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.2021年6月2日；9(6):633.
doi:10.3390/生物医学9060633。

RABL6A促进胰腺神经内分泌肿瘤血管生成和体内进展

钱德拉·K·马哈詹 1, 谢卡姆贾德·乌梅萨尔马 1, 考特尼·A·凯默 1, 维维安·穆尼兹 1, 凯西·鲍克勒 2, 莎拉·莫特 三, K D Zamba公司 三 4, 帕特里克·布莱尼 三 4, 玛丽亚·雷丁格 5, 本杰明·W·达尔布罗 三 6, 塞缪尔·斯蒂芬斯 2, 大卫·K·迈耶霍兹 5, 道恩·E·奎尔 1 三 5
附属公司

RABL6A促进胰腺神经内分泌肿瘤血管生成和体内进展

钱德拉·K·马哈詹等。 生物医学. .

摘要

胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）是一种难以治疗的肿瘤，其发病率正在上升。需要进一步了解pNET的发病机制，以确定新的生物标记物和改进治疗的靶点。RABL6A是一种新的致癌GTPase，在患者pNETs中高度表达，是pNET细胞体外增殖和存活所必需的。在这里，我们使用一个成熟的疾病模型在体内研究了RABL6A在pNET进展中的作用。RIP-Tag2（RT2）小鼠由于胰岛β细胞中SV40大T抗原的表达而产生功能性pNETs（胰岛素瘤）。RT2小鼠中RABL6A缺失显著延迟胰腺肿瘤的形成，减少肿瘤血管生成和有丝分裂，延长生存期。这些效应与抗血管生成p19ARF的上调和促血管生成的下调有关c-Myc公司在RABL6A缺陷的胰岛和肿瘤中。我们的研究结果表明，RABL6A是体内pNET血管生成和发育的真正致癌驱动因素。

