Zika Virus Infection of Human Iris Pigment Epithelial Cells

doi:10.3389/fimmu.2021.644153

.2021年4月22日12:644153。

doi:10.3389/fimmu.2021.644153。 eCollection 2021年。

人虹膜色素上皮细胞的寨卡病毒感染

附属公司

¹精准医学主题，南澳大利亚健康与医学研究所，澳大利亚南部阿德莱德。
²澳大利亚南澳州贝德福德公园弗林德斯大学医学与公共卫生学院。
^三巴西圣保罗大学里贝奥·普雷托医学院眼科。

PMID： 33968035
预防性维修识别码： PMC8100333型
内政部： 10.3389/fimmu.2021.644153

人虹膜色素上皮细胞的寨卡病毒感染

费格尔·J·瑞恩等。前部免疫. 2021.

.2021年4月22日12:644153。

doi:10.3389/fimmu.2021.644153。 eCollection 2021年。

附属公司

¹精准医学主题，南澳大利亚健康与医学研究所，澳大利亚南部阿德莱德。
²澳大利亚南澳州贝德福德公园弗林德斯大学医学与公共卫生学院。
^三巴西圣保罗大学里贝奥·普雷托医学院眼科。

PMID： 33968035
预防性维修识别码： PMC8100333型
内政部： 10.3389/fimmu.2021.644153

摘要

在最近的寨卡病毒流行期间，感染寨卡病毒的成年人出现了器官特异性炎症并发症。最严重的寨卡相关炎症性眼病是葡萄膜炎，葡萄膜炎通常为前部型，影响双眼，对皮质类固醇滴眼液有反应。Zika相关的前葡萄膜炎的机制尚不清楚，但已在受累个体的房水中发现ZIKV。虹膜色素上皮是病毒性前葡萄膜炎的靶细胞群，其作用是维持前眼的免疫特权。通过感染性试验和RNA测序研究了ZIKV与人虹膜色素上皮细胞的相互作用。从20具尸体供体的眼睛中制备原始细胞分离物，并用PRVABC59株ZIKV感染24小时或培养未感染者作为对照。细胞免疫荧光、细胞总RNA的RT-qPCR和培养上清液的病灶形成试验表明，细胞分离物具有感染许可性，支持感染性ZIKV的复制和释放。为了在整个转录组水平上探索细胞分离物对ZIKV感染的分子反应，在Illumina NextSeq 500平台上对RNA进行了测序，结果与人类GRCh38基因组一致。多维标度显示感染和未感染细胞分离物的转录组之间存在明显的分离。差异表达分析表明，细胞对ZIKV有强烈的分子反应：ZIKV感染细胞和未感染细胞之间有7935个基因差异表达（FDR<0.05），613个基因中至少改变两倍的99%上调。反应体和KEGG途径以及基因本体富集分析表明，除了生物合成过程外，病毒识别和防御也被强烈激活。CHAT网络包括6275个分子节点和24个相关中心，用于细胞对ZIKV感染的反应。受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1（RIPK1）是连接最显著的上下文中枢。基因表达与分配给ZIKV基因组的读取计数的相关性确定了干扰素信号与分离株病毒载量之间的负相关。这项工作代表了首次使用在体外人类细胞模型。结果表明，虹膜色素上皮的分子反应限制了大多数人的眼内病理。

关键词：ZIKV；齐卡；上皮；眼睛；人；虹膜；色素上皮细胞；病毒。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

