Huntingtin-mediated axonal transport requires arginine methylation by PRMT6

doi:10.1016/j.celrep.2021.108980

.2021年4月13日；35（2）：108980。

doi:10.1016/j.celrep.2021.108980。

亨廷顿蛋白介导的轴突转运需要通过PRMT6实现精氨酸甲基化

附属公司

¹意大利特伦托大学细胞、计算和综合生物学系CIBIO转录神经生物学实验室，特伦托38123；意大利特伦托大学细胞、计算和综合生物学系-CIBIO杜尔贝科Telethon研究所，特伦托38123；意大利帕多瓦35131，帕多瓦大学生物医学科学系（DBS）。
²格勒诺布尔阿尔卑斯大学（Univ.Grenoble Alpes，Inserm，U1216），CHU格勒诺贝尔阿尔卑斯分校（CHU Grenoble Alpes），格勒诺贝利神经科学研究院（Grenoble Institute Neurosciences，GIN），格勒诺布尔38000，法国。
^三美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学医学中心匹兹堡儿童医院儿科15224。
⁴意大利特伦托大学细胞、计算和综合生物学系-CIBIO转录神经生物学实验室，特伦托38123。
⁵生物中心分子“Severo Ochoa”（CBMSO）CSIC/UAM，西班牙马德里；西班牙马德里卡洛斯三世研究所神经退行性疾病网络研究中心（CIBERNED），28029。
⁶意大利特伦托38123特伦托大学细胞、计算和综合生物学系CIBIO高级成像核心设施。
⁷意大利特伦托38123，国家研究委员会（CNR）特伦托单位生物物理研究所。
⁸意大利米兰米兰大学生物科学系；意大利国家遗传研究所“罗密欧·恩里卡·因弗尼齐”，米兰，20122年。
⁹意大利罗马IRBM S.p.A.神经科学部，邮编00071。
¹⁰美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院精神病学和行为科学系神经生物学部，邮编21205。
¹¹格勒诺布尔阿尔卑斯大学（Univ.Grenoble Alpes，Inserm，U1216），CHU格勒诺贝尔阿尔卑斯分校（CHU Grenoble Alpes），格勒诺贝利神经科学研究院（Grenoble Institute Neurosciences，GIN），格勒诺布尔38000，法国。电子地址：frederic.saudou@inserm.fr。
¹²Dulbecco Telethon研究所，细胞、计算和综合生物学系-CIBIO，意大利特伦托大学，特伦托38123；意大利帕多瓦大学生物医学科学系（DBS），帕多瓦35131；Veneto分子医学研究所（VIMM），经由Orus 2，Padova 35129，意大利；意大利帕多瓦35131，帕多瓦神经科学中心（PNC）；意大利帕多瓦35131肌肉中心（CIR-Myo）。电子地址：maria.pennuto@unipd.it。
¹³意大利特伦托大学细胞、计算和综合生物学系-CIBIO转录神经生物学实验室，特伦托38123。电子地址：manuela.basso@unitn.it。

PMID： 33852844
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内政部： 2016年10月10日/j.celrep.2021.108980

亨廷顿蛋白介导的轴突转运需要通过PRMT6实现精氨酸甲基化

爱丽丝·米加齐等。单元格代表. 2021.

.2021年4月13日；35(2):108980.