关键词：RABL6A；RIP-Tag2小鼠模型；血管生成；c-Myc；胰腺神经内分泌肿瘤。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
RT2胰岛素瘤的描述和拉布尔6缺陷小鼠模型。(A类)示意图概述了RT2小鼠胰岛转化为功能性pNETs（胰岛素瘤）的顺序进展。括号中的时间表示首次观察到指定胰岛时RT2小鼠的年龄。右图：从12周大的RT2雄性动物身上分离出的每种病变的图像（带刻度条）。(B)目标的图表拉布尔6基因敲除小鼠模型中的基因位点（显示外显子3-5）。指示位点包括FRT（Flippase recombinase）、loxP（Cre-reumbise）和检测内源性拉布尔6等位基因（‘a’和‘b’）和突变（m）等位基因。(C类)具有+/+、+/m或m/m基因型的小鼠数量拉伯6+/m杂合小鼠杂交显示孟德尔分布为1:2:1。(D类)蛋白质印迹显示RABL6A蛋白在拉比6m/m小鼠胰腺和大脑。(E类)RT2交叉与WT或拉比6m/m（R6KO）小鼠，以获得实验队列（WT、RT2、R6KO和RT2；R6KO）。
图2
图2
失去RABL6A可提高RT2小鼠的存活率。所示小鼠出生后25周内的卡普兰-迈耶生存曲线。在此期间，所有WT和R6KO小鼠均健康存活。使用Kaplan–Meier方法估计生存曲线，并使用对数秩检验进行组间比较。第页显示了所示比较的值；（n） ，每组动物的数量。
图3
图3
RABL6A缺失可延缓RT2小鼠肿瘤的形成。(A类)研究时间表显示雌性（向上箭头）和雄性（向下箭头）小鼠因胰岛分离或胰腺组织病理学而被安乐死时的年龄（周）。(B)10周龄女性和12周龄男性RT2的肿瘤负担显著降低；R6KO小鼠（橙色）与年龄匹配的RT2对照组（灰色）的比较。所示P值；不重要。N=雌性：8周（RT2=6，RT2；R6KO=8），10周（RT2=11，RT2，R6KO=14），12周；雄性：8周（RT2=9，RT2；R6KO=5），12周（RT2=13，RT2，R6KO=11），16周。(C类)10周龄WT、RT2、R6KO和RT2的H&E染色胰腺代表性图像；R6KO雌性。蓝色箭头，正常胰岛；黄色的箭头，改变了小岛。比例尺=500µM。(D类)10周龄RT2:R6KO雌性大鼠（左，第页<0.05），趋势相似(第页=0.11）12周龄RT2；R6KO雄性（右）与RT2对照。A、B和D中的数据表示平均+/-SEM，每个动物用一个点表示。N=雌性（WT=5，RT2=5，R6KO=5，RT 2；R6KO=5）；雄性（WT=5，RT2=7，R6KO=5，R2=6）。线性回归模型用于评估肿瘤负担的差异，β回归模型用于比较内分泌面积百分比。
图4
图4
RABL6A缺失可减少RT2小鼠的血管生成开关。(A类)10周龄女性RT2血管生成性胰岛百分比下降；R6KO小鼠相对于RT2对照组。12周龄男性的趋势相似，但无统计学意义。每个点等于单个小鼠胰腺的数据。(B)10周龄雌性WT和R6KO小鼠正常胰岛与RT2和RT2中血管生成胰岛或肿瘤的代表性图像；R6KO小鼠。比例尺=100µm。(C类)RT2中每个血管生成性胰岛或肿瘤的血管面积百分比减少；R6KO 10周龄雌性。WT和R6KO胰岛缺乏血管，未显示。每个点代表一个单独的血管生成性胰岛或肿瘤。A和C中的数据报告为平均+/-SEM。N=雌性（WT=5，RT2=5，R6KO=5，RT2；R6KO=5）；雄性（WT=5，RT2=7，R6KO=5，R2=6）。β回归模型用于评估血管生成性胰岛百分比和每个血管生成性岛屿的血管面积的差异。在评估每个血管生成胰岛的血管面积时，纳入随机截取，以说明同一小鼠内血管生成胰脏的相关性。
图5
图5
RABL6A缺失可降低RT2小鼠的胰岛细胞有丝分裂。在放大600倍的胰岛内3-6个随机视野中计数线粒体，并计算其平均值。(A类)RT2和RT2的代表性图像；R6KO胰岛部分。箭头表示有丝分裂。比例尺=20µM。(B)10周龄RT2转化胰岛的平均有丝分裂数（每场）显著减少；R6KO雌性（左）与年龄匹配的RT2雌性相比。数据是平均+/-SEM，每个点代表单个胰岛每个视野的平均有丝分裂数。N=雌性（WT=5，RT2=5，R6KO=5，RT 2；R6KO=5）；雄性（WT=5，RT2=7，R6KO=5，R2=6）。线性回归用于比较各组间有丝分裂的平均数。
图6
图6
RABL6A促进c-Myc公司并限制小鼠胰岛和肿瘤中p19ARF的表达。(A类,B)如图所示，从冷冻胰岛（正常胰岛或转化胰岛与正常胰岛的混合物）中分离出RNA，并进行qRT-PCR以比较c-Myc公司WT和R6KO之间(A类)或RT2和RT2；R6KO（兰特）(B)队列。显示了P值。线性回归用于评估mRNA水平的差异。每个点代表一种动物。N=雌性（WT=7，RT2=8，R6KO=7，RT 2；R6KO=8）；雄性（WT=9，RT2=7，R6KO=8，RT2；R6KO=7）。(C类)12周龄男性RT2和RT2肿瘤中指示蛋白的Western分析；R6KO小鼠：Top-RABL6A，c-Myc公司和GAPDH（装载控制）；Middle-VEGFA、嗜铬粒蛋白A（CgA）和GAPDH（RT2肿瘤减#4和5，RT2减#7；R6KO肿瘤；RT2肿瘤加新#6、7和8）；Bottom-p19ARF和GAPDH（减去#7，因为它已经用完了）。不同组的印迹代表使用许多相同裂解物的单独实验。由于凝胶和ECL暴露时间不同，GAPDH信号略有不同。(D类)ImageJ西方数据（来自C）的密度分析c-Myc公司RT2中的VEGFA、CgA和p19ARF；与RT2对照组相比，R6KO肿瘤。每个点代表一种动物。N个=c-Myc公司（RT2=5，RT2；R6KO=8）；VEGFA和CgA（RT2=6，RT2；R6KO=7）；p19ARF（RT2=5，RT2；R6KO=7）。线性回归用于评估蛋白质水平的差异。(E类)我们的发现和RABL6A如何促进pNET发病机制的拟议工作模型的示意性总结。(F类–H（H）)使用两种慢病毒shRNAs KD1和KD2在人BON-1 pNET细胞中敲除RABL6A。(F类)Western blots证实RABL6A丢失，这显著降低了细胞存活率（KD1和KD2表达细胞相对于EV对照的活细胞比率表明）。(G公司)西方分析的量化（n=4个实验）表明c-Myc公司RABL6A敲除细胞中的下调。(H（H）)量化Myc公司qRT-PCR分析（n=3个实验）的mRNA显示，BON-1细胞中RABL6A的缺失降低了mRNA的表达(*第页<0.05，学生t检验）。数据表示为平均+/-SEM。
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