟萃分析，我们确定PYCR1型与邻近非肿瘤组织相比，HCC中表达上调（P<0.05）。这些数据通过定量实时聚合酶链反应、western印迹和免疫组织化学分析进行验证。此外，PYCR1低表达患者的总生存率高于高表达患者PYCR1型表达式。此外，PYCR1的过度表达与女性、较高水平的α-fetoprotein、晚期临床分期（III和IV）以及较年轻（<45岁）有关。的静音PYCR1型抑制肝癌细胞增殖、侵袭性迁移、上皮-间质转化和转移特性在体外和体内。利用RNA测序和生物信息学工具进行数据依赖性网络分析，我们发现PYCR1及其相互作用蛋白在定义的通路模块中存在二元关系。这些发现表明，PYCR1在协调细胞通讯、细胞增殖和生长、细胞迁移、有丝分裂原激活的蛋白激酶级联、离子结合、，等通过分子对接对关键通路成分和PYCR1相互作用蛋白的结构特征进行了评估，热点分析表明，PYCRl与其相互作用分子之间的亲和力更好与结合位点中存在精氨酸有关。最后，一个候选的调节性microRNA，miR-2355-5p，用于PYCR1型肝癌组织中发现mRNA。总的来说，我们的研究表明，PYCR1在肝癌发病机制中起着至关重要的作用，并可能成为肝癌治疗的分子靶点。

关键词：抗转移；抗肿瘤；肝细胞癌；分子对接；吡咯烷-5-羧酸还原酶1；RNA-seq；miRNA。

©作者。

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利益冲突声明

竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
**使用固定效应模型描绘PYCR1 mRNA表达与肝癌发展之间的关系的森林图。**SMD：标准平均差（肿瘤与邻近组织）。所有数据均来自GEO数据库。

图2
**TCGA数据集中的PYCR1数据挖掘**.（A）PYCR1的RSEM。肿瘤组织和邻近组织之间存在显著差异。学生的t吨-通过测试分析两组之间的差异。（B） PYCR1的ROC曲线（**P<0.01）。（C） PYCR1高表达和低表达患者的总体生存率（OS）。PYCR1高表达与OS低相关（P<0.05）（Kaplan-Meier分析）。（D）高和低PYCR1患者之间的无复发生存率（RFS）（Kaplan-Meier分析）。

图3
**PYCR1在人肝癌组织中的表达。**（A） PYCR1的Western blot分析。车道1、3、5和7：癌组织；泳道2、4、6和8：相邻组织。（B） PYCR1的相对mRNA表达。组织列在X轴上，相对表达水平显示在Y轴上。T：肿瘤；P：邻近组织。（C）肿瘤组织和邻近组织中PYCR1免疫组化染色的代表性图像。

图4
**敲除PYCR1抑制肝癌细胞的增殖、迁移、侵袭、EMT和肿瘤生长能力。**（A-B）Western blot分析和qRT-PCR检测转染三种PYCR1 RNAi的Huh7和LM3细胞系中PYCRl的表达。（C） CCK8分析显示PYCR1的下调导致细胞增殖受到抑制。（D）划痕实验表明，Huh7细胞中PYCR1的下调抑制了细胞迁移。（E） PYCR1的下调降低了HCC细胞的侵袭性（数据显示为平均值±SD，n=5，*P<0.05）。（F） EMT相关蛋白的Western blot分析显示E-钙粘蛋白、N-钙粘素、波形蛋白和β-连环蛋白的表达通过Western blot定量。（G） Hh7细胞中PYCR1的下调抑制了裸鼠的肿瘤生长（*P<0.05）。

图5
**如RNA-seq分析所示，PYCR1的下调导致mRNA表达的差异。**（A）通过RNA-seq分析确定PYCR1沉默的Huh7细胞和Huh7对照细胞之间的PYCR1mRNA表达水平。基因计数是通过使用特征计数程序量化与PYCR1一致的读取数获得的。（B）与RNA-Seq分析中差异表达基因相关的蛋白质相互作用网络。交互网络呈现为Cytoscape度排序的圆形摘要布局；节点显示为圆，边显示为连接两个节点的线。（C）火山图。蓝点：上调基因；红点：下调基因。（D）热图。在对照Huh7细胞和PYCR1沉默的Huh7电池之间观察到显著差异表达的基因。（E） PYCR1沉默后肝癌细胞中上调/下调基因的分布。红点：已知基因；蓝色斑点：新发现的基因。

图6
**肝癌细胞差异表达基因的生物功能群。**（A）多功能类别。（B） Pathway模块。红点：PYCR1沉默后上调基因；蓝色斑点：PYCR1沉默后下调的基因；灰斑：潜在节点基因。（C）用qRT-PCR验证通过RNA-seq获得的差异表达基因的mRNA水平。

图7
**PYCR1及其靶蛋白的对接结果，包括APOP1、GRIK2、ARHGDIB、DUSP9、CGA、RBP4、NR1H4和SERPINE1。**每个靶蛋白和PYCR1的PDB文件收集自https://www.rcsb.org/.

图8
**肝癌中靶向PYCR1 mRNA的潜在miRNAs。**（A） PYCR1 mRNA上游调控miRNA的在线预测；（B） miR-2355-5p、miR-3150a-3p和miR-5000-3p在肝癌及TCGA邻近组织中的表达水平；（C） PYCR1 mRNA与miR-2355-5p的相关性分析；（D） qRT-PCR验证：与邻近组织相比，肝癌组织中miR-2355-5p降低；（E，F）沉默PYCR1后，Huh7和LM3肝癌细胞系中miR-2355-5p上调。

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