数字

图1
**（A）**感染前人类虹膜色素上皮细胞的光显微照片。原始放大倍数：40倍（主图像）和100倍（插入图像）；比例尺：500µm（主图像）和200µm（插图）。**（B）**免疫标记人虹膜色素上皮细胞的荧光显微照片，以检测是否存在细胞角蛋白8（CK8）和α-平滑肌肌动蛋白（SMA），阴性对照用种配对免疫球蛋白（IgG）标记。Alexa Fluor 488（绿色），带DAPI核复染（蓝色）。原始放大倍数：200倍；比例尺：100µm。**（C）**ZIKV感染和未感染人类虹膜色素上皮细胞的荧光显微照片免疫标记以检测黄病毒包膜蛋白。Alexa Fluor 488（绿色），带有Hoechst 33342核复染（蓝色）。原始放大倍数：100倍；比例尺：100µm。**（D）**相关图显示了感染ZIKV 24小时的人虹膜色素上皮细胞的基因组等效物中的细胞病毒载量和培养上清液产生的感染病灶（感染多重性=1和5）。圆圈代表20个供体的单个细胞分离物。线条表示趋势。数据采用皮尔逊相关系数进行分析。**（E）**图示干扰素（IFN）-β转录物的标准化表达，相对于肽基脯氨酸异构酶A（PPIA）和核糖体蛋白侧柄亚基P0（RPLP0），在感染ZIKV 24小时的人虹膜色素上皮细胞中进行计算（感染倍数=5）。圆圈代表20个供体的单个细胞分离物。横线表示平均值，误差线表示标准偏差。数据采用Wilcoxon符号秩检验进行分析。

图3
**（A）**和**（B）**热图显示了从20名个人捐赠者的眼睛中分离出的ZIKV感染（红色）和未感染（蓝色）人类虹膜色素上皮细胞的总RNA序列的百万分之标准化计数。Z分数显示为**（A）**所有差异表达基因和**（B）**1000个最易变的基因。色阶从橙色变为蓝色，强度越高的橙色表示每个转录本的计数越高。**（C–E）**图表显示了15个最丰富的类别-按**（C）**反应体或KEGG途径，**（D）**基因本体论生物过程和**（E）**基因本体分子功能——如InnateDB（35）所述，用于ZIKV感染细胞中上调的基因。

图4
来自20名个人供体的ZIKV感染的人类虹膜色素上皮细胞分离物中差异表达基因与这些基因或其编码产物的一级相互作用物之间的相互作用网络。CHAT（37）确定了网络中与差异表达基因连接的节点，这些节点比预期的要多。节点大小缩放为-log₁₀错误发现率，其中较大的节点是那些被确定为具有统计意义的节点。紫色结节是I型干扰素（IFN）刺激基因（ISG）；绿色节点为II型干扰素ISG；红色节点是I型和II型IFN-ISG；如Interferome v2.0（39）所述，蓝色节点不响应IFN。菱形节点代表差异表达的基因（错误发现率<0.05，折叠变化>2）。节点之间的边表示分子相互作用，如InnateDB（35）所述。在该网络中，I型和II型干扰素ISG在统计学上表现过度。超几何检验，p<0.0001。

图5
**（A）**ZIKV感染的人虹膜色素上皮细胞中上调的基因与分配给ZIKV基因组的百万读计数（ZIKV负荷）之间的相关性。斯皮尔曼相关性，p<0.05。灰色圆圈表示基因上调。红线表示正相关，蓝线表示负相关。相关分组左侧列出了实现假发现率<0.05的富集反应体途径，并附有InnateDB的注释（35）。**（B）**干扰素（IFN）刺激基因和ZIKV负荷之间的负相关示例。红点表示20名个人捐赠者。线条表示趋势。ADAR，腺苷脱氨酶，RNA特异性；干扰素诱导蛋白44；IFIT5，干扰素诱导的四肽重复序列5蛋白；OAS1，2'-5'-寡腺苷酸合成酶1。

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[7] Moore CA、Staples JE、Dobyns WB、Pessoa A、Ventura CV、Fonseca EB等。为儿科临床医生描述先天性Zika综合征的异常模式。JAMA Pediatr（2017）171:288–95。10.1001/牙买加儿科.2016.3982-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] de Oliveira Dias JR、Ventura CV、de Paula Freitas B、Prazeres J、Ventua LO、Bravo-Filho V等。Zika和眼睛：拼图的碎片。Prog Retin眼科研究（2018）66:85–106。2016年10月10日/j.考试2018.04.004-内政部-公共医学

[10] de Oliveira Dias JR、Ventura CV、de Paula Freitas B、Prazeres J、Ventua LO、Bravo-Filho V等。Zika和眼睛：拼图的碎片。Prog Retin眼科研究（2018）66:85–106。2016年10月10日/j.考试2018.04.004-内政部-公共医学

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