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附属公司

¹意大利特伦托大学细胞、计算和综合生物学系CIBIO转录神经生物学实验室，特伦托38123；意大利特伦托38123特伦托大学细胞、计算和综合生物学系杜尔贝科-Telethon研究所；意大利帕多瓦35131，帕多瓦大学生物医学科学系（DBS）。
²格勒诺布尔阿尔卑斯大学（Univ.Grenoble Alpes，Inserm，U1216），CHU格勒诺贝尔阿尔卑斯分校（CHU Grenoble Alpes），格勒诺贝利神经科学研究院（Grenoble Institute Neurosciences，GIN），格勒诺布尔38000，法国。
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⁴意大利特伦托38123特伦托大学细胞、计算和综合生物学系转录神经生物学实验室。
⁵生物中心分子“Severo Ochoa”（CBMSO）CSIC/UAM，西班牙马德里；西班牙马德里卡洛斯三世研究所神经退行性疾病网络研究中心（CIBERNED），28029。
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⁸意大利米兰米兰大学生物科学系；意大利国家遗传研究所“罗密欧·恩里卡·因弗尼齐”，米兰，20122年。
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¹⁰美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院精神病学和行为科学系神经生物学部，邮编21205。
¹¹格勒诺布尔阿尔卑斯大学（Univ.Grenoble Alpes，Inserm，U1216），CHU格勒诺贝尔阿尔卑斯分校（CHU Grenoble Alpes），格勒诺贝利神经科学研究院（Grenoble Institute Neurosciences，GIN），格勒诺布尔38000，法国。电子地址：frederic.saudou@inserm.fr。
¹²Dulbecco Telethon研究所，细胞、计算和综合生物学系-CIBIO，意大利特伦托大学，特伦托38123；意大利帕多瓦大学生物医学科学系（DBS），帕多瓦35131；Veneto分子医学研究所（VIMM），经由Orus 2，Padova 35129，意大利；意大利帕多瓦35131，帕多瓦神经科学中心（PNC）；意大利帕多瓦35131肌肉中心（CIR-Myo）。电子地址：maria.pennuto@unipd.it。
¹³意大利特伦托38123特伦托大学细胞、计算和综合生物学系转录神经生物学实验室。电子地址：manuela.basso@unitn.it。

PMID： 33852844
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摘要

亨廷顿蛋白（HTT）在胚胎发育过程中运输各种细胞器，包括含有神经营养因子的囊泡。为了更好地理解HTT如何介导轴突转运，以及为什么在亨廷顿病（HD）中该功能被破坏，我们研究了囊泡相关HTT，发现它在高度保守的精氨酸残基（R118）处被精氨酸甲基转移酶6蛋白（PRMT6）二甲基化。如果没有R118甲基化，HTT与小泡的相关性较小，顺行运输减少，随后发生的神经元死亡与HD非常相似。抑制HD细胞和神经元中的PRMT6会加剧突变HTT（mHTT）的毒性并损害轴突的运输，而过度表达PRMT6则会恢复轴突的转运和神经元的活性，但甲基化缺陷型mHTT除外。在HD苍蝇中，过度表达PRMT6可挽救轴突缺陷和羽化。精氨酸甲基化因此调节HTT介导的沿着轴突的囊泡转运，增加HTT甲基化可能对HD有治疗意义。

关键词：亨廷顿病；PRMT2；PRMT6；精氨酸甲基化；轴突运输；亨廷顿；神经退行性疾病；神经元死亡；蛋白精氨酸甲基转移酶；蛋白质翻译后修饰。

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利益冲突声明

利益声明作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1。 — **图1.囊泡相关HTT在R118被PRMT6甲基化**
（A和B）用于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析和鉴定甲基化精氨酸残基（R101和R118）的小鼠脑囊泡相关HTT纯化示意图。N17，N-末端17氨基酸；PRD，富含脯氨酸结构域；polyQ，聚谷氨酰胺束。（C）在过度表达HTT 548-17Q和可溶性EGFP或EGFP标记的PRMT1–PRMT8的HEK293T细胞中进行免疫沉淀（IP）检测。所示为四个实验中的一个。（D） STHdh中的IP分析^{第7季度/第7季度}过度表达EGFP-PRMT2或EGFP-PRM T6的细胞。所示为四个实验中的一个代表。（E） STHdh中的邻近连接分析（PLA）^{第7季度/第7季度}细胞。DAPI显示细胞核。所示为三个独立实验的代表性图像。棒材，10μm。（F）体外甲基化测定通过在存在以下物质的情况下孵育野生型或突变型GST-HTT融合蛋白和重组PRMT2（左图）或PRMT6（右图）进行[^三H] -SAM顶部：荧光照相。底部：考马斯亮蓝染色。所示为两个实验中的一个。学生t检验，*p<0.05。量化（平均）[^三H] -HTT/HTT比率显示在荧光屏底部。（G）在过度表达HTT 548-17Q-mCherry和可溶性EGFP或EGFP-PRMT6的小鼠皮层神经元中使用抗单甲基和双甲基精氨酸抗体进行IP检测，并用EPZ（10μM）处理或不处理。所示为来自至少两个独立实验的代表性图像。HTT IP/HTT输入比的量化（平均值）显示在IP面板的底部。（H）用表达EGFP或EGFP-PRMT6的慢病毒载体转导的原代大鼠皮层神经元的IP检测。所示为两个实验中的一个。不对称二甲基精氨酸/HTT信号比率的量化（平均值）显示在IP面板的底部。

图2。 — **图2.PRMT6在轴突中与HTT共定位，并存在于脑源性囊泡中**
（A）微流控室重建皮质纹状体网络的示意图。（B和C）微流控室内DIV14小鼠初级神经元PRMT6和HTT的免疫荧光分析，如（A）所示。棒材，5μm（B）和2μm（C）。所示为三个独立实验的代表性图像。（D）皮层神经元中的PLA。用DAPI对细胞核进行可视化。所示为三个独立实验的代表性图像。棒材，10μm。（E）小鼠脑提取物的亚细胞分级。通过免疫印迹法检测层粘连蛋白B1（核标记）、GM130（高尔基标记）和p150的存在，验证组分的纯度^胶水（富含P3组分）。S1、S2和S3代表相应的细胞溶质部分。所示为三个实验中的一个代表。（F）（E）P3组分的免疫金透射电镜（TEM）分析。PRMT6用箭头表示（5纳米金纳米粒子）；HTT用箭头表示（15纳米金纳米粒子）。所示为三个独立实验中的一个代表性图像。条形，50 nm。（G）从（F）小鼠脑中分离的免疫金标囊泡的定量。带有抗PRMT6一级抗体的PRMT6，5nm金纳米粒子；5 nm PAG，阴性对照，无抗PRMT6一级抗体。学生t检验，*****p<0.0001；n个_CTRL键=188和n_PRMT6项目= 174. （H） PRMT6和HTT阳性囊泡百分比的定量。PRMT6，5纳米金颗粒；HTT，15纳米颗粒。学生t检验，*p<0.05。

图3。 — **图3.R118处HTT的甲基化调节其参与轴突贩运**
（A）用表达野生型HTT 548-17Q或HTT 548-17Q R118K融合到mCherry的慢病毒载体转导的DIV14皮层神经元的贩运动力学分析。双尾非参数Mann-Whitney检验，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。（B）用表达野生型HTT 548-17Q的慢病毒载体转导DIV14皮层神经元，并与mCherry和加扰或PRMT6 shRNA融合的贩运动力学分析。双尾非参数Mann-Whitney检验，**p<0.01和**p<0.001；NS，不显著。（C）用表达BDNF-mCherry的慢病毒载体和加扰或PRMT6 shRNA转导的DIV14皮层神经元的贩运动力学分析。双尾非参数Mann-Whitney检验，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001和***p<0.0001。（D）用mCherry-tagged HTT 548-17Q或HTT 548-17Q R118K转导的原代大鼠神经元的免疫沉淀分析。（E）如（A）所述转导的原代大鼠皮层神经元亚细胞分离的免疫印迹分析。所示为三个实验中的一个代表。（F） P3组分中HTT 548-mCherry信号相对于（C）总组分的定量。图表显示平均值±SEM；n=3。Student t检验，*p<0.05（G）表达mCherry或HTT 548-17Q-mCherry或HTT 548-17Q-R118K-mCherry的DIV11小鼠原代皮层神经元的细胞活力分析。存活mCherry的总数⁺使用Operetta高含量成像系统计算每种情况下的神经元。图表显示平均值±SEM；n=3。单向方差分析，Tukey的事后检验，*p<0.05；NS，不显著。（H）用表达HTT 548-17Q的慢病毒载体与mCherry融合，再加上加扰或PRMT6 shRNA，转导DIV11小鼠初级皮层神经元的细胞活力分析⁺使用Operetta高含量成像系统计算每种情况下的神经元。图表显示平均值±SEM；n=4。单向方差分析，Tukey的事后检验，*p<0.05。

图4。 — **图4 mHTT中保留了与PRMT6和R118甲基化的相互作用**
（A）在过度表达野生型（HTT 548-17Q）或突变N末端HTT（HTT 54/8-73Q）以及可溶性EGFP或EGFP标记的PRMT6的HEK293T细胞中进行CoIP检测。所示为四个实验中的一个。虚线表示车道在同一凝胶上行驶，但不连续。原始印迹如图S7A所示。（B） STHdh中的CoIP测定^{2011年第11季度/2011年第1季度}过度表达EGFP或EGFP-PRMT6的细胞。显示的是四个实验中的一个。虚线表示车道在同一凝胶上行驶，但不连续。原始印迹如图S7B所示。（C） STHdh中的PLA^{2011年第11季度/2011年第1季度}细胞。DAPI显示细胞核。所示为三个独立实验的代表性图像。棒材，10μm。（D）电喷雾电离（ESI）-MS/MS分析从转染HEK293细胞纯化的人全长mHTT（HTT-82Q）。（E和G）HD患者或健康个体大脑皮层（E）和纹状体（G）中PRMT6表达的免疫印迹分析。（F和H）分别量化（E）和（G）。图表显示平均值±SEM；n=3。学生的t测试。NS，不显著。

图5。 — **图5.PRMT6修饰mHTT诱导的毒性**
（A） STHdh中的细胞活力测定^{2011年第11季度/2011年第1季度}稳定表达干扰shRNA或针对PRMT6的shRNA的单细胞克隆。图表显示平均值±SEM；n=3。学生t检验，*p<0.05。单个独立实验如图S8所示。（B）用表达HTT 548-73Q的慢病毒载体转导DIV11小鼠初级皮层神经元，并将其与mCherry和加扰或PRMT6 shRNA融合，分析其细胞存活率⁺使用Operetta高含量成像系统计算每种情况下的神经元。图表显示平均值±SEM；n=4。单向方差分析，Tukey的事后检验，*p<0.05。（C）分析表达mCherry-tagged HTT 548-73Q或HTT 547-73Q R118K以及EGFP或EGFP-PRMT6的小鼠初级皮层神经元的细胞活力。存活mCherry的总数⁺/EGFP公司⁺使用Operetta高含量成像系统计算每种情况下的神经元。图表显示平均值±SEM；n=4。双向方差分析，Tukey的事后检验，**p<0.01；NS，不显著。（D）分析用表达mCherry-tagged HTT 548-17Q、HTT 548-73Q或HTT 547-73Q R118K的慢病毒载体与EGFP、EGFP-PRMT6、加扰shRNA和PRMT6 shRNA转导的DIV12-DIV14神经元的贩运动力学。图中显示平均值±SEM；n=3。Kruskal-Wallis检验，Dunn's post-hoc，*p<0.05；NS，不显著。（E） STHdh亚细胞分级的免疫印迹分析^{第7季度/第11季度}用EGFP或EGFP-PRMT6慢病毒转导。所示为三个实验中的一个代表。（F） P3分数中HTT和mHTT信号相对于（E）总分数的量化。图表显示平均值±SEM；n=3。学生t检验，*p<0.05。（G）对照苍蝇或表达全长HTT 16Q或HTT 128Q的苍蝇的蜕皮试验。每个实验组的分析蛹数在70到100之间。图表显示平均值±SEM，n=5。双向方差分析，Tukey的事后检验，****p<0.0001；NS，不显著。

图6。 — 图6：PRMT6表达可挽救HTT介导的轴突和神经肌肉接头（NMJ）缺陷*果蝇属*
（A） ELAV-GeneSwitch（ElavGS）的代表性幼虫节段神经；*w1118型*（CTRL）、PRMT6（PRMT6；*w1118型*)、HTT 128Q（128Q）或PRMT6；HTT 128Q（PRMT6；128Q）幼虫（CSP，半胱氨酸串蛋白[箭头]）。棒材，15μM。（B）（A）中CSP块的量化（***p<0.0001，n=5）。（C）突触前标记物辣根过氧化物酶（HRP；箭头）染色的肌肉4段A2-A3神经肌肉接头的免疫荧光图像。棒材，10μM。（D–F）成熟香肠（D）和卫星香肠（E）的平均数量以及香肠总数（F）的量化（n=16–19）。（B）和（D）–（F）中的图形表示平均值±SEM。（B）与（D）-（F）的统计比较使用单向方差分析和Tukey的多重比较测试确定（*p<0.05和***p<0.0001；NS，不显著）。

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[10] Baric I、Fumic K、Glenn B、Cuk M、Schulze A、Finkelstein JD、James SJ、Mejaski-Bosnjak V、Pazanin L、Pogribny IP等（2004年）。人类S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏：蛋氨酸代谢的遗传性疾病。程序。国家。阿卡德。科学。美国101、4234–4239。-项目管理咨询公司-公共医学

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亨廷顿蛋白介导的轴突转运需要通过PRMT6实现精氨酸甲基化